KR101442069B1 - 난용성 물질의 수용해성 개선방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 다량의 첨가물을 사용하지 않고 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 식품, 농약 등에 이용되는 난용성 물질의 용해성을 높이는 방법을 제공하는 것이며, 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 식품, 농약 등에 이용되는 난용성 물질의 입자 표면을 인산칼슘, 탄산칼슘 등의 칼슘 화합물 미립자를 이용해 피복하는 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 방법에 관한 것이다.

Description

난용성 물질의 수용해성 개선방법{METHOD FOR IMPROVING THE AQUEOUS SOLUBILITY OF POORLY-SOLUBLE SUBSTANCES}
본 발명은 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 식품, 농약 등에 사용되는 난용성 물질의 수용해성을 개선하는 방법에 관한 것이다.
의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 식품, 농약 등의 분야에서 유용 물질이 물에 대해 난용성을 나타내는 경우가 많아, 이로 인해 유용 물질의 이용이 제한되고 있다. 일반적으로 난용성 약물의 용해도를 크게 하거나 용해 속도를 빠르게하는 방법으로, 기계적으로 미립자화하는 방법, 시클로덱스트린 등으로 포접하는 방법, 계면활성제나 용해제로 용해성을 높이는 방법 등이 채용되고 있다.
의약품의 투여에는 경구투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 경피 투여, 경비 투여, 경폐 투여 등 여러 투여 방법이 존재한다. 예를 들어 경구 투여의 경우, 경구 투여된 약물이 유효하게 생체에 작용하기 위해서는 우선 붕괴, 용출되어 약물이 흡수되어야 한다. 이때 사용하는 약물이 물에 대해 용해성이 지극히 낮은 경우, 약물의 혈중 농도가 낮아져 전량이 흡수되지 못하고 일부가 미용해 상태로 체외로 배설되는 등, 기대하는 약효를 얻을 수 없게 되는 경우가 있다. 또한 피부 투여의 경우, 난용성 분말을 단순히 연고제, 습포제 등의 첩부(貼付) 기제에 배합하는 것 만으로는 충분히 경피 흡수시킬 수 없으며, 난용성 약물을 용해한 상태로 기제에 배합할 필요가 있지만 고농도의 알콜류에 배합해야 하는 경우가 많아 피부에 대한 안전성의 측면에서 바람직하지 않다. 나아가, 정맥내 투여는 용해성이 낮은 경우 정맥 내 투여 제재로 제조하기 어렵다. 이들 중 어느 투여 방법도, 약물의 용해성이 유효 혈중 농도 도달시간의 지연이나 생물학적 이용률의 저하로 이어지므로, 그 약물의 효과에 큰 영향을 준다.
또한 화장료에 사용되는 미백 성분의 경우, 그 효과는 피부 내부로의 침투에 의해 발현되므로 미백 성분의 경피 흡수성을 향상시키는 것이 중요하며, 난용성 물질의 용해성을 높여 경피 흡수성을 향상시킬 필요가 있다.
또한, 농약의 경우, 물에 대해 난용성인 농약은 용출이 느려 약물 효과가 충분히 달성되지 않는 경우가 있다. 따라서, 물에 대해 난용성인 성분을 유효 성분으로 하는 농약 입제의 경우, 유효 성분의 용출을 촉진시키는 것이 중요하다. 살충제 성분은 물에 대해 난용성인 약물이 많아 액제 등의 제재를 제조할 때 살충제 성분과의 상용성 외에, 냄새나 자극 등의 사용성, 독성이 낮다는 점, 인화점이 높아 안전성이 높다는 점 등으로 인해 등유계 용제가 많이 사용되고 있는데, 살충제 성분의 용해성은 대체로 낮다. 한편, 아세톤, 톨루엔, 자일렌, 클로로포름 등의 용제는 용해성이 높지만 인화점이 낮고 독성이 높으며 또한 냄새가 강한 등, 대체로 실용적이지 않다.
이처럼 난용성 약물의 용해성을 향상시키는 것은 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 식품, 농약 등의 분야에서 매우 중요한 것이다.
이에, 미립자화해서 난용성 약물의 표면적을 증대하는 방법, 난용성 약물을 시클로덱스트린 등으로 포접하는 방법, 난용성 약물을 비정화하는 방법, pH조정을 실시하는 방법, 용해제나 유기용매로 난용성 약물의 용해성을 높이는 방법 등 많은 방법이 제안되고 있다. 또한 현재 나노 레벨 미세화 기술이 주목받고 있다. 이는 미셀화 기술 또는 계면활성제를 이용한 기술이며, 계면활성제는 가장 빈번하게 사용되는 기술이다.
예를 들어, 난용성 약물을 당이나 당알콜과 혼합하고 고속 교반 분쇄 또는 충격 분쇄하여 초미립자화함으로써 약물 입자의 표면적 증대와 당류의 수용성, 분산성에 의해 약물의 용출속도를 높이는 방법(특허 문헌 1 참조), 난용성 약물과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스나 폴리비닐피롤리돈 등의 고분자 담체를 물 및 알코올 등 유기용매의 혼합액에 용해 또는 현탁하고, 펄스 순간 건조에 의해 파쇄 건조시켜 난용성 약물과 고분자 담체의 구형 미세입자화 함으로써 약물 입자의 표면적을 증대시켜 약물의 용출속도를 높이는 방법(특허 문헌 2 참조), 난용성 약물을 시클로덱스트린 또는 그 유도체 등에 포접시킴으로써 용해성을 향상시키는 방법(특허 문헌 3 참조), 결정 셀룰로오스와 함께 분쇄하여 비정화함으로써 약물의 용해성을 높이는 방법(특허 문헌 4 참조), 난용성의 산성 약물 또는 그 염을 용해시키고 알칼리성 마그네슘 함유 화합물과 혼합함으로써 산성 약물 또는 그 염이 비정질화하여 약물의 용해성을 높이는 방법(특허 문헌 5 참조), 난용성 약물의 용해제로 2－에틸-2－부틸-1, 3－프로판디올의 지방산 에스테르를 이용하는 방법(특허 문헌 6 참조), 글리시리진산류를 난용성 약물과 함께 유기용매 등에 용해시킨 후 용매를 증류하여 제거시킴으로써 약물의 용해도 및 용해 속도를 높이는 방법(특허 문헌 7 참조), 미셀 형성화능을 갖는 난용성 약물을 물에 용해시켜 미셀을 형성한 후, 미셀 구조를 고정하는 화합물에 의해 난용성 약물로 형성된 미셀 구조를 고정하는 의약품 제재의 용해성을 개선하는 방법(특허 문헌8 참조), 수난용성 약물 및 1종 또는 2종 이상의 비이온성 계면활성제를 용매에 용해하고, 이에 무기 담체를 혼합하여 상기 수난용성 약물 및 비이온성 계면활성제 모두를 상기 담체에 흡착시켜 용매를 제거하는 방법(특허 문헌 9 참조)이 개시되고 있다.
그러나, 약물을 미세화하는 방법은 용해성 향상을 위해 처음으로 실시되는 기술이지만, 실제로는 수㎛정도까지이며 용해도의 상승에는 별로 기여하지 않는다. 반대로, 미립자화함에 따라 약물이 응집성 또는 부착성을 증가시키거나 응고시키거나 용출속도가 저하하는 경우가 있다. 또한, 약물을 시클로덱스트린 등으로 포접하는 방법은 일반적으로 동결건조법이라는 제법이 이용되고 있는데, 제조 시간이나 공정 수가 증가하여 공업화에 있어서 그다지 메리트가 있는 방법이라고는 할 수 없다. 또한, 시클로덱스트린 등으로 포접하기 위해서는 보통 약물과 동량 정도의 시클로덱스트린이 필요하여, 첨가물만큼 제재의 양이 증가한다. 또한, 약물을 비정질화하는 방법의 경우, 비정질은 원래 불안정한 상태이며, 광, 열, 습도 등과 같은 외부 자극에 의해 혹은 시간이 흐름에 따라 안정형인 결정 상태로 변화하기 쉬워 비정질을 유지하기 어렵다. 또한, 용해제로 난용성 약물의 용해성을 높이는 방법의 경우, 유기용매를 이용하는 것이 보통이며 제재 중에 유기용매가 잔류할 가능성이 있어 안전성의 문제가 있다. 또한, 환경보전의 관점에서 대량의 유기용매를 안전하게 회수할 필요가 있어 제조 비용이 비쌀 뿐 아니라 작업자의 건강 및 안정성의 관점에서도 문제가 있다. 또한, 계면활성제를 이용하는 방법의 경우, 계면활성제의 의약제재에 처방 가능한 양이 그 독성 때문에 상식적으로는 수백 밀리그램 정도이기 때문에, 이 양은 가용화의 점에서 충분하지 않은 양이며, 용해성을 높이기에 충분한 양으로는, 많은 계면활성제는 장관 점막면에 손상을 준다(비특허 문헌 1 참조).
