JP2003530996A - ゼロ次放出を示す、温度制御されたマイクロカプセル並びにその調整方法 - Google Patents

ゼロ次放出を示す、温度制御されたマイクロカプセル並びにその調整方法

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Abstract

(57)【要約】 多形性シェル物質の基質内にコア物質を含むマイクロカプセル組成物であって、前記コア物質は、水性環境において、ゼロ次の線形放出特性に従って前記マイクロカプセルから放出される。好ましい前記組成物は、非水溶性のシェル物質のベータ結晶基質に囲繞されている、ある程度の水溶性を有するコア物質を有し、前記基質は、非水溶性のシェル物質の、コア物質を含まない隣接層によって随意的に囲まれ得る。また、マイクロカプセルを調整するための方法も開示されている。前記方法は、コア物質と第一の量の非水溶性のシェル物質との流動性混合物に圧力による力を付与し、加圧処理した混合物を形成することと、前記加圧処理した混合物をスプレーノズルを通して低温領域へ通過させ、凝固した組成物を形成することとを備える。この方法の特別な実施形態では、第一工程で調整されたマイクロカプセルに、第二の量の非水溶性のシェル物質によって第二コーティングを施すことにより、形成されたマイクロカプセルの液体成分を長期安定に保つことができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （先の出願） 本出願は、仮特許出願第６０／１９９，９７６号（２０００年４月２７日提出）
、及び米国仮特許出願第６０／２５２，５１０号（２０００年１１月２２日提出
）に基づく特権を主張する。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、マイクロカプセル化に関する。より詳細には、カプセル化されたコ
アの内容物を、制御された方法でその周囲に放出するコア物質のマイクロカプセ
ル化に関する。本発明のマイクロカプセルは、例えば製薬、栄養強化食品、食品
、化粧品、農業の各産業において有用である。
【０００３】 （背景） マイクロカプセルは、医薬、除草剤、食品、化粧品、農薬、塗料、接着剤等の
数多くの化学製品などにおいて、多様な用途を有する。マイクロカプセルは、カ
プセル内に封入されている物質を制御放出させることを望む場合に特に有用であ
る。
【０００４】 マイクロカプセルを形成する様々な方法が引用文献に記載されている。バンデ
ガー著（Vandegaer ）「Microcapsules and other Capsules」米国ニューヨーク
州プレナムプレス（Plenum Press）刊（１９７４年）、Ｍ. グッチョ（M. Gutch
o ）著「Microcapsules and other Capsules」、「Chemical Technology Review
」誌１３５号掲載、米国ニュージャージー州パークリッジノイレス データ サ
ービス（Noyles Data Service ）刊（１９７９年）、及び「Kirk-Othmer Encycl
opedia of Chemical Technology 」第３版第１５巻（１９８１年）に記載されて
いる。上記の参考文献は、複数の液相法によるカプセル化について言及している
。これらの方法には、コアセルベーション、熱コアセルベーション、複合コアセ
ルベーション、界面重合等がある。コアセルベーション法では、コア物質及びシ
ェル物質を液体媒質内に混合する。コア物質及びシェル物質を充分な時間で攪拌
すると、コア物質の一部がシェル物質によりコーティングされて、液体媒質内に
カプセルが形成される。これらのカプセルの寸法は、容器内部の速度と混合要素
の設計とによって制御される。引き続いて行われる化学処理工程により、シェル
物質の膜厚が調整される。
【０００５】 産業で使用されるマイクロカプセルは、カプセルを母剤に添加する際の、大き
な剪断力やその他の力が加わる条件に耐え得る必要がある。適切な母剤として、
塗料、プラスチック、発泡樹脂製品、建築材料、紙製品などが考えられる。各母
剤は最終製品に加工する際に熱及び力などの異なる条件を与えなければならず、
カプセルが最終製品の製造で使用されるためには、カプセルは適切な物理学的特
性を備えている必要がある。一般に、産業で使用されるカプセルは極めて小さい
ものでなければならない。
【０００６】 徐放性を有する組成物の開発、特に、賦形剤との混合時、加工時、又は保管時
