CN101450041B - 一种纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液及其制备方法。这种纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液包括水相II及分散在水相II中的盐酸石蒜碱纳米微囊，盐酸石蒜碱纳米微囊的粒径范围为5～100nm；盐酸石蒜碱纳米微囊由水相I和油相组成，水相I包裹在油相内。其制备方法包括：1)在5000rmp～20000rmp高速剪切的条件下，将水相I加入到油相中，形成预乳化液；2)在搅拌情况下，把预乳化液与水相II混合，得到预混合液；3)把预混合液在100～200MPa下高压均质1～4次，得到纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，公开了一种纳米微囊乳液，具体为一种纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液及其制备方法。
背景技术
20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，其中药物的控缓释技术，尤其是定时释放技术、定位释放技术和定速释放技术研究已经成为医药领域研究热点和难点。
在口服缓控释给药系统中，许多首过作用强的药物中及一些半衰期很短或很长的药物已经被制成缓释或控释制剂，这些主要包括一些缓释微粒或微囊直接制备的混悬剂，一些利用脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相制备的缓释乳剂，以及一些利用高分子材料粘性的特点制备的凝胶缓释制剂。在多肽与蛋白质给药的新型给药系统中，微球和毫微球是一种比较重要的给药制剂技术，比如，将胰岛素制备成小于2nm的生物降解或不降解材料的微球，既能减少药物的破坏，也可以缓慢释放药，降低血糖以及肝糖原的积累。另外一种技术就是微乳、复乳和脂质体技术。
乳状液是指一种或几种液体以小液珠的形式，分散在另一种不能互容的液体中所形成的分散体系。纳米乳液(纳乳液)是指分散液珠(或粒子)的直径位于1-100nm之间的乳状液。
石蒜碱是存在于石蒜科植物石蒜的鳞茎内的生物碱。随着近年来对石蒜属生物碱药用的不断研究，发现了许多新的治疗作用。这些生物碱，如盐酸石蒜碱，不仅具有抗炎、抗菌、抗癌作用，还具有抑制胆碱酯酶和兴奋神经肌肉作用，在医学上被用于心血管疾病及老年痴呆症的治疗。现在，盐酸石蒜碱一般采用静脉注射或皮下注射的方式进行给药，给药方式比较简单，盐酸石蒜碱在体内的释放具有药峰效用，不能缓慢地稳定地进行释放。
因此，需要对现有技术改进，以获得一种能使盐酸石蒜碱在体内持续、缓慢稳定释放的系统。
发明内容
本发明的目的是提供一种纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液，具有稳定性，以克服现有传统技术中盐酸石蒜碱给药系统的不足，获得一种盐酸石蒜碱在体内可以持续、缓慢的稳定释放系统，减少药峰时药物对人体的强作用，延长药物的释放时间。
本发明还提供了上述纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液的制备方法。
这种纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液，包括水相II及分散在水相II中的盐酸石蒜碱纳米微囊，盐酸石蒜碱纳米微囊的粒径范围为5～100nm；
盐酸石蒜碱纳米微囊由水相I和油相组成，水相I包裹在油相内；
这种稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液中，水相I的重量百分比为1％～9％，油相的重量百分比为7％～30％，水相II的重量百分比为64％～92％；
水相I的重量百分比组成包括：盐酸石蒜碱1％～23％，亲水胶体0.1％～3％，水74％～98.9％；
油相的重量百分比组成包括：植物油30％～97.9％，表面活性剂I1％～10％，增重剂1％～48％，抗氧化剂0.1％～2％；