특허 문헌1: 일본 특허 제2642486호 공보 특허 문헌2: 일본 특개2007－176869호 공보 특허 문헌3: 일본 특개평5－178765호 공보 특허 문헌4: 일본 특개소51－32719호 공보 특허 문헌5: 일본 특개평5－271066호 공보 특허 문헌6: 일본 특개2003－104911호 공보 특허 문헌7: 일본 특개평10－25255호 공보 특허 문헌8: WO2005/018607호 공보 특허 문헌9: 일본 특개평8－301763호 공보
비특허 문헌1: 콜로이드 및 계면화학부회, 제23회 현대 콜로이드·계면화학 기초 강좌 요지 「의약품 개발에 있어서의 계면활성제의 중요성」
상기와 같이 난용성 물질을 물에 용해하는 것은 용이하지 않은데, 종래에는 용해할 수 없었던 난용성 물질의 용해성을 높일 수 있다면, 사용 가능한 물질의 종류가 많아져 이용 범위가 넓어질 것이다. 본 발명의 과제는, 다량의 첨가물을 사용하지 않고 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 식품, 농약 등에 이용되는 난용성 물질의 용해성을 높이는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 난용성 물질의 용해성을 개선하기 위해 다양한 첨가물의 탐색과 난용성 물질 입자의 개질 등의 연구를 실시한 결과, 인산칼슘, 탄산칼슘 등의 칼슘 화합물의 미립자를 난용성 물질의 입자 표면에 피복함으로써 그 용해성이 개선된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. 난용성 물질의 용해성이 개선되는 메카니즘은, 피복된 칼슘 화합물 미립자가 난용성 물질에 습윤 효과를 주어, 난용성 물질로부터 박리되어 분산될 때 난용성 물질의 일부를 부착시킨 상태에서 박리하며, 이로써 난용성 물질의 분산성이 향상되어 그 용해성이 개선되는 것으로 생각된다. 이하, 난용성 물질의 입자 표면에 칼슘 화합물 미립자가 피복된 것을 수용해성 개선 물질이라고 한다.
즉, 본 발명은, (1)난용성 물질의 입자 표면을 칼슘 화합물 미립자를 이용해 피복하는 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (2)칼슘 화합물이 인산칼슘 또는 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 상기(1)에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (3)인산칼슘이 하이드록시아파타이트 또는 인산삼칼슘인 것을 특징으로 하는 상기(2)에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (4)난용성 물질의 입자 표면의 적어도 5%이상을 칼슘 화합물 미립자로 피복하는 것을 특징으로 하는 상기(1)~(3)중 어느 하나에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, (5)기계적 에너지를 가함으로써, 난용성 물질의 입자에 칼슘 화합물 미립자를 관입시켜 난용성 물질의 입자 표면을 피복하는 것을 특징으로 하는 상기(1)~(4)중 어느 하나에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (6)기계적 에너지를 가하는 방법이 메카니컬 퓨전(Mechanical fusion)에 의한 방법인 것을 특징으로 하는 상기(5)에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (7)기계적 에너지를 가하는 방법이 하이브리다이제이션(hybridization)에 의한 방법인 것을 특징으로 하는 상기(5)에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (8)칼슘 화합물 미립자의 평균 입자 지름이 100㎛이하인 것을 특징으로 하는 상기(1)~(7)중 어느 하나에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (9)칼슘 화합물 미립자의 비표면적이 20m2/g이상인 것을 특징으로 하는 상기(1)~(8)중 어느 하나에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (10)칼슘 화합물 미립자가 분산제로 피복된 미립자인 것을 특징으로 하는 상기(1)~(9)중 어느 하나에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (11)분산제가 시트르산, 시트르산염, 피로인산, 콘드로이틴황산으로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 상기(10)에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법, (12)난용성 물질이 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료 및 농약 중 어느 하나의 유효 성분이 되는 물질 또는 식품첨가물인 것을 특징으로 하는 상기(1)~(11)중 어느 하나에 기재된 수용해성 개선 물질의 제조 방법에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은, (13)상기(1)~(12)중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 얻어진 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질, (14)상기 (13)에 기재된 수용해성 개선 물질을 배합한 것을 특징으로 하는 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 농약 또는 식품, (15)수성 액체 조성물인 것을 특징으로 하는 상기(14)에 기재된 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 농약 또는 식품에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 식품, 농약 등에 이용되는 난용성 물질을 다량의 첨가물을 사용하지 않고 난용성 물질 각각이 갖는 고유의 용해도 이상으로 용해할 수 있다. 또한, 본 발명은 생산성, 비용의 측면에서 우위에 있으며, 작업자의 안전성이 우수하고, 공업적 이용가치가 높다.
도 1은 실시예 1－1에 따른 하이드록시아파타이트로 100% 피복한 아스피린의 전자현미경 사진(10000배)이다.
도 2는 실시예 1－2에 따른 하이드록시아파타이트로 5% 피복한 아스피린의 전자현미경 사진(10000배)이다.
도 3은 실시예 1－3에 따른 인산삼칼슘으로 100% 피복한 아스피린의 전자현미경 사진(10000배)이다.
도 4는 실시예 1－4에 따른 탄산칼슘으로 100% 피복한 아스피린의 전자현미경 사진(10000배)이다.
도 5는 비교예 1－3에 따른 아스피린의 전자현미경 사진(3000배)이다.
도 6은 실시예 2－2에 따른 하이드록시아파타이트로 80% 피복한 베자피브레이트의 전자현미경 사진(1000배)이다.
도 7은 실시예 2－3에 따른 하이드록시아파타이트로 60% 피복한 베자피브레이트의 전자현미경 사진(1500배)이다.
도 8은 하이드록시아파타이트로 30% 피복한 베자피브레이트의 전자현미경 사진(8000배)이다.
도 9는 실시예 2－4에 따른 하이드록시아파타이트로 10% 피복한 베자피브레이트의 전자현미경 사진(8000배)이다.
도 10은 비교예 2－3에 따른 베자피브레이트의 전자현미경 사진(500배)이다.
도 11은 실시예 3－1에 따른 하이드록시아파타이트로 100% 피복한 초산클로르마디논의 전자현미경 사진(10000배)이다.
도 12는 실시예 3－3에 따른 하이드록시아파타이트로 30% 피복한 초산클로르마디논의 전자현미경 사진(30000배)이다.
도 13은 비교예 3－2에 따른 초산클로르마디논의 전자현미경 사진(20000배)이다.
도 14는 실시예 5－2에 따른 하이드록시아파타이트로 70% 피복한 프로부콜의 전자현미경 사진(1000배)이다.
도 15는 실시예 5－3에 따른 하이드록시아파타이트로 50% 피복한 프로부콜의 전자현미경 사진(1000배)이다.
도 16은 비교예 5－3에 따른 프로부콜의 전자현미경 사진(5000배)이다.
도 17은 실시예 7－1에 따른 하이드록시아파타이트로 100% 피복한 톨부타미드의 전자현미경 사진(1000배)이다.
도 18은 인산삼칼슘으로 100% 피복한 톨부타미드의 전자현미경 사진(1000배)이다.
도 19는 탄산칼슘으로 100% 피복한 톨부타미드의 전자현미경 사진(1000배)이다.
도 20은 비교예 7－5에 따른 톨부타미드의 전자현미경 사진(500배)이다.
