CN101543631A - 含蜂蜡的微球基质、含有它的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含蜂蜡的微球基质、含有它的药物组合物及其用途。该微球基质由蜂蜡和生物可降解材料制成，适用于种类广泛多样的药物活性成分，尤其对小分子量的药物活性成分具有显著的缓释作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种微球基质，尤其涉及以蜂蜡作为阻滞剂，以及其他生物可降解性材料为辅助阻滞剂和骨架而制成的微球基质。本发明还涉及含该微球基质的药物组合物、其制备方法和用途。
背景技术
生物可降解性材料具有很多生理活性和功能，广泛应用于食品、化妆品和医药等领域，尤其是天然生物可降解性材料具有无毒、稳定、成膜性好、粘度大及可在体内进行生物降解的特性，新药研究者们都纷纷尝试用此类材料作为体内缓控释药物的载体，但是在这些载体中，亲水性载体遇水易溶胀，使所形成的阻滞结构网孔增大，对于承载药物的缓释作用随药物的分子量减小而减小，甚至不能达到需要的缓释目标；亲脂性生物可降解性载体品种较少，人工合成载体(如聚乳酸)价格昂贵，又不易得到。
蜂蜡是由蜜蜂工蜂腹部下面四对蜡腺所分泌的脂肪性物质，其主要成分是脂肪酸脂类、饱和脂肪酸和碳氢化合物。在医药、化妆品制造业、食品工业上，主要用于牙科铸造蜡、基托蜡、粘蜡、丸药包衣、外用药和日用化妆品，以及食品的涂料、包装和外衣等。该辅料安全性好，无毒，已列入GRAS，被收载于美国FDA《非活性组分指南》中，可用于口服胶囊和片剂、直肠、局部和阴道用制剂，在英国，许可用于非注射用制剂。
由于蜂蜡具有良好的附着性、稳定性、疏水性和生物可降解性，近年在制药业多用于口服缓片和人工骨的药物阻滞剂，但由于蜂蜡的机械强度差，在水中易粘联而难以成球，所以本领域的技术人员通常认为蜂蜡不适合用于制备微球基质。
发明内容
令人意外的是，本发明的发明人经研究后发现，以蜂蜡作为阻滞剂，以其他生物可降解性材料为辅助阻滞剂和骨架，可以制成缓释性能优异的微球基质。基于此发现，本发明的发明人完成了本发明。
本发明的一个目的是提供一种以蜂蜡为阻滞剂，以其他生物可降解性材料为辅助阻滞剂和骨架制成的微球基质。
本发明的另一个目的是提供一种包含所述微球基质的药物组合物。
本发明的还一个目的是提供一种制备所述药物组合物的方法。
本发明的还一个目的是提供所述微球基质在制备药物中的用途。
根据本发明的一个方面，提供一种微球基质，该体系由蜂蜡和生物可降解材料制成。
根据本发明的微球基质，其中所述生物可降解材料选自壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、海藻酸(或盐)和白蛋白。
根据本发明的微球基质，其中所述生物可降解材料选自壳聚糖和明胶。
根据本发明的微球基质，其中所述生物可降解材料占该微球基质的10.0～90.0％重量。
根据本发明的微球基质，其中所述生物可降解材料占该微球基质的40.0～80.0％。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该组合物包含本发明的微球基质和药物活性成分。
本发明中所用的药物活性成分为能粉碎成粉末的固体药物或能与蜂蜡互溶的药物。
根据本发明的药物组合物，其中所述的药物活性成分可为适合于只制备成微球制剂的任何药物活性成分。例如，该药物活性成分可为抗肿瘤类药物、激素类药物、镇静类药物、风湿镇痛消炎类药物或降血压类药物。更具体地说，所述的药物可为烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物或植物来源的抗肿瘤药物。还更具体地说，所述的药物为抗嘧啶类药物或铂类配合物，例如氟尿嘧啶或顺铂。
根据本发明的药物组合物，其中所述药物活性成分与微球基质中蜂蜡的重量比为1∶150至10∶1，优选为1∶15至3∶1。例如所述药物活性成分与微球基质中蜂蜡的重量比可以是1∶150、1∶15、1∶1或3∶1。
根据本发明的还一方面，提供一种制备本发明药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
使药物活性成分与蜂蜡均匀混合，制成蜂蜡固体分散体。
使蜂蜡固体分散体形成细小颗粒，作为制备微球的球心物质；
使所得蜂蜡固体分散体细小颗粒与生物可降解材料的溶液混合，以及
然后于油相中成球。
本发明所用的制备方法是基于蜂蜡具有良好的附着性、稳定性、疏水性和生物可降解性，能很好地附着于药物颗粒或分子表面，形成稳定的致密疏水性网状结构，外层包裹具有一定阻滞效果和良好机械强度的其他生物可降解性材料而形成的缓释释药体系，其他生物可降解性材料可以是水溶性生物可降解性材料，也可以是水不溶性生物可降解性材料。
在一个实施方案中，将药物活性成分以混悬、共融或溶解等方法混入蜂蜡中，形成块状固体分散体，经粉碎制成固体分散体细小颗粒，并以混悬的方式与其他生物可降解性材料溶液混合，再于油相中成球，可以制成本发明的药物组合物。
对于亲水性药物，可采用将药物预先粉碎，再与熔融的蜂蜡混合后冷却制成药物和蜂蜡的固体分散体，经粉碎制成细小颗粒，分散于其他生物可降解性材料胶液中，于油相中成球，再经固化、清洗、烘干，制成系列产品的缓释微球，缓释时间的长短可通过调整药物与蜂蜡的比例和控制药物细度及固体分散体颗粒大小来达到目的，必要时可在蜂蜡中加入各类适量的致孔剂以调整缓释时间及行为。
对于亲脂性药物，可采用将药物直接与蜂蜡共融，或加入适量溶剂溶解于蜂蜡中，再挥干溶剂，经粉碎制成细小颗粒，分散于其他生物可降解性材料胶液中，于油相中成球，再经固化、洗涤、烘干，制成系列产品的缓释微球，缓释时间及释放行为可通过调整药物与蜂蜡的比例和在蜂蜡中加入各类适量的致孔剂来达到目的。
对于不能与蜂蜡共融，又不能溶于挥发性溶剂的亲脂性药物，可按亲水性药物的制备方法制备。