水相II的重量百分比组成包括：表面活性剂II 1％～13％，乳化剂3％～37％，水60％～96％。
所述的盐酸石蒜碱纳米微囊中80％～95％的粒径范围为10～30nm。
亲水胶体是指一些可以溶于水的大分子物质，如黄原胶、结冷胶、海藻酸钠或刺槐豆胶的一种或几种；它一方面可以减少盐酸石蒜碱由水相I进入油相的机会，另一方面可以起到稳定纳米微囊乳液的作用。
油相中的植物油是指大豆油、葵花籽油、棕榈油、橄榄油、色拉油中的一种或几种组成的混合物。
油相中的表面活性剂I是指亲水亲油值在1～7之间的憎水性表面活性剂的一种或几种组成的混合物，如脂肪酸甘油类型表面活性剂，以及脂肪酸山梨酯类型表面活性剂，如Span 60，Span 80和Span 85。
油相中的增重剂是乙酸异丁酸蔗糖酯(简写为SAIB)或松香甘油酯中的一种或二者的组合，用于提高油相的比重，以减少油相与水相I以及水相II之间存在的比重差。
抗氧化剂主要是用来提高所制备的纳乳液在贮藏过程中其油相中植物油的氧化稳定性，所用的抗氧化剂可以包括常用的BHA、BHT和TBHQ，也可以采用一些具有抗氧化性能的精油，如迷迭香油，或采用一些具有抗氧化性能的反应型香料。
水相II中的乳化剂选自阿拉伯胶、瓜尔胶或改性淀粉的一种或几种，用来提高水相I在油相中的分散性，以及预乳化液和所制备的纳米级微囊乳液的稳定性。所使用的乳化剂由阿拉伯胶、瓜尔胶或改性淀粉的一种或几种组成。
水相II中的表面活性剂II为亲水亲油平衡值在8-20之间的非离子型表面活性剂或亲水亲油平衡值大于20的离子型表面活性剂；亲水亲油平衡值在8-20之间的非离子型表面活性剂如
X-100，
X-114，
X-405(70％)，Tween 40，Tween 60，Tween 80 15.0，Brij-30，brij-35，Myrij-45，Myrij-49，Myrij-52以及Cremophore EL；亲水亲油平衡值大于20的离子型表面活性剂如硬脂酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠。
其制备方法包括如下步骤：
1)在5000rmp～20000rmp高速剪切的条件下，将水相I加入到油相中，形成预乳化液；水相I的重量百分比组成包括：盐酸石蒜碱1％～23％，亲水胶体0.1％～3％，水74％～98.9％；
油相的重量百分比组成包括：植物油30％～97.9％，表面活性剂I1％～10％，增重剂1％～48％，抗氧化剂0.1％～2％；
2)在搅拌情况下，把预乳化液与水相II混合，得到预混合液；水相II的组成包括：表面活性剂II 1％～13％，乳化剂3％～37％，水60％～96％，均为重量百分比；搅拌速率为50rmp～2000rmp；
预混合液中，水相I的重量百分比为1％～9％，油相的重量百分比为7％～30％，水相II的重量百分比为64％～92％；
3)把预混合液注入高压微射流纳米分散设备(高压均质机)，100～200MPa下高压均质1～4次，得到纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。
按照本发明的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳状液，将盐酸石蒜碱溶液包裹在油相内，其组成液滴的直径为5～100纳米，具有稳定性，能克服现有传统技术中盐酸石蒜碱给药系统的不足，获得一种盐酸石蒜碱在体内可以持续、缓慢的稳定释放系统，减少药峰时药物对人体的强作用，延长药物的释放时间。
具体实施方式
以下给出实施例，对本发明作进一步说明。
实施例1
称取18克盐酸石蒜碱和1.8克结冷胶，在搅拌情况下(搅拌速率50rpm)，加入到60克水中，直至盐酸石蒜碱和结冷胶完全溶解于水中，得到水相I。
称取129.6克增重剂乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB，美国Eastman公司)、5.4克抗氧化剂BHT、27克表面活性剂I Span60(英国Croda公司)，在搅拌情况下(搅拌速率100rpm)，分散溶解于250克橄榄油中，得到油相。