본 발명의 수용해성 개선 물질의 제조 방법으로는, 난용성 물질의 입자 표면을 칼슘 화합물 미립자를 이용해 피복하는 방법이면 특별히 제한되는 것은 아니며, 본 발명에서 용해란 물에 완전히 녹는 상태뿐 아니라 미셀 등에 의한 가용화 상태 등, 수성 용매 중에 균일하게 분산되어 육안으로 투명한 액의 상태를 포함하며, 각 물질의 용해량 측정에 일반적으로 사용되는 시험 방법으로 측정되는 상태를 말한다.
칼슘 화합물로는 물에 바로 용해되지 않는 난용성의 칼슘 화합물인 것이 바람직하며, 예를 들어 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 수산화 칼슘 등을 예로 들 수 있으며, 그 중에서도 인산칼슘 및 탄산칼슘이 바람직하다. 이러한 칼슘 화합물은 1종을 단독으로 사용할 수도 있으며, 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다.
인산칼슘으로는 Ca/P비=0.8~2.0의 인산칼슘을 예로 들 수 있으며, Ca/P비=1.0~2.0의 인산칼슘이 바람직하다. 구체적으로는, 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite), 인산삼칼슘, 인산사칼슘, 인산팔칼슘, 인산수소칼슘, 피로인산칼슘(calcium pyrophosphate), 메타인산칼슘(calcium metaphosphate)을 예로 들 수 있으며, 그 중에서도 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘이 바람직하다. 인산칼슘은 천연에서 얻어지는 것 또는 습식법이나 건식법 등 공지의 방법에 의해 합성되는 것 중 어느 것이나 사용가능하다.
하이드록시아파타이트는 뼈의 주성분인 인산칼슘의 1종으로, 일반적으로 Ca10(PO4)6(OH)2로 이루어지는 화학량론 조성으로 나타내는데, Ca/P몰비가 1.67이 되지 않는 비화학량론적인 경우에도 하이드록시아파타이트의 성질을 나타내며, 아파타이트 구조를 취할 수 있다는 특징이 있다. 본 발명에서는, 화학량론 조성 및 비화학량론 조성의 하이드록시아파타이트 어느 것이나 사용가능하며, Ca/P몰비 1.4~1.8인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 하이드록시아파타이트의 합성 방법에는 건식 합성, 습식 합성 등의 다양한 합성 방법이 있으며, 예를 들어 습식 합성에 의한 경우, 수용액 중에서 칼슘염과 인산염을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 하이드록시아파타이트의 Ca/P몰비의 제어는 원료의 염의 조합비나 합성 조건을 제어함으로써 실시할 수 있다. 예를 들어 습식 합성법은, 합성 시 암모니아수 등으로 수용액을 염기성으로 조정하면 Ca/P몰비가 높아지며, 수용액을 희산으로 중성 혹은 약산성으로 조정하면 Ca/P몰비를 낮출 수 있다.
인산삼칼슘으로는 α－Ca3(PO4)2, β-Ca3(PO4)2중 어느 것이든 사용가능하지만, α－Ca3(PO4)2가 보다 생체 활성인 재료이기 때문에 바람직하다. 인산삼칼슘의 제조법으로는 일반적으로 칼슘원과 인산원을 3：2의 몰비로 혼합하고, 1200℃이상에서 가열함으로써 α형 인산삼칼슘을 얻을 수 있으며, 1000℃이하에서 가열함으로써 β형 인산삼칼슘을 얻을 수 있다. 구체적으로, 인산삼칼슘으로는 예를 들어, 식품첨가물 공정서에 기재되어 있는 건조했을 때 98.0~103.0%의 인산삼칼슘［Ca3(PO4)2］를 포함하는 것을 사용할 수 있으며, 상기 식품첨가물 공정서에 기재된 인산삼칼슘은 인스턴트 커피, 분말 유제품, 조미료, 분말 제재 등의 고화방지제나 각종 식품의 칼슘원으로 사용되고 있다.
탄산칼슘은 산호 등의 천연 유래인 것일 수도 있으며, 산화칼슘, 염화칼슘, 과산화칼슘, 초산칼슘 등으로부터 얻어지는 합성 유래인 것일 수도 있다. 일본약전(Japanese Pharmacopoeia) 해설서에 기재된 침강 탄산칼슘, 예를 들어 건조했을 때 98.5%이상의 탄산칼슘［CaCO3］를 포함하는 것이나, 식품첨가물 공정서에 기재된 탄산칼슘, 예를 들어 건조했을 때 98.0~102.0%의 탄산칼슘［CaCO3］를 사용할 수 있다. 이러한 탄산칼슘은 위/십이지장궤양이나 위염에 있어서의 제산작용의 개선이나 각종 식품의 칼슘 강화제 등으로 사용되고 있다.
본 발명에서 사용하는 칼슘 화합물 미립자의 크기는 난용성 물질의 입경보다 작은 것이 바람직하며, 또한 입경이 작을수록 비표면적이 커져 난용성 물질의 피복율을 높일 수 있기 때문에 작을수록 바람직하다. 구체적으로, 예를 들어 평균 입자 지름이 100㎛이하의 입자인 것이 바람직하며, 50㎛이하의 입자인 것이 보다 바람직하고, 10㎛이하의 입자인 것이 더욱 바람직하고, 1㎛이하의 입자인 것이 특히 바람직하다. 입경의 하한은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 제조상, 일반적으로 0.05㎛정도이다. 평균 입경은 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정장치로 측정한 것을 의미한다. 또한, 칼슘 화합물 미립자의 비표면적은 20m2/g이상인 것이 바람직하며, 30m2/g이상인 것이 보다 바람직하고, 그 상한은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 200m2/g정도이다. 또한, 칼슘 화합물 미립자를 분산제로 피복하는 경우에는, 분산제로 피복한 후의 입자 크기나 비표면적을 의미한다. 또한, 칼슘 화합물 미립자의 형상은 구 형상, 판 형상, 침 형상 등 어느 형상도 가능하다.
또한, 칼슘 화합물 미립자를 피복하는 방법으로 후술하는 기계적 에너지를 가함으로써 난용성 입자에 칼슘 화합물 미립자를 관입시키는 방법을 이용하는 경우에는, 칼슘 화합물 미립자가 물리적 충돌에 의해 파쇄되기 때문에 투입하는 칼슘 화합물의 크기는 난용성 입자에 비해 크게 해도 되지만, 파괴를 위한 충돌 속도 및 관입을 위한 충돌 속도를 고려하면 상기와 같은 평균 입자 지름인 것이 바람직하다. 또한, 코어가 되는 난용성 입자의 크기와 비교하면, 칼슘 화합물 미립자의 관입 상태를 보다 안정적으로 유지할 수 있으므로, 관입되는 칼슘 화합물 미립자의 크기는 난용성 입자의 1/5 이하인 것이 보다 바람직하고, 1/10 이하인 것이 더욱 바람직하다.
칼슘 화합물을 미분쇄하는 방법으로는 건식 방법, 습식 방법 등 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 일반적인 건식 분쇄기 또는 습식 분쇄기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 비즈밀, 샌드밀, 고속 충격밀, 고압습식 미립화 장치 등을 사용할 수 있다. 구체적으로, 비즈밀, 샌드밀로는 AIMEX사의 비스코밀, ASADA TEKKO사의 그렌밀, SHINMARU ENTERPRISES사의 다이노밀, Mitsui Mining사의 아닐라밀, INOUE MANUFACTURING사의 샌드 밀, KOTOBUKI ENGINEERING&MANUFACTURING사의 샌드 밀을 예로 들 수 있으며, 고속 충격밀로는 MIZUHO INDUSTRIAL사의 초고압 호모지나이저를 예로 들 수 있으며, 고압 습식 미립화 장치로는 YOSHIDA KIKAI사의 나노마이저, SUGINO MACHINE사의 미립화 장치, Microfluidics의 미립화 장치를 예로 들 수 있다.
본 발명에서는, 칼슘 화합물 미립자는 분산제로 피복되어 있는 것이 난용성 물질의 용해성이 보다 효과적으로 개선되기 때문에 바람직하다. 분산제의 피복은 칼슘 화합물을 분쇄할 때 분산제를 첨가함으로써 실시할 수 있다. 상기 분산제로는 예를 들어, 시트르산, 시트르산염, 콘드로이틴황산을 들 수 있다. 분산제를 이용한 칼슘 화합물 미립자의 피복량은 5%이상인 것이 바람직하며, 60%이상인 것이 보다 바람직하고, 90%이상인 것이 더욱 바람직하고, 100%인 것이 특히 바람직하다.