有些释放行为也可通过调整其他工艺参数来完成，如调整其他生物可降解性材料胶液的浓度及成球的条件等。
根据本发明的再一方面，本发明的微球基质可用于将各种各样的药物活性成分制成微球形式的药物制剂，即药物组合物。
根据本发明制成的载药微球，粒径最小可达几十微米，在以水、生理盐水或缓冲盐水为介质的体外溶出释放度实验中，释放时间可控制在一天、数天至十天以上。
本发明所用材料均为生物可降解材料，所制得的药物组合物可直接用于腹腔给药、包埋给药、肌注和皮下植入给药以及其他植入、注射和灌注给药等。
本发明的微球基质和药物活性成分所制得的药物组合物具有很好的缓、控释效果，对分子量较小(如分子量在400以下)药物的缓、控释效果明显。
具体实施方式
下面的实施例将进一步说明本发明的优选技术方案。
实施例1：含亲水性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物、蜂蜡和水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将氟尿嘧啶极细粉末1克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备氟尿嘧啶和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶壳聚糖蜂蜡缓释微。
实施例2：含亲水性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物、蜂蜡和水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将氟尿嘧啶极细粉末15克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备氟尿嘧啶和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶壳聚糖蜂蜡缓释微球。
实施例3：含亲水性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物、蜂蜡、水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将氟尿嘧啶极细粉末45克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备氟尿嘧啶和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶壳聚糖蜂蜡缓释微球。
表1.实施例1～3缓释微球的体外溶出释放度结果(累计释放)
| 实施例 | 载药量(％) | 1天(％) | 2天(％) | 3天(％) | 4天(％) | 5天(％) | 6天(％) | 7天(％) | 8天(％) | 9天(％) | 10天(％) |
| 实施例1 | 2.51 | 46.77 | 57.26 | 63.10 | 69.56 | 72.98 | 76.81 | 79.64 | 84.07 | 85.89 | 88.51 |
| 实施例2 | 19.22 | 69.23 | 79.23 | 86.02 | 90.04 | 94.52 | 96.77 | 98.46 | 99.58 | 100.6 | 100.3 |
| 实施例3 | 26.89 | 84.69 | 96.15 | 99.5 | 100.2 | - | - | - | - | - | - |
表1中的结果显示，通过调整氟尿嘧啶与蜂蜡的比例，可使所得缓释微球在体外的释药时间控制在1天至10天以上。
实施例4：含亲脂性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲脂性药物、蜂蜡和水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲脂性药物顺铂于高速粉碎机中粉碎成顺铂极细粉末；
(二)将顺铂极细粉末1克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成顺铂的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使顺铂的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备顺铂和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成顺铂壳聚糖蜂蜡缓释微球。
实施例5：含亲脂性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲脂性药物、蜂蜡和水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲脂性药物顺铂于高速粉碎机中粉碎成顺铂极细粉末；
(二)将顺铂极细粉末15克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成顺铂的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使顺铂的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备顺铂和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成顺铂壳聚糖蜂蜡缓释微球。
实施例6：含亲脂性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲脂性药物、蜂蜡和水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲脂性药物顺铂于高速粉碎机中粉碎成顺铂极细粉末；