在高速剪切(10000rmp)情况下，把水相I加入到油相中，形成预乳化液。
称取64克表面活性剂II Tween 40(英国Croda公司)、32克乳化剂阿拉伯胶加入到840克水中，搅拌分散均匀(搅拌速率50rpm)，得到水相II。
在搅拌条件下(搅拌速率50rpm)将预乳化液加入到水相II中，得到预混合液。把预混合液注入M-110EH高压微射流纳米分散设备，150Mpa压力下均质两次，得到稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。经激光散射粒径测定法测定，微囊的直径在5～100纳米之间，90％的微囊直径范围在10～30纳米，2％的微囊直径小于10纳米，8％的微囊直径在30～100纳米。
实施例2
称取8克盐酸石蒜碱和1克结冷胶，在搅拌情况下(搅拌速率100rpm)，加入到89克水中，直至盐酸石蒜碱和结冷胶完全溶解于水中，得到水相I。
称取7克增重剂SAIB(美国Eastman公司)、2克抗氧化剂BHA、7克表面活性剂I Span80(英国Croda公司)，在搅拌情况下(搅拌速率50rpm)，分散溶解于234克棕榈油中，得到油相。
在高速剪切(5000rmp)情况下，把水相I加入到油相中，形成预乳化液。
称取10克表面活性剂II油酸钾、32克乳化剂Purity Gum 1773(National Starch Co.)加入到750克水中，搅拌分散均匀(搅拌速率200rpm)，得到水相II。
在搅拌条件下(搅拌速率1000rpm)将预乳化液加入到水相II中，得到预混合液。把预混合液注入M-110EH高压微射流纳米分散设备，150Mpa压力下均质两次，得到稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。经激光散射粒径测定法测定，微囊的直径在5～100纳米之间，90％的微囊直径范围在10～30纳米。
实施例3
称取8克盐酸石蒜碱、0.8克黄原胶和1克结冷胶，在搅拌情况下(搅拌速率500rpm)，加入到89克水中，直至盐酸石蒜碱和结冷胶完全溶解于水中，得到水相I。
称取80克增重剂SAIB(美国Eastman公司)、0.7克抗氧化剂BHA、7克表面活性剂I Span85(英国Croda公司)，在搅拌情况下(搅拌速率1000rpm)，分散溶解于200克葵花籽油中，得到油相。
在高速剪切(20000rmp)情况下，把水相I加入到油相中，形成预乳化液。
称取10克表面活性剂II brij-35(美国Amresco公司)、22克乳化剂Purity Gum 1773(National Starch Co.)、10克乳化剂瓜尔胶加入到750克水中，搅拌分散均匀(搅拌速率500rpm)，得到水相II。
在搅拌条件下(搅拌速率100rpm)将预乳化液加入到水相II中，得到预混合液。把预混合液注入M-110EH高压微射流纳米分散设备，150Mpa压力下均质两次，得到稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。经激光散射粒径测定法测定，微囊的直径在5～100纳米之间，90％的微囊直径范围在10～30纳米。
实施例4
称取8克盐酸石蒜碱和1.8克黄原胶，在搅拌情况下(搅拌速率1000rpm)，加入到60克水中，直至盐酸石蒜碱和结冷胶完全溶解于水中，得到水相I。
称取80克增重剂SAIB、0.7克抗氧化剂TBHQ、7克表面活性剂ISpan85(英国Croda公司)，在搅拌情况下(搅拌速率2000rpm)，分散溶解于200克色拉油中，得到油相。
在高速剪切(15000rmp)情况下，把水相I加入到油相中，形成预乳化液。
称取10克表面活性剂II硬脂酸钠、32克乳化剂Purity Gum2000(National Starch Co.)加入到750克水中，搅拌分散均匀(搅拌速率2000rpm)，得到水相II。
在搅拌条件下(搅拌速率2000rpm)将预乳化液加入到水相II中，得到预混合液。把预混合液注入M-110EH高压微射流纳米分散设备，150Mpa压力下均质两次，得到稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。经激光散射粒径测定法测定，微囊的直径在5～100纳米之间。