상기 칼슘 화합물 미립자를 난용성 물질에 피복하는 방법으로는 습식 조립(造粒)법, 건식 조립법, 분무 조립법, 유동층 조립법, 디핑법, 스프레이 코팅법 등 종래 공지된 방법을 이용할 수 있는데, 메카니컬 퓨전(Mechanical fusion)법이나 하이브리다이제이션(hybridization)법에 의한 기계적 에너지를 가하여, 물리적인 압축, 전단력이나 충격력에 의해 칼슘 화합물 미립자를 난용성 입자에 관입시켜 피복하는 방법이 바람직하며, 구체적으로는, 메카노퓨젼시스템(HOSOKAWA MICRON CORPORATION), 하이브리다이제이션시스템(Nara Machinery Co., Ltd.), Theta Composer(TOKUJU CORPORATION)를 예로 들 수 있다. 아울러, 난용성 입자로의 관입은 난용성 입자의 중심까지 도달할 필요는 없으며 난용성 입자에 칼슘 미립자 일부가 관입되면 된다.
또한, 난용성 물질의 피복은 1층으로 피복될 수 있으며, 또한 조금이라도 피복되어 있으면 용해성을 개선하는 효과는 있지만, 입자 표면의 적어도 5%이상 피복되는 것이 바람직하며, 60%이상 피복되는 것이 보다 바람직하고, 90%이상 피복되는 것이 더욱 바람직하고, 100% 피복되는 것이 특히 바람직하다. 아울러, 2층 이상으로 피복될 수도 있지만 1층 피복만으로도 충분한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에서 이용되는 난용성 물질로는 물에 조금밖에 녹지 않는 특성을 갖는 물질이면 특별히 제한되는 것은 아니며, 물에 대한 용해도(25℃)가 예를 들어 10000ppm 이하의 물질이며, 5000ppm 이하의 물질이며, 3000ppm 이하의 물질이며, 1000ppm 이하의 물질이다. 상기 난용성 물질은 예를 들어 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 농약의 유효 성분인 물질 또는 식품첨가물이며, 일반적으로 수지, 고무로 일컬어지는 합성 혹은 천연의 고분자 물질은 포함하지 않는다. 난용성 물질의 크기는 특별히 제한되는 것은 아니나, 평균 입경이 0.5~2000㎛인 것이 바람직하며, 1~200㎛인 것이 보다 바람직하고, 5~50㎛인 것이 더욱 바람직하다. 평균 입경은 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정 장치로 측정한 것을 의미한다.
본 발명에서 이용되는 난용성의 약물로는, 일본 약전(Japanese Pharmacopoeia)에 규정되는 '약간 잘 녹지 않는' '잘 녹지 않는' '매우 잘 녹지 않는' '거의 녹지 않는' 약물이며, 내복용 경구제, 주사제, 국소 투여용제 등의 어느 하나의 제형일 수 있으며, 예를 들면, 항종양제, 항생 물질, 해열진통소염제, 항고지혈증제, 항균제, 최면진정제, 정신안정제, 항간질제, 항우울제, 소화기계 질환 치료제, 알레르기성 질환 치료제, 고혈압 치료제, 동맥 경화 치료제, 혈행촉진제, 당뇨병 치료제, 호르몬제, 지용성 비타민제, 항안드로겐제, 강심제용 약제, 부정맥용 약제, 이뇨용 약제, 국소 마취제, 구충약, 항부정맥약, 항응고제, 항히스타민, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 면역 억제제, 항갑상선약, 항바이러스제, 불안 완화성 진정약, 수렴약, β-아드레날린 수용체 차단약, 심근 변역작용제, 조영제, 코르티코스테로이드(Corticosteroid), 기침 억제제, 진단제, 진단용 영상화제, 이뇨제, 도파민 작용제, 지혈제, 지질(脂質) 조정제, 근육 이완약, 부교감신경 작용약, 갑상선 칼시토닌(calcitonin) 및 비포스포네이트(biphosphonate), 프로스타글란딘(prostaglandin), 방사성 의약, 성호르몬, 자극제, 식욕 억제제, 교감신경 작용약, 갑상선제, 혈관 확장제, 크산텐(xanthene)등을 들 수 있다.
구체적으로, 예를 들어 항종양제로는, HER2저해제(WO01/77107등에 기재된 복소환 화합물 등), 멜파란, 택솔, 다카르바진, 염산독소루비신, 염산블레오마이신, 카르모풀, 메토트렉세이트, 에노시타빈, 에토포시드, 5－플루오르우라실, 마이토잔트론, 메스나, 디메스나, 아미노글루테티미드, 타목시펜, 아크롤레인, 시스플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 롬스틴, 카무스틴, 부설판, 파라아미노살리실산, 메르캅토퓨린, 테가푸르, 아자티오프린, 황산블라스틴, 미토마이신 C, 사이클로스포린, L-아스파라기나아제, 우베니멕스 등을 예로 들 수 있다.
항생 물질로는, 아미카신, 디베카신, 젠타마이신, 바시트라신, 페니실린, 세파렉신, 테트라사이클린, 스트렙토마이신, 니스타틴, 에리스로마이신, 황산프라디오마이신, 클로람페니콜, 세프메타졸, 톨나프테이트 등을 예로 들 수 있다.
해열 진통 소염제로는, 아스피린, 아스피린알루미늄, 아미노피린, 페나세틴, 메페남산, 플루페남산, 플루페남산알루미늄, 톨페남산, 아세메타신, 인도메타신, 아클로페나크, 디클로페낙, 이부프로펜, 이부프로펜피코놀, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 케토페닐부타존, 크로페존, 염산티아라미드, 케토프로펜, 디클로페낙나트륨, 설린닥, 나프록센, 펜부펜, 플루르비프로펜, 펜프로펜, 부펙사막, 메피리졸, 페리속살시트레이트, 글라페닌, 부콜롬, 펜타조신, 메티아지닌산, 프로티진산(protizinic acid), 프라노프로펜, 페노프로펜칼슘, 피록시캄, 페프라존, 펜티아작, 벤다작, 디메틸이소프로필아줄렌, 글리시레틴산, 부펙사막, 살리실산, 아세트아미노펜, 살리실산메틸, 살리실산글리콜, 벤지다민, 티아라미드, 티노리딘(tinoridine), 에텐자마이드, 테녹시캄, 클로로테녹시캄, 클리다낙, 나프록센, 글리시리진, 글리시레틴산, 아줄렌, 캠퍼, 티몰, l－멘톨, 사자피린, 알클로페낙, 디클로페낙, 수프로펜, 록소프로펜, 디플루니살, 티아프로펜산, 옥사프로진, 펠비낙 등을 예로 들 수 있다.
항고지혈증제로는, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 콜레스티라민, 소이스테롤, 니코틴산토코페롤, 니코몰, 니세리트롤, 프로부콜, 심바스타틴, 콜레스티마이드, 엘라스타아제 등을 예로 들 수 있다.
항균제로는, 오플록사신, 염산시프로플록사신, 토실산토수플록사신, 노르플록사신, 염산로메플록사신, 파주플록사신, 로키타마이신, 세프포독심프록세틸, 록시트로마이신, 초산미데카마이신, 세파트리진, 프로피온산조사마이신, 포스포마이신 또는 그 염 등을 예로 들 수 있다.
최면 진정제로는, 바르비탈, 아모바르비탈, 아모바르비탈나트륨, 페노바르비탈, 페노바르비탈나트륨, 세코바르비탈나트륨, 펜토바르비탈칼슘, 헥소바르비탈, 트리클로포스, 브로모발레릴요소, 글루테티미드, 메타콸론, 퍼라핀(perlapine), 니트라제팜, 에스타졸람, 염산플로르제팜, 플루니트라제팜 등을 예로 들 수 있다.
정신 안정제로는, 디아제팜, 로라제팜, 옥사졸람 등을 들 수 있다.