(二)将顺铂极细粉末45克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成顺铂的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使顺铂的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备顺铂和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成顺铂壳聚糖蜂蜡缓释微球。
表2.实施例4～6缓释微球的体外溶出释放度结果(累计释放)
| 实施例 | 载药量(％) | 1天(％) | 2天(％) | 3天(％) | 4天(％) | 5天(％) | 6天(％) | 7天(％) | 8天(％) | 9天(％) | 10天(％) |
| 实施例4 | 2.63 | 40.48 | 48.81 | 54.56 | 60.91 | 65.08 | 69.84 | 74.21 | 78.57 | 80.75 | 82.54 |
| 实施例5 | 20.36 | 53.93 | 75.17 | 85.99 | 93.54 | 96.77 | 98.21 | 99.40 | 100.1 | - | - |
| 实施例6 | 27.84 | 83.47 | 93.2 | 97.37 | 99.4 | - | - | - | - | - | - |
表2中的结果显示，通过调整顺铂与蜂蜡的比例，可使所得缓释微球在体外的释药时间控制在1天至10天以上。
实施例7：含亲脂性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲脂性药物、蜂蜡和水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲脂性药物维生素A棕榈酸酯0.1克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成维生素A棕榈酸酯的蜂蜡均匀溶液；
(二)迅速降至室温，使维生素A棕榈酸酯的蜂蜡均匀溶液凝固，制备维生素A棕榈酸酯和蜂蜡的固体分散体；
(三)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(四)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(五)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(六)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(七)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(八)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成维生素A棕榈酸酯壳聚糖蜂蜡缓释微球。
实施例8：含亲脂性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲脂性药物、蜂蜡和水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲脂性药物维生素A棕榈酸酯1克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成维生素A棕榈酸酯的蜂蜡均匀溶液；
(二)迅速降至室温，使维生素A棕榈酸酯的蜂蜡均匀溶液凝固，制备维生素A棕榈酸酯和蜂蜡的固体分散体；
(三)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(四)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(五)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(六)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(七)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(八)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成维生素A棕榈酸酯壳聚糖蜂蜡缓释微球。
实施例9：含亲脂性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲脂性药物、蜂蜡和水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲脂性药物维生素A棕榈酸酯1.5克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成维生素A棕榈酸酯的蜂蜡均匀溶液；
(二)迅速降至室温，使维生素A棕榈酸酯的蜂蜡均匀溶液凝固，制备维生素A棕榈酸酯和蜂蜡的固体分散体；
(三)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(四)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(五)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(六)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(七)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(八)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成维生素A棕榈酸酯壳聚糖蜂蜡缓释微球。