において、化学的及び構造的に変化したり或いは反応を起こすことによって、環
境感受性を示す材料、又は生物活性を示す巨大分子のゼロ次放出が可能な組成物
の開発では特殊な問題が存在する。製薬業の当業者は、このような問題を理解し
、化学的安定性の問題として分類するだろう。コアの構造が不可逆的に変化する
、及び（又は）賦形剤との反応が発生することが原因で、組成物が適切な化学的
安定性を有さない場合、その組成物が活性を示さないか、或いは所望の機能を提
供しないことがある。
【０００７】 製剤における別の分類の問題として、物理学的な安定性の問題がある。目で見
て分かる例に、加工、包装、保存の際の錠剤や嵌植物の消耗がある。別の例に、
クリーム、泥膏、ジェルが構成成分に分離する、物理的分離がある。物理的分離
が発生すると、活性成分が不均質に分散したり、粘稠性が変わってしまうことが
ある。薬剤がこのように物理的に変質すると、所望の使いやすい性質が失われた
り、予期できない量が患者に投与される場合がある。目で見ても分かりにくい製
剤の物理的な変化に、結晶や賦形剤の微細構造の様々な変化などがある。この種
の変化により、活性成分の放出が顕著に変化することがある。経口投与、非経口
投与を問わず、薬剤の投薬形態の物理的安定性の変化は、徐放性を有する調剤品
において最も問題となることを明らかにすべきである。商業的に実施可能な徐放
性を有する薬剤の投与形態が、製造時、及び比較的長期にわたる保存後にも放出
特性を維持することは不可欠である。投薬形態の物理的安定性とは、硬度、流動
性、粘性などの取り扱いに関わる特性を維持すること、及び薬理学的性能を維持
することの２つを指す。
【０００８】 本発明は、特有な２つの機序による放出プロファイルを示すマイクロカプセル
と、その製造方法を提供する。 （報告されている開発） マイクロカプセル化技術は、薬剤の制御送達に長い間使用されてきた。１９６
４年にはアスピリンがエチルセルロース内に（米国特許第３，１５５，５９０号
）カプセル化され、このための基本的な方法に改良が加えられた（米国特許第３
，３４１，４１６号）。
【０００９】 また、マイクロカプセル化はカリウム塩のヒトへの送達に使用されてきた（米
国特許第４，２５９，３１５号）。 別の薬剤も様々な方法によりマイクロカプセル化されてきた。例えば、米国特
許第４，９３８，９６７号は、硫酸バリウムなどの加重剤を添加することによっ
て通常より密度を高くし、胃中での薬剤の滞留時間を長くしたマイクロカプセル
を開示している。米国特許第４，５７４，０８０号は、米国特許第４，６０６，
９４０号が開示しているコーティングの表面に付着させた有効物質の粒子を有す
る、制御放出可能な製剤を開示している。米国特許第４，６０６，９４０号は、
カプセルに入れる化合物を溶媒に溶解させ、カプセル化剤と電解質との溶液にこ
の溶液を混合し、カプセル化剤をゲル化することによるカプセル化法を開示して
いる。
【００１０】 薬剤をカプセル化する主な理由の１つは、体内に薬剤を徐放させることにある
。したがって、制御放出可能な、マイクロカプセル化によらない処方の一部の代
わりに、マイクロカプセル化による処方を使用することが可能である。通常、薬
剤の放出速度は、主にコーティングの厚みによって制御される。放出のパターン
は通常１次的であり、薬剤が枯渇するまで放出速度は時間とともに指数的に低下
する（カーク、オスマー［Kirk-Othmer ］共著「Encyclopedia of Chemical Tec
hnology 」４８５ページ、１９８１年刊）。この放出パターンは、カプセル内外
の濃度差によるもので、濃度差は溶解時に継続的に縮まっていく。
【００１１】 典型的な徐放性マイクロカプセルとして、下記の特許に記載されているものが
ある。 米国特許第４，８３７，３８１号は、非経口投与に適する微小球組成物を開示
しており、前記組成物は、脂肪又はワックス、又はこの両者の混合物と、生物的
に活性な蛋白質、ペプチド、又はポリペプチドとを含む。前記特許は、非経口投
与された蛋白質、ペプチド又はポリペプチドを制御放出するための組成物の有用
性を開示している。また、前記発明の組成物を投与することによって、処置を施
した動物の血中の成長ホルモンのレベルを長期にわたって上昇させて、このホル
モン上昇を維持し、これにより動物の体重を増加させ、かつ酪農用動物の場合は
乳の産出量を上げるための方法も開示している。
【００１２】 米国特許第５，２１３，８１０号は、生物的に活性な蛋白質、ペプチド、又は