实施例5
称取8克盐酸石蒜碱和1.8克结冷胶，在搅拌情况下(搅拌速率2000rpm)，加入到60克水中，直至盐酸石蒜碱和结冷胶完全溶解于水中，得到水相I。
称取50克增重剂SAIB(美国Eastman公司)、30克增重剂松香甘油酯、0.7克抗氧化剂迷迭香油、7克表面活性剂I Span85(英国Croda公司)，在搅拌情况下(搅拌速率200rpm)，分散溶解于200克葵花籽油中，得到油相。
在高速剪切(5000rmp)情况下，把水相I加入到油相中，形成预乳化液。
称取10克表面活性剂II Myrij-52(辽宁奥克化学集团有限公司)、32克乳化剂瓜尔胶加入到750克水中，搅拌分散均匀(搅拌速率500rpm)，得到水相II。
在搅拌条件下(搅拌速率1000rpm)将预乳化液加入到水相II中，得到预混合液。把预混合液注入M-110EH高压微射流纳米分散设备，150Mpa压力下均质两次，得到稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。经激光散射粒径测定法测定，微囊的直径在5～100纳米之间。
实施例6
称取18克盐酸石蒜碱和1.8克刺槐豆胶，在搅拌情况下(搅拌速率1000rpm)，加入到60克水中，直至盐酸石蒜碱和结冷胶完全溶解于水中，得到水相I。
称取129.6克增重剂SAIB(美国Eastman公司)、5.4克抗氧化剂BHT、27克表面活性剂I Span80，在搅拌情况下(搅拌速率2000rpm)，分散溶解于250克豆油中，得到油相。
在高速剪切(10000rmp)情况下，把水相I加入到油相中，形成预乳化液。
称取92克表面活性剂II
X-100(美国陶氏公司)、60克乳化剂阿拉伯胶加入到840克水中，搅拌分散均匀(搅拌速率500rpm)，得到水相II。
在搅拌条件下(搅拌速率200rpm)将预乳化液加入到水相II中，得到预混合液。把预混合液注入M-110EH高压微射流纳米分散设备，100Mpa压力下均质两次，得到稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。经激光散射粒径测定法测定，微囊的直径在5～100纳米之间。
实施例7
称取18克盐酸石蒜碱和1.8克海藻酸钠，在搅拌情况下(搅拌速率100rpm)，加入到60克水中，直至盐酸石蒜碱和结冷胶完全溶解于水中，得到水相I。
称取60克增重剂松香甘油酯、3.4克抗氧化剂BHT、2克抗氧化剂TBHQ、12克表面活性剂I Span80(英国Croda公司)、15克表面活性剂I Span85(英国Croda公司)，在搅拌情况下(搅拌速率100rpm)，分散溶解于250克豆油中，得到油相。
在高速剪切(15000rmp)情况下，把水相I加入到油相中，形成预乳化液。称取80克表面活性剂II十二烷基硫酸钠、12克表面活性剂II
X-100(美国陶氏公司)、276克乳化剂阿拉伯胶加入到384克水中，搅拌分散均匀(搅拌速率100rpm)，得到水相II。
在搅拌条件下(搅拌速率500rpm)将预乳化液加入到水相II中，得到预混合液。把预混合液注入M-110EH高压微射流纳米分散设备，150Mpa压力下均质三次，得到稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。经激光散射粒径测定法测定，微囊的直径在5～100纳米之间。
实施例8
称取8克盐酸石蒜碱和1克结冷胶，在搅拌情况下(搅拌速率200rpm)，加入到30克水中，直至盐酸石蒜碱和结冷胶完全溶解于水中，得到水相I。
称取25克增重剂SAIB(美国Eastman公司)、15克增重剂松香甘油酯、0.4克抗氧化剂迷迭香油、4克表面活性剂I Span85(英国Croda公司)，在搅拌情况下(搅拌速率100rpm)，分散溶解于100克葵花籽油中，得到油相。
在高速剪切(20000rmp)情况下，把水相I加入到油相中，形成预乳化液。