表3.实施例7～9缓释微球的体外溶出释放度结果(累计释放)
| 实施例 | 载药量(％) | 1天(％) | 2天(％) | 3天(％) | 4天(％) | 5天(％) | 6天(％) | 7天(％) | 8天(％) | 9天(％) | 10天(％) |
| 实施例7 | 0.30 | 10.23 | 15.61 | 20.77 | 24.01 | 28.42 | 31.89 | 35.28 | 38.57 | 42.79 | 46.24 |
| 实施例8 | 2.88 | 11.83 | 15.17 | 19.95 | 25.63 | 29.88 | 34.71 | 40.40 | 44.55 | 48.64 | 52.22 |
| 实施例9 | 4.21 | 11.07 | 16.74 | 21.57 | 25.48 | 30.25 | 36.34 | 41.51 | 45.99 | 49.82 | 53.78 |
表3中的结果显示，通过调整维生素A棕榈酸酯与蜂蜡的比例，可使所得缓释微球在体外的释药时间控制在10天以上。
实施例10：含亲水性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物、蜂蜡和水溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将氟尿嘧啶极细粉末1克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备氟尿嘧啶和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将15克明胶溶解于100毫升水中，制成明胶胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于明胶胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛25毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶明胶蜂蜡缓释微球。
实施例11：含亲水性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物、蜂蜡和水溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将氟尿嘧啶极细粉末15克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备氟尿嘧啶和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将15克明胶溶解于100毫升水中，制成明胶胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于明胶胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛25毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶明胶蜂蜡缓释微球。
实施例12：含亲水性药物的本发明缓释微球的制备
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物、蜂蜡和水溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将氟尿嘧啶极细粉末45克与经加热熔融的15克蜂蜡搅拌混匀，制成氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液；
(三)迅速降至室温，使氟尿嘧啶的蜂蜡均匀混悬液凝固，制备氟尿嘧啶和蜂蜡的固体分散体；
(四)置高速粉碎机中粉碎，过筛，取粒径小于140目的颗粒为固体分散体细小颗粒；
(五)将15克明胶溶解于100毫升水中，制成明胶胶体溶液；
(六)取上述固体分散细小体颗粒5克混悬于明胶胶体溶液中，搅匀，制成固体分散体混悬胶液；
(七)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(八)将固体分散体混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛25毫升搅拌固化；以及
(九)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶明胶蜂蜡缓释微球。
表4.实施例10～12缓释微球的体外溶出释放度结果(累计释放)
| 实施例 | 载药量(％) | 1天(％) | 2天(％) | 3天(％) | 4天(％) | 5天(％) | 6天(％) | 7天(％) | 8天(％) | 9天(％) | 10天(％) |
| 实施例10 | 2.45 | 42.74 | 56.57 | 64.63 | 70.86 | 77.58 | 83.01 | 87.54 | 90.07 | 96.89 | 98.57 |
| 实施例11 | 19.88 | 71.37 | 80.65 | 87.34 | 91.45 | 95.52 | 97.77 | 99.46 | 101.58 | - | - |
| 实施例12 | 26.35 | 86.94 | 94.57 | 99.88 | 102.3 | - | - | - | - | - | - |
表4中的结果显示，通过调整氟尿嘧啶与蜂蜡的比例，可使所得缓释微球在体外的释药时间控制在1天至10天以上。
对比实施例1：不含蜂蜡的载药微球制备及其释药试验