항간질제로는, 페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 프리미돈, 페나세미드, 에틸페나세미드, 에토토인, 펜숙시미드, 니트라제팜, 클로나제팜 등을 예로 들 수 있다.
항우울제로서는, 이미프라민, 녹시프틸린(noxiptiline), 페넬진 등을 예로 들 수 있다.
소화기계 질환 치료제로는 알디옥사, 마레인산이르소글라딘, 메토클로프라미드, 시메티딘, 파모티딘, 오메프라졸, 란소프라졸, 엔프로스틸, 게파르나트, 테프레논, 설피리드, 트레피부톤, 옥세타자인, 수크랄페이트 등을 예로 들 수 있다.
알레르기성 질환 치료제로는, 푸마르산클레마스틴, 염산사이프로헵타딘, 염산펙소페나딘, 에바스틴, 메퀴타진, 디펜히드라민, 메토디라진, 클레미졸, 메톡시페나민 등을 예로 들 수 있다.
고혈압 치료제로는, 알라세프릴, 염산니카르디핀, 염산델라프릴, 캅토프릴, 실리디핀, 펠로디핀, 염산바니디핀, 염산에포니디핀, 베실산암로디핀, 염산베니디핀, 니솔디핀, 염산마니디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 트란돌라프릴, 발사르탄, 칸데사르탄실렉세틸, 우라피딜, 카베디롤, 염산프라조신, 염산부나조신, 메실산도사조신, 레서핀, 메틸도파, 초산구아나벤즈, 디서피딘, 멥타메, 멥타메이트 등을 예로 들 수 있다.
동맥 경화 치료제로는, 클로피브레이트, 심피브레이트, 엘라스타아제, 소이스테롤, 니코몰 등을 예로 들 수 있다.
혈행 촉진제로는, 초산토코페롤, 니코틴산벤질에스테르, 톨라졸린, 베라파밀, 카페인, 시클란델레이트, 아세틸콜린, 니코틴산토코페롤 등을 예로 들 수 있다.
당뇨병 치료제로는, 톨부타미드, 글리벤클라마이드, 글리클라지드, 트로글리타존, 에팔레스타트, 부포민, 메트포르민 등을 예로 들 수 있다.
호르몬제로는, 덱사메사손, 초산덱사메사손, 베타메타손, 발레르산베타메타손, 디프로피온산베타메타손, 프로피론산베크로메타손, 프레드니솔론, 발레르산프레드니솔론, 초산프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 초산메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 초산히드로코르티손, 초산프로피온산히드로코르티손, 암시노나이드, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토나이드, 플루오시놀론아세토나이드, 헥세스트롤, 메티마졸, 에스트리올, 프로피온산에스트리올, 초산클로베타손, 프로피온산클로베타솔, 플루오시노니드, 프로피온산테스토스테론, 에난트산테스토스테론, 플루옥시메스테론, 프로피온산드로스테놀론, 에스트라디올벤조에이트, 프로피온산에스트라디올, 발레르산에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 초산에스트리올벤조에이트, 플루오로메톨론, 플루드록시코르티드, 발레르산디플루코르톨론, 할시노니드, 프로게스테론, 카프론산히드록시프로게스테론, 프레그난디올, 초산메드록시프로제스테론, 디메티스테론, 노르에티스테론, 알릴에스트레놀, 카프론산게스토노론, 옥센돌론 등을 예로 들 수 있다.
항안드로겐제로는, 옥센돌론, 알릴에스트레놀, 초산클로르마디논, 카프론산게스토노론, 초산오사테론(osaterone acetate), 플루타미드, 비칼루타미드 등을 예로 들 수 있다.
강심제용 약제로는, 디곡신, 디고톡신, 유비데카레논 등을 예로 들 수 있다.
부정맥용 약제로는, 핀돌롤, 나돌롤, 말론산보핀돌롤, 염산아로티놀올, 아테놀올, 리도카인, 염산프로파페논, 염산아미오다론, 디소피라마이드, 염산카테오롤 등을 예로 들 수 있다.
이뇨용 약제로는, 폴리티아지드, 스피로놀락톤, 클로르탈리돈, 트리암테렌, 히드로클로로티아지드, 푸로세마이드 등을 예로 들 수 있다.
국소 마취제로는, 염산디부카인, 에틸아미노벤조에이트, 염산프로카인, 리도카인, 염산테트라카인, 염산리도카인, T-카인, 벤조카인, 벤질알콜, 염산프라목신, 염산카타카인, 염산부타니카인, 염산피페로카인, 클로로부탄올 등을 예로 들 수 있다.
화장료 또는 의약부외품에 사용하는 물질로는, 메틸신나메이트, 에틸신나메이트, 초산dl－α-토코페롤, α-토코페롤(비타민 E), 트리클로로카르바닐리드, 유게놀, 이소유게놀, 메틸페닐글리시드산에틸, 초산게라닐, 피페로날, 라우린산헥실, 이오논, 초산신나밀, 올레인산데실, 초산테르페닐, 트리아진, 아닐리드, 벤조페논, 트리아졸, 신나미드, 술폰화벤조이미다졸, 카로틴, 피록톤올아민, 미녹시딜, 피토스테사이드, 니코틴산토코페롤, 에티닐에스트라디올, 폴리포루스테론, 엑디스테로이드류, 각종 향료 등을 예로 들 수 있다.
음식품에 사용하는 물질로는, L－아스코르빌스테아레이트, 벤조산, 이오논, 이소유게놀, 에르고칼시페롤(비타민 D2), 유게놀, 파라옥시벤조산부틸, 파라옥시벤조산이소프로필, β-카로틴, 개미산시틀로네릴 , 콜레칼시페롤(비타민 D3), 초산신나밀, 초산페네틸, 에틸신나메이트, 디부틸하이드록시톨루엔, 헥산산알릴, 프로필갈레이트, 메틸β-메틸케톤, 엽산, 리보플라빈낙산에스테르, 레시틴, dl－α-토코페롤 등을 예로 들 수 있다.
농약으로는, 살충 작용, 살균 작용, 제초 작용, 식물의 생장 조정 작용 등을 갖는 난용성 농약 활성 성분, 예를 들면 물에 대한 용해도(25℃)가 1000ppm 이하인 물질이다.
구체적으로는, 난용성 살충 물질로는, 아바멕틴, 아크리나트린, 아미트라즈, 아자디라크틴, 아자메티포스, 아진포스메틸, 아조사이클로틴, 에토펜프록스, 에틸티오메톤, 클로르피리포스메틸, 벤설탑, 비펜트린, 브로모프로필레이트, 부프로페진, 카르바릴, 클로르페나피르, 클로르펜손, 클로르플루아주론, 클로펜테진, 쿠마포스, 다이아지논, 시클로프로트린, 사이플루트린, β-사이플루트린, 사이퍼메트린,α-사이퍼메트린, θ-사이퍼메트린, 델타메트린, 디아펜티우론, 디코폴, 디플루벤주론, 카보설판, 엔도설판, 에스펜발러레이트, 에톡사졸, 페나자퀸, 산화펜부타틴, 페녹시카브, 펜피록시메이트, 피프로닐, 플루아주론, 플루사이클록수론, 플루페녹수론, 플루벤디아미드, 펜티온, 할로페노자이드, 헥사플루무론, 헥시티아족스, 하이드라메틸논, 메타플루미존, 루페누론, 메티오카브, 메톡시클로르, 밀베멕틴, 노발루론, 펜타클로로페놀, 피리다벤, 로테논, 술플루라미드, 테부페노자이드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테프루벤주론, 테트라클로르빈포스, 테트라디폰, 티오디카브, 벤프라카브, 트랄로메트린, 톨펜피라드, 트리플루무론, 트리메타카브, 푸라티오카브, 벤디오카브 등을 예로 들 수 있다.