称取3克表面活性剂II Myrij-45和7克表面活性剂II Myrij-52(辽宁奥克化学集团有限公司)、32克乳化剂瓜尔胶加入到950克水中，搅拌分散均匀(搅拌速率100rpm)，得到水相II。
在搅拌条件下(搅拌速率100rpm)将预乳化液加入到水相II中，得到预混合液。把预混合液注入M-110EH高压微射流纳米分散设备，200Mpa压力下均质两次，得到稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。经激光散射粒径测定法测定，微囊的直径在5～100纳米之间。
表1各实施例组分
表2预混合液中各相重量
| 水相I | 油相 | 水相II | 预混合液重量 | |
| 实施例1 | 79.8g | 412g | 936g | 1427.8g |
| 实施例2 | 98g | 250g | 792g | 1140g |
| 实施例3 | 98.8g | 287.7g | 792g | 1178.5g |
| 实施例4 | 69.8g | 287.7g | 792g | 1150g |
| 实施例5 | 69.8g | 287.7g | 792g | 1149.5g |
| 实施例6 | 79.8g | 412g | 992g | 1484g |
| 实施例7 | 79.8g | 342.4g | 752g | 1174.2g |
| 实施例8 | 39g | 144.4g | 992g | 1175g |
Claims (2)
1.一种纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液，其特征在于，包括水相II及分散在水相II中的盐酸石蒜碱纳米微囊，盐酸石蒜碱纳米微囊的粒径范围为5～100nm；盐酸石蒜碱纳米微囊中80％～95％的粒径范围为10～30nm；
所述的盐酸石蒜碱纳米微囊由水相I和油相组成，水相I包裹在油相内；
所述的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液中，水相I的重量百分比为1％～9％，油相的重量百分比为7％～30％，水相II的重量百分比为64％～92％；
水相I的重量百分比组成包括：盐酸石蒜碱1％～23％，亲水胶体0.1％～3％，水74％～98.9％；
所述的亲水胶体选自黄原胶、结冷胶、海藻酸钠或刺槐豆胶中的一种或几种；
油相的重量百分比组成包括：植物油30％～97.9％，表面活性剂I 1％～10％，增重剂1％～48％，抗氧化剂0.1％～2％；
所述的植物油选自指大豆油、葵花籽油、棕榈油、橄榄油和色拉油中的一种或几种组成的混合物；
所述的增重剂为乙酸异丁酸蔗糖酯和松香甘油酯中的一种或两者组合；
水相II的重量百分比组成包括：表面活性剂II 1％～13％，乳化剂3％～37％，水60％～96％；
所述的乳化剂选自阿拉伯胶、瓜尔胶或改性淀粉的一种或几种；
所述的表面活性剂I为亲水亲油值在1～7之间的憎水性表面活性剂；
所述的表面活性剂II为亲水亲油平衡值在8～20之间的非离子型表面活性剂或亲水亲油平衡值大于20的离子型表面活性剂。
2.权利要求1所述一种稳定的纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在5000rmp～20000rmp高速剪切的条件下，将水相I加入到油相中，形成预乳化液；水相I的重量百分比组成包括：盐酸石蒜碱1％～23％，亲水胶体0.1％～3％，水74％～98.9％；
油相的重量百分比组成包括：植物油30％～97.9％，表面活性剂I1％～10％，增重剂1％～48％，抗氧化剂0.1％～2％；
2)在搅拌情况下，把预乳化液与水相II混合，得到预混合液；水相II的重量百分比组成包括：表面活性剂II 1％～13％，乳化剂3％～37％，水60％～96％；
预混合液中，水相I的重量百分比为1％～9％，油相的重量百分比为7％～27％，水相II的重量百分比为64％～92％；
3)把预混合液在100～200MPa下高压均质1～4次，得到纳米级盐酸石蒜碱微囊乳液。
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