ポリペプチドを含有する非水溶性脂肪又はワックスの微小球を開示している。混
合物をスプレー噴霧した後に、脂肪又はワックスのベータ結晶形の生成を促進す
ることによって微小球を安定させており、開示された脂肪又はワックスのシェル
は油、半硬質脂肪又は脂肪酸誘導体を含んでいる。
【００１３】 しかし、ゼロ次の一定速度での放出が好まれることが多い。ゼロ次放出では、
薬剤の効果が継続している間、単位時間あたり一定量の薬剤がマイクロカプセル
によって送達される。ゼロ次放出のコア送達系では、放出期間の間、（投薬形態
においての）コアの濃度に関わらず、コアが一定の濃度で放出されるようになる
。このような理想的なコア送達系によって、長期間にわたってコア濃度を一定レ
ベルに保つことが可能になる。ゼロ次送達系により、薬剤系において、副作用を
最小限に抑える一方で治療的価値を最大限に高めることが可能になる。また、ゼ
ロ次送達系によって、投薬頻度を１２時間に一度、又は２４時間に一度に低下さ
せ、患者の側のコンプライアンスを改善できる。
【００１４】 貯蔵装置（reservoir device）を除いて、マイクロカプセルのゼロ次放出に関
する報告はほとんどない。貯蔵装置によるゼロ次放出は、貯蔵装置内の飽和薬剤
溶液に接触した過剰な薬剤が存在しなくなるまで行われる。例えば、１９８６年
に発表された文献では、イスラエル国エルサレム薬科大学（School of Pharmacy
, Jerusalem, Israel ）のＭ．ドンブロー（M. Donbrow）が、１９８６年８月３
日〜６日に米国バージニア州ノーフォークで開催された「13th International S
ymposium on Controlled-Release of Bioactive Materials 」において発表し、
この著者は「マイクロカプセル放出に関する文献では、実証済みの、指数的放出
、一部の基質放出（Ｍ＝ｋｔ．１／２、すなわちヒグチ熱力学［Higuchi Kineti
cs］）、及び溶解速度を制限した放出（ｍ．１／３ ａｌｐｈａ． ｔ）につい
て数多くの未確認の報告があるが、ゼロ次放出の報告は非常に稀である」と発言
した。
【００１５】 ゼロ次放出マイクロカプセル組成物に関するものと称される最近の例が米国特
許第５，２５２，３３７号に報告されている。前記特許は、エチルセルロースに
よってマイクロカプセル化したカルシウム経路遮断薬の製剤を開示しており、こ
れは約８時間〜約２４時、又はより短い約１２時間〜約１６時間で制御される。
３３７の症例により、エチルセルロースによってマイクロカプセル化したカルシ
ウム経路遮断薬の製剤はほぼゼロ次の放出速度を示すことが明らかになった。
【００１６】 米国特許第３，８４５，７７０号には、活性成分をゼロ次放出するための浸透
圧装置（osmotic device）が記載されている。前記特許に開示されている浸透圧
装置は、半透過壁の中に封入された活性成分を有する。この半透過壁は外側の液
体を透過させるが、外側の液体に溶けた活性成分溶液をほとんど透過させない。
浸透圧による、壁を通り抜ける透過路が提供され、外側の液体に溶けた活性成分
溶液が環境に送達される。したがって、前記特許により、膜を介した拡散による
送達に代わる、特別に作られた透過路を介した活性成分溶液の浸透圧による送達
の使用が示された。
【００１７】 米国特許第４，３２７，７２５号には、半透過膜の内側にヒドロゲル層を使用
することで、基本的な浸透圧ポンプの送達速度を増加させる方法が記載されてい
る。この装置構造は、活性成分がヒドロゲル層によって封入され、さらにヒドロ
ゲル層は半透過膜によって封入されている。この半透過膜は、外側の液体を内側
に拡散させるが、外側の液体中に溶けた活性成分の溶液を周囲の環境に拡散させ
ない。ヒドロゲルは外側の液体を吸収して膨張し、外側の液体に溶けた活性成分
の溶液に圧力を加える。外側の液体に溶けた活性成分の溶液はヒドロゲル層及び
膜を貫通する、特別に設けられた単一の通過路を通って周囲媒体へ送達される。
米国特許第４，３２７，７２５号に記載されている前記特許の変更は、外側の液
体に溶解しない薬剤の場合に特に有用である。前記特許に記載の装置の浸透圧通
過路は、半透過壁を貫通する穴を空け、活性成分を含む小室と装置の外部とを接
続することにより作成される。レーザー装置して正確に穴が空けられる。この手
順は煩雑であり、個々の薬剤や活性成分にあった送達系を開発するには多大な労
力が要求される。
【００１８】 米国特許第４，８９１，２２３号は、適切な周囲媒体と接触した場合に、制御