난용성 살균 물질로는, 아족시스트로빈, 이소프로티오란, 베나락실, 베노밀, 비터타놀, 브로무코나졸, 캡타폴, 캡탄, 카프로파미드, 카벤다짐, 퀴노메티오네이트, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 사이프로디닐, 디클로플루아니드, 디클로펜, 디클로메진, 디클로란, 디클로시메트, 디에토펜카브, 디메토몰프, 디니코나졸, 디티아논, 티아디닐, 에폭시코나졸, 파목사돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜피클로닐, 펜틴, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루오로이미드, 플루퀸코나졸, 플루술파미드, 플루토라닐, 폴펫, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 이미벤코나졸, 이프코나졸, 이프로디온, 크레속심메틸, 만코제브, 만네브, 메파니피림, 메프로닐, 메트코나졸, 메티람, 니켈비스(디메틸디티오카바메이트), 누아리몰, 옥신코퍼, 옥소린산, 펜시쿠론, 프탈라이드, 프로시미돈, 프로피네브, 퀸토젠, 황, 테부코나졸, 테클로프탈람, 테크나젠, 티플루자미드, 티오파네이트메틸, 티람, 톨클로포스메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족사이드, 트리포린, 트리티코나졸, 빈클로졸린, 지네브, 지람 등을 예로 들 수 있다.
난용성 제초 물질로는, 아자페니딘, 테닐클로르, 비페녹스, 술펜트라존, 피라플루펜에틸, 플루미클로락펜틸, 플루미옥사진, 아클로니펜, 아트라진, 인다노판, 벤설프론메틸, 벤조페납, 브로모부티드, 브로모페녹심, 클로메톡시펜, 클로르브로무론, 클로리무론에틸, 클로니트로펜, 클로로톨루론, 클로르탈디메틸, 클로메프롭, 다이므론, 데스메디팜, 디클로베닐, 디플루페니칸, 디메푸론, 디니트라민, 디우론, 에타메트설푸론메틸, 트리아지플람, 페녹사프로프에틸, 플람프로프메틸, 플라자설푸론, 플루메트술람, 플루티아세트메틸, 플루폭삼, 플루리돈, 플루르타몬, 옥사지클로메폰, 이소프로투론, 이속사벤, 이속사피리포프, 락토펜, 레나실, 리누론, 메페나세트, 메타벤즈티아주론, 메토벤주론, 나프로아닐리드, 네뷰론, 노르플루라존, 오리잘린, 옥사디아존, 옥시플루오르펜, 펜메디팜, 프로디아민, 프로메트린, 프로파진, 프로피자미드, 피라졸네이트, 피라조설푸론에틸, 피리부티카브, 퀸클로락, 퀴잘로포프에틸, 림술푸론, 시듀론, 시마진, 터부틸라진, 터부트린, 티아조피르, 트랄콕시딤, 및 트리에타진 등을 예로 들 수 있다.
난용성 식물 생장 조절 물질로는, 6－벤질아미노푸린, 시클라닐리드, 플루메트랄린(flumetralin), 포르클로르페누론, 이나벤피드, 2－(1－나프틸)아세트아미드, 파크로부트라졸, N－페닐프탈아미드산, 티디아주론, 유니코나졸 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 수용해성 개선 물질은 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 농약, 식품 등에 배합하여 사용할 수 있다. 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료, 농약, 식품의 형태는 특별히 제한되지 않으며, 정제형태, 과립형태, 분말형태 등의 고체 조성물일 수도 있고, 물을 포함한 수성 액체 조성물일 수도 있다. 본 발명에 따라 용해성이 개선됨으로써, 본래 난용성으로 인해 충분히 발휘될 수 없었던 물질의 효과를 충분히 얻을 수 있게 된다.
실시예
1. [피복제의 조제]
A. ［하이드록시아파타이트의 조제］
교반하의 수산화 칼슘 현탁액에 30중량% 농도의 인산 수용액을 Ca/P비가 1.67이 될 때까지 떨어뜨렸다. 이와 같이 생성한 겔 상태의 물질을 실온에서 1일간 방치하여 숙성했다. 그 후 상기 겔 상태의 물질을 유리 필터로 여과하고, 나머지 물질을 다시 100℃의 공기 중에서 건조하고 믹서로 분쇄하여 하이드록시아파타이트를 얻었다.
B. ［건식법에 의한 하이드록시아파타이트 미립자의 조제］
상기［하이드록시아파타이트의 조제］에서 조제한 하이드록시아파타이트(이하 「하이드록시아파타이트」)를 제트밀(Co－Jet시스템α-mkII, Seishin Enterprise Co., Ltd.)로 미분쇄하여, 건식법에 의한 하이드록시아파타이트 미립자를 얻었다.
C. ［습식법에 의한 미립자의 조제］
하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘 및 탄산칼슘을 20%의 현탁액이 되도록 물에 현탁했다. 이것을 다이노밀(ECM-PILOT Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel Co. Ltd)로 0.3 mm의 지르코니아 비즈를 이용해 분쇄했다. 30분 마다 입도 분포를 측정하여, 입자 지름에 변화가 거의 보이지 않은 시점에서 분쇄를 종료함으로써 습식법에 의해 제조된 (1)하이드록시아파타이트 미립자, (2)인산삼칼슘 미립자 및 (3)탄산칼슘 미립자를 얻었다. 아울러, 인산삼칼슘으로는 식품첨가물(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 사용하고, 탄산칼슘으로는 특급 시약(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 사용했다(이하 동일).
D. ［분산제(시트르산 나트륨)로 표면을 피복한 미립자의 조제］
하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘 및 탄산칼슘을 각각 20%의 현탁액이 되도록 200mM의 시트르산 나트륨 용액에 첨가했다. 이것을 다이노밀로 0.3mm의 지르코니아 비즈를 이용해 분쇄했다. 30분 마다 입도 분포를 측정하여, 입자 지름에 변화가 거의 보이지 않은 시점에서 분쇄를 종료했다. 용액 중의 시트르산 나트륨 등을 제거하고 건조하여, 분산제(시트르산 나트륨)로 표면을 피복한 (1)하이드록시아파타이트 미립자, (2)인산삼칼슘 미립자 및(3)탄산칼슘 미립자를 얻었다.
E. ［분산제(시트르산 나트륨)로 표면을 피복한 하이드록시아파타이트 중등도 분쇄 미립자의 조제］
하이드록시아파타이트를 20%의 현탁액이 되도록 200mM의 시트르산 나트륨 용액에 첨가했다. 이것을 다이노밀로 1.0mm의 지르코니아 비즈를 이용해 30분간 분쇄했다. 용액 중의 시트르산 나트륨 등을 제거하고 건조하여, 분산제(시트르산 나트륨)로 표면을 피복한 중등도로 분쇄한 하이드록시아파타이트 중등도 분쇄 미립자를 얻었다.
F. ［분산제(시트르산 나트륨)로 표면을 피복한 하이드록시아파타이트 입자의 조제］
하이드록시아파타이트를 20%의 현탁액이 되도록 200mM의 시트르산 나트륨 용액에 첨가하고 60분간 부드럽게 교반했다. 용액 중의 시트르산 나트륨 등을 제거하고 건조하여, 분산제(시트르산 나트륨)로 표면을 피복한 하이드록시아파타이트 입자를 얻었다.
G. ［분산제(피로인산)로 표면을 피복한 하이드록시아파타이트 미립자의 조제］
하이드록시아파타이트를 20%의 현탁액이 되도록 200mM의 시트르산 나트륨 용액에 첨가했다. 이것을 다이노밀로 0.3 mm의 지르코니아 비즈를 이용해 60분간 분쇄했다. 용액 중의 피로인산 등을 제거하고 건조하여, 분산제(피로인산)로 표면을 피복한 하이드록시아파타이트 미립자를 얻었다.
2.［피복제의 입자 지름 측정］
상기의 조제 방법으로 조제한 각종 피복용 입자의 입자 지름을 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정 장치(HORIBA, Ltd.)를 이용하여 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112012022837447-pct00001
3. ［피복제의 비표면적 측정］
상기의 조제 방법으로 조제한 각종 피복용 입자의 비표면적을 측정했다(비표면적 측정 장치 SA3100, COULTER). 측정은 탈가스 조건 150℃, 20min에서 질소 가스의 가스 흡착법에 의해 실시했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112012022837447-pct00002
4. ［비교 시험용 하이드록시아파타이트의 조제］
［모핵에 이용하는 하이드록시아파타이트］
교반하의 수산화칼슘 현탁액에 30중량% 농도의 인산수용액을 Ca/P비가 1.67이 될 때까지 떨어뜨렸다. 이와 같이 생성한 겔 상태의 물질을 실온에서 1일간 방치하여 숙성했다. 그 후 상기 겔 상태의 물질을 유리 필터로 여과하고, 나머지 물질을 다시 100℃의 공기 중에서 건조를 실시함으로써 모핵용 하이드록시아파타이트를 얻었다. 평균 입경은 20~30㎛였다.