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物+水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(三)取上述氟尿嘧啶极细粉末0.3克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成氟尿嘧啶极细粉末混悬胶液；
(四)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(五)将氟尿嘧啶极细粉末混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(六)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶壳聚糖微球。
对比实施例2：不含蜂蜡的载药微球制备及其释药试验
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物+水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(三)取上述氟尿嘧啶极细粉末2.5克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成氟尿嘧啶极细粉末混悬胶液；
(四)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(五)将氟尿嘧啶极细粉末混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入15毫升戊二醛搅拌固化；以及
(六)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶壳聚糖微球。
对比实施例3：不含蜂蜡的载药微球制备及其释药试验
一、缓释微球的主要组分：亲水性药物+水不溶性生物可降解性材料。
二、制备方法
(一)将亲水性药物氟尿嘧啶于高速粉碎机中粉碎成氟尿嘧啶极细粉末；
(二)将5克壳聚糖溶解于3％(v/v)冰醋酸水溶液90毫升中，制成壳聚糖胶体溶液；
(三)取上述氟尿嘧啶极细粉末4克混悬于壳聚糖胶体溶液中，搅匀，制成氟尿嘧啶极细粉末混悬胶液；
(四)取液体石蜡500毫升，加入4克的Span-80，搅匀，制成油相介质；
(五)将氟尿嘧啶极细粉末混悬胶液缓慢加入搅拌下的油相介质中，再加入戊二醛15毫升搅拌固化；以及
(六)沉降，过滤，所得微球用乙醚和乙醇洗涤，挥干后置烘箱烘干，制成氟尿嘧啶壳聚糖微球。
表5.对比实施例1～3的体外溶出释放度结果(累计释放)
| 对比实施例 | 载药量(％) | 1小时(％) | 2小时(％) | 3小时(％) | 4小时(％) | 5小时(％) | 6小时(％) | 7小时(％) | 8小时(％) | 9小时(％) | 10小时(％) |
| 对比例1 | 5.37 | 22.77 | 39.54 | 50.79 | 61.92 | 69.79 | 76.96 | 86.05 | 91.98 | 95.89 | 98.51 |
| 对比例2 | 30.12 | 31.57 | 55.29 | 64.02 | 72.13 | 81.59 | 88.55 | 94.66 | 99.34 | - | - |
| 对比例3 | 39.82 | 40.21 | 72.35 | 89.57 | 103.3 | - | - | - | - | - | - |
表5中的结果显示，在不使用蜂蜡的情况下，通过调整氟尿嘧啶与壳聚糖的比例，仅可使所得微球在体外的释药时间维持在1小时至10小时左右。对比实施例1～3的释药时间显著短于实施例1～3的释药时间。
Claims (14)
1.一种微球基质，它由蜂蜡和生物可降解材料制成。
2.根据权利要求1的微球基质，其中所述生物可降解材料选自天然生物可降解材料。
3.根据权利要求1的微球基质，其中所述生物可降解材料选自壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、海藻酸(或盐)和白蛋白。
4.根据权利要求1的微球基质，其中所述生物可降解材料选自壳聚糖和明胶。
5.根据权利要求1的微球基质，其中所述生物可降解材料占该微球基质的10.0～90.0％重量。
6.根据权利要求1的微球基质，其中所述生物可降解材料占该微球基质的40.0～80.0％重量。
7.一种药物组合物，它包含权利要求1至6任意一项的微球基质，以及分散和/或溶于该基质中的药物活性成分。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述药物活性成分为维生素类药物、抗嘧啶类药物或铂类配合物。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述药物活性成分为维生素A棕榈酸酯、氟尿嘧啶或顺铂。
10.根据权利要求7至9任意一项的药物组合物，其中所述药物活性成分与微球基质中蜂蜡的重量比为1:150至10:1。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述药物活性成分与微球基质中蜂蜡的重量比为1:15至3:1。
12.根据权利要求10的药物组合物，其中所述药物活性成分与微球基质中蜂蜡的重量比为1:15、1:1或3:1。
13.制备权利要求7的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
使药物活性成分与蜂蜡均匀混合，制成蜂蜡固体分散体。
使蜂蜡固体分散体形成细小颗粒，作为制备微球的球心物质；
使所得蜂蜡固体分散体细小颗粒与生物可降解材料的溶液混合，以及
然后于油相中成球。
14.权利要求1至6任意一项的微球基质在制备药物中的用途。
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