された徐放送達パターンを示す生物的に活性な組成物を開示している。この組成
物は、薬剤、殺虫剤、除草剤、又は肥料として生物的に活性な物質のコアを有し
、前記コアは所定の周囲媒体に溶解し、前記コアは少なくとも治療期間における
総投与量を満たす量存在しており、前記生物的に活性な物質のコアを覆っている
第一コーティングは、ポリマー又はポリマーの混合物を有し、前記ポリマー又は
ポリマーの混合物は、周囲媒体が浸透することで膨張し、前記生物的に活性な物
質のコアを覆っている前記第一コーティングを覆っている第二コーティングは、
ポリマー又はポリマーの混合物を有し、前記ポリマー又はポリマーの混合物は水
に溶けず、前記生物的に活性な物質のコアを覆っている前記第一コーティングに
周囲媒体を拡散させる半透過性のバリアを形成し、前記生物的に活性な物質を溶
かしている周囲媒体を周囲媒体に拡散させる。前記第一コーティングは、さらに
可塑化剤を有しうる。第一コーティング用のポリマーの適切な例として、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルア
ルコール、又はこれらの混合物がある。第二コーティング用のポリマーの適切な
例として、エチルセルロースのみ、或いはエチルセルロースと、ヒドロキシプロ
ピルセルロース又はメチルセルロースとの混合物がある。
【００１９】 これと類似の、内側に膨張するマイクロカプセル組成物が下記の特許に開示さ
れている。 米国特許第４，４２３，０９９号は、不均質でかつ非水溶性の、相互浸透ポリ
マー混合物の組成物を開示している。前記組成物は、透過性を有しており水によ
って膨張する第一ポリマー基質を有し、前記基質は、前記基質の表面に対しほぼ
正常な勾配において、浸透性に劣る第二縮合ポリマーによって相互浸透され、そ
の中にある膜を制御するような拡散速度を得る。生成されたポリマー混合物は、
重合ポリマーの濃度は、水によって膨張するポリマーの内側表面における０％か
ら増加していき、水によって膨張するポリマーの外側表面において約１００％に
なる。
【００２０】 米国特許第４，１７７，０５６号は、制御された徐放が可能な組成物を開示し
ている。前記組成物は、薬剤、殺虫剤、又は除草剤として効果的な物質と、非水
溶性の親水性ジェルとを有し、前記非水溶性の親水性ジェルは、（Ａ）約３０〜
約９０％の親水性の（ａ）同一又は異なる水溶性モノオレフィンモノマー、又は
（ｂ）水溶性モノマーと、１〜７０％の非水溶性の同一又は異なるモノオレフィ
ンモノマーとのコポリマーを含み、ポリマー又はコポリマーは、（Ｂ）約１０〜
約７０％の終端にジオレフィンがついた、約４００〜約８０００の分子量を有す
る疎水性マクロマーと相互接続されている。
【００２１】 米国特許第４，１３８，４７５号は、徐放性を有する薬剤組成物を開示してい
る。前記組成物は、フィルムでコーティングされた球状体を囲繞している硬質ゼ
ラチンカプセルを有し、プロプラノロール又は薬学的に許容可能なその塩を有し
、前記球状体は、水によって膨張しない微結晶性セルロースと混合されており、
前記球状体は、エチルセルロース、随意にヒドロキシプロピルメチルセルロース
及び（又は）可塑剤を含むフィルムコートを有する。
【００２２】 食品、栄養強化食品、化粧品及び農業の各産業は、親水性ポリマー又は疎水性
ポリマー物質を、コア物質によってカプセル化することにより調整されたマイク
ロカプセルを使用することによる恩恵を受けてきた。このようなマイクロカプセ
ルは、融解した混合物を、冷却して粒状化するか又は噴霧冷却することによって
、コア物質の周囲に溶解したポリマーを凝結させて、カプセル又は小球を形成す
ることで調整される。
【００２３】 米国特許第５，５９９，５８３号は、農業上の効果を有する活性成分のカプセ
ル化を開示している。前記特許では、水を含有せず、かつフィルム形成性を有す
る水溶性ポリマーの融解物と有効成分とを均一になるまで混合して、この混合物
を冷却し、凝集圏に冷却した混合物を噴霧することで粒子を形成する。
【００２４】 米国特許第５，６３１，０１３号は、親水性ポリマー又は非水溶性ポリマーで
コーティングした、アルカリ金属の重炭酸塩のカプセル化された微結晶を開示し
ており、特に、親水性ポリマーの溶液を使用した、重炭酸ナトリウムの流動層コ
ーティングについて記載している。
【００２５】 米国特許第３，０８０，２９３号は、融解したステアリン酸をニコチンアミド
粉末と混合して、遠心噴霧機を通過させて噴霧冷却し、乾燥してケイ酸を散布す
ることによる