［다공질 하이드록시아파타이트］
하이드록시아파타이트와 메틸셀룰로오스 4000(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)의 분말을 거의 같은 양으로 비커로 옮겨 잘 혼합한 후, 이온 교환수를 서서히 가하여 하이드록시아파타이트와 메틸셀룰로오스를 둥근 형태로 만들었다. 이렇게 둥근 형태로 만든 혼합 분말이 넉넉히 잠길 정도로이온 교환수를 첨가하고 초음파 세척기로 5시간 처리했다. 처리중 메틸셀룰로오스가 서서히 팽윤하여 전체 용량이 증가하기 때문에 이온 교환수를 첨가했다. 초음파 처리 후, 70℃로 유지한 항온 건조기로 천천히 건조하고, 혼합물을 적당한 크기로 부수고 이것을 1200℃, 5시간 소성하여 다공질 하이드록시아파타이트를 얻었다. 입자 지름은 9.242㎛, 비표면적은 56.1m2/g이였다.
5. ［난용성 물질의 입자 지름 측정］
난용성 물질의 입자 지름을 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정 장치(HORIBA, Ltd.)를 이용하여 측정했다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112012022837447-pct00003
6. ［수용해성 개선 물질의 조제］
6－1. 실시예용
［메카노퓨젼시스템에 의한 난용성 물질에의 칼슘 화합물 미립자의 피복］
메카노퓨젼시스템AMS－MINI－GMP(Hosokawa Micron Corporation)를 이용하여 난용성 물질에 칼슘 화합물 미립자의 피복을 실시했다.
난용성 물질과 칼슘 화합물 미립자와의 비율을 바꾸어, 합계 90g/회가 되도록 메카노퓨젼시스템 장치에 투입하여 피복 처리를 실시했다. 피복 처리 중은 가능한 장치의 자켓부의 온도가 20℃이하가 되도록 알콜로 자켓을 냉각하고, 또한 회전 부하가 2.0A를 넘지 않도록 회전수 1250~4000rpm로 15~60분간 피복 처리를 실시했다. 회전수 4000rpm로 피복 처리를 할 수 있는 것에 대해서는 15분간 피복 처리를 실시하고, 회전 부하가 2.0A를 넘음으로써 회전수가 4000rpm이하가 되는 것에 대해서는 회전수에 따라 피복 처리 시간을 늘려, 가장 회전수가 적은 1250rpm로 최장 60분간 피복 처리를 실시했다.
［하이브리다이제이션시스템에 의한 난용성 물질에의 칼슘 화합물 미립자의 피복］
하이브리다제이션시스템 NHS－1형(Nara Machinery Co., Ltd.)을 이용하여 난용성 물질에 칼슘 화합물 미립자의 피복을 실시했다.
난용성 물질과 칼슘 화합물 미립자를 미리 혼합한 것을 난용성 물질과 칼슘 화합물 미립자와의 비율을 바꾸어, 합계 100g/회가 되도록 하이브리다이제이션시스템에 투입하여, 3000rpm로 5분간 피복 처리를 실시했다.
6－2. 비교 시험용
［코팅팬에 의한 난용성 물질에의 칼슘 화합물 미립자의 피복］
난용성 물질에의 피복은 코팅팬 NO.16D형(Kikusui Seisakusho Ltd.)을 이용하여 실시했다. 또한, 바인더로 에틸셀룰로오스(약 49% 에톡시)10(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 이용했다.
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에틸셀룰로오스를 아세톤으로 1%의 농도로 용해하고, 이것에 칼슘 화합물 미립자를 현탁했다. 난용성 입자를 코팅팬 상에서 완만하게 교반하면서 칼슘화합물 미립자의 현탁액을 분무했다. 건조와 분무를 반복하여 규정량의 칼슘 화합물 미립자를 난용성 입자에 피복 했다.
［하이브리다이제이션시스템에 의한 각종 모핵입자에의 난용성 물질의 피복］
하이브리다제이션시스템 NHS－1형(Nara Machinery Co., Ltd.)을 이용하여 각종 모핵입자에 난용성 물질의 피복을 실시했다.
난용성 물질과 상기 [모핵에 이용하는 하이드록시아파타이트]에서 조제한 하이드록시아파타이트를 같은 중량 첨가하여 미리 혼합한 것을 하이브리다이제이션시스템에 총100g/회 투입하고, 3000rpm로 5분간 피복 처리를 실시했다.
또한, [모핵에 이용하는 하이드록시아파타이트]에서 조제한 하이드록시아파타이트 대신에 결정셀룰로오스를 이용하여 동일하게 피복 처리를 실시했다.
［난용성 물질의 다공질 하이드록시아파타이트에의 함침］
난용성 물질을 용매로 용해한 용액 중에 상기 ［다공질 하이드록시아파타이트］에서 조제한 다공질 하이드록시아파타이트를 난용성 물질 중량의 20배 첨가하고, 상온, 음압 하에서 용매가 완전히 없어질 때까지 방치하여 난용성 물질을 다공질 하이드록시아파타이트 입자 중에 함침시켰다.
상기 조제된 실시예에 따른 수용해성 개선 물질 및 난용성 물질의 전자현미경 사진을 도 1~도 19에 나타낸다. 전자현미경 관찰은 전계 방출형 주사전자현미경 S－4500(Hitachi, Ltd.)을 이용하여 실시했다. 관찰 배율은 피복 상태가 명확해지도록 적당히 조정했다.
7. ［난용성 물질의 용해성 시험］
유리제질의 50mL 스크류캡 원심관에 칼슘 화합물 미립자로 피복한 난용성 물질(수용해성 개선 물질)과 시험액 50mL를 넣고 시험 시작으로부터 길이15 mm의 교반자로 교반을 실시했다. 교반기의 회전수는 120rpm이며, 37±0.5℃의 항온조 내에서 모든 시험을 실시했다. 시험액은 증류수 및 일본약전 붕해 시험법(disintegration test) 제2액(pH6.8)의 2종류로 했다. 일본약전 붕해 시험법 제2액은 칸토화학 주식회사의 10배 농도액을 증류수로 희석하여 사용했다. 용해성 시험에 사용하는 수용해성 개선 물질량은 각 수용해성 개선 물질 별로 상기 방법으로 예비 시험을 복수회 실시하고, 360분으로 용해한 수용해성 개선 물질량의 약 2 배량으로 했다.
비교 시험은 수용해성 개선 물질 대신 난용성 물질 등을 수용해성 개선 물질과 동량을 시용하여 같은 시험을 실시했다.
시험 시작 후, 1분, 3분, 10분, 30분, 60분, 180분, 360분 후에 1mL를 에펜도르프(Eppendorf) 원심관에 샘플링했다. 이것을 12,000rpm로 5분간 원심분리함으로써 용해되지 않는 수용해성 개선 물질 및 칼슘 화합물 미립자를, 비교 시험에서는 용해되지 않는 난용성 물질 등을 제거하고, 이 상청액의 일부를 즉시 동결했다. 동결한 샘플은 동결 건조를 실시하여, 시험액에 용해한 수용해성 개선 물질의 양을 측정하기 위한 샘플로 했다. 용해한 난용성 물질의 측정은 주로 이파장 흡광 광도계로 측정을 실시했다.
아울러, 아목시실린은 흡광도법에 의한 측정이 어렵기 때문에 Abreu등의 방법((L.R.P.de Abreu, R.A.M.Ortiz,S.C.de Castro and J.Pedrazzoli Jr, HPLC determination of amoxicillin comparative bioavailability in healthy volunteers after a single adminstration.,J.Pharm.Pharmaceut.Sci.(www.ualberta.ca/~csps),6(2):223-230, 2003)에 대략 따르며, HPLC에 의해 측정을 실시했다. 시스플라틴에 대해서는 ICP로 백금량을 측정하고 이 값으로부터 시스플라틴량을 산출했다.
8－1.［360분간 용해 시험 후 난용성 물질의 용해량］
1. 아스피린
Figure 112013080434478-pct00120
2. 베자피브레이트
Figure 112013080434478-pct00121
3. 초산클로르마디논
Figure 112013080434478-pct00122
4. 오메프라졸
Figure 112013080434478-pct00123
5. 프로부콜
Figure 112013080434478-pct00124
6. 트리암테렌
Figure 112013080434478-pct00125
7. 톨부타미드
Figure 112013080434478-pct00126
8. 아목시실린
Figure 112013080434478-pct00127
9. 시스플라틴
Figure 112013080434478-pct00128
10.트리클로로카르바닐리드
Figure 112013080434478-pct00129
11.글리벤클라마이드
Figure 112012022837447-pct00014
12.아테놀올
Figure 112012022837447-pct00015
13. 트리메토프림
Figure 112012022837447-pct00016
14. 프리미돈
Figure 112012022837447-pct00017
8－2.［용해 시간과 용해량］
피복 성분란에 코팅 방법에 대한 기재가 없는 실시예는 피복 성분으로 「D. (1)분산제로 표면을 피복한 하이드록시아파타이트 미립자」를 이용한 메카노퓨젼시스템에 의한 피복이다. 또한, 비교예 15~49는 난용성 물질 그 자체(피복 없음)다.
1. 아스피린
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00018
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00019
2. 베자피브레이트
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112013080434478-pct00130
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112013080434478-pct00131
3. 초산클로르마디논
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112013080434478-pct00132
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112013080434478-pct00133
5. 프로부콜
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00024
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00025
7. 톨부타미드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00026
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00027
10. 트리클로로카르바닐리드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00028
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00029
11. 테오피린
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00030
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00031
12. 글리시리진산암모늄
물에 의한 용출시험용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00032
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00033
13. 파모티딘
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00034
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00035
14. 설파메톡사졸
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00036
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00037
15. 시메티딘
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00038
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00039
16. 인도메타신
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00040
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00041
17. 페니토인
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00042
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00043
18. 카르바마제핀
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00044
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00045
19. 아세타조라미드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00046
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00047
20. 알라세프릴
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00048
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00049
21. 티니다졸
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00050
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00051
22. 나프록센
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00052
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00053
23. 노르플록사신
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00054
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00055
24. 에리트로마이신
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00056
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00057
25. 에피네프린
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00058
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00059
26. 초산이소소르비드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00060
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00061
27. 디피리다몰
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00062
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00063
28. 글리클라지드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00064
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00065
29. 메토클로프라미드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00066
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00067
30. 스피로놀락톤
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00068
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00069
31. 푸로세마이드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00070
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00071
32. 메페남산
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00072
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00073
33. 니페디핀
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00074
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00075
34. 프로베네시드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00076
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00077
35. 알로푸리놀
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00078
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00079
36. 프로필티오우라실
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00080
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00081
37. 프레드니솔론
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00082
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00083
38. 핀돌롤
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00084
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00085
39. 리팜피신
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00086
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00087
40. 에난트산에스트라디올
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00088
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00089
41. 아데닌
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00090
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00091
42. 할로페리돌
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00092
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00093
43. 리도카인
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00094
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00095
44. 설피리드
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00096
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00097
45. 카베디롤
물에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00098
붕해 시험법 제2액에 의한 용출시험 용출량(㎍/ml)
Figure 112012022837447-pct00099
그 외, 난용성 물질인 이부프로펜, 푸마르산클레마스틴, 디아제팜, 트리클로로카르바닐리드, 에톡사졸, 아트라진, 세프타지딤, 염산세프메녹심, 아즈트레오남, 니스타틴, 아목사핀, 메틸도파, 발사탄, 알프로스타딜알파덱스, 팔룩스, L-카보시스테인, 수크랄페이트, 말레인산트리메부틴, 살라조설파피리딘, 아르가트로반, 이코사펜트산에틸, 메틸프레드니솔론, 에스트라디올벤조에이트, 발레르산에스트라디올, 에스트리올, 카프론산히드록시프로게스테론, 사이클로스포린, 타크롤리무스 수화물, 다카르바진, 도세탁셀 수화물, 파클리탁셀에 대해서도 같은 시험을 실시했는데, 모두 용해성 개선 효과를 얻을 수 있었다.
나아가, 비교 시험으로 칼슘 화합물 미립자 대신 실리카흄을 이용하여 시험을 실시했다. 구체적으로는, 상기 「6－1. 실시예용［메카노퓨젼시스템에 의한 난용성 물질에의 칼슘 화합물 미립자의 피복］」과 같은 방법으로 난용성 물질로 아스피린을 사용하여 칼슘 화합물 미립자 대신 입도가 약 0.15㎛인 실리카흄(Tomoe Engineering Co., Ltd.)을 이용하여 피복 처리를 실시했다.
상기 피복 처리 물질의 ［360분간 용해 시험 후 난용성 물질의 용해량］을 측정한 결과, 증류수에서의 용해량은 1676.2㎍/ml이고, 붕해 시험법 제2액에서의 용해량은 1740.2㎍/ml이며, 이들 용해량은 모두 아스피린 단체의 증류수에서의 용해량 3110.4㎍/ml, 붕해 시험법 제2액에서의 용해량 6552.7㎍/ml보다 낮아, 용해성 개선 효과가 인정되지 않았다.

Claims (25)

  1. 기계적 에너지를 가함으로써, 난용성 물질의 입자에 인산칼슘 및 탄산칼슘으로부터 선택되는 칼슘 화합물 미립자를 관입시켜 난용성 물질의 입자 표면을 피복하고, 상기 난용성 물질은 의약품, 동물용 의약품, 의약부외품, 화장료 및 농약 중 어느 하나의 유효 성분이 되는 물질 또는 식품첨가물인 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    인산칼슘이 하이드록시아파타이트 또는 인산삼칼슘인 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    난용성 물질의 입자 표면의 적어도 5%이상을 칼슘 화합물 미립자로 피복하는 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    기계적 에너지를 가하는 방법이 메카니컬 퓨전(Mechanical fusion)에 의한 방법인 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    기계적 에너지를 가하는 방법이 하이브리다이제이션(hybridization)에 의한 방법인 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    칼슘 화합물 미립자의 평균 입자 지름이 100㎛이하인 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    칼슘 화합물 미립자의 비표면적이 20m2/g이상인 것을 특징으로 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    칼슘 화합물 미립자가 분산제로 피복된 미립자인 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    분산제가 시트르산, 시트르산염, 피로인산, 콘드로이틴황산으로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질의 제조 방법.
  12. 삭제
  13. 제 1항, 제 3항, 제 4항 및 제 6항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어진 것을 특징으로 하는 수용해성 개선 물질.
  14. 제 13항에 따른 수용해성 개선 물질을 배합한 것을 특징으로 하는 의약품.
  15. 제 14항에 있어서,
    수성 액체 조성물인 것을 특징으로 하는 의약품.
  16. 제 13항에 따른 수용해성 개선 물질을 배합한 것을 특징으로 하는 동물용 의약품.
  17. 제 16항에 있어서,
    수성 액체 조성물인 것을 특징으로 하는 동물용 의약품.
  18. 제 13항에 따른 수용해성 개선 물질을 배합한 것을 특징으로 하는 의약부외품.
  19. 제 18항에 있어서,
    수성 액체 조성물인 것을 특징으로 하는 의약부외품.
  20. 제 13항에 따른 수용해성 개선 물질을 배합한 것을 특징으로 하는 화장료.
  21. 제 20항에 있어서,
    수성 액체 조성물인 것을 특징으로 하는 화장료.
  22. 제 13항에 따른 수용해성 개선 물질을 배합한 것을 특징으로 하는 농약.
  23. 제 22항에 있어서,
    수성 액체 조성물인 것을 특징으로 하는 농약.
  24. 제 13항에 따른 수용해성 개선 물질을 배합한 것을 특징으로 하는 식품.
  25. 제 24항에 있어서,
    수성 액체 조성물인 것을 특징으로 하는 식품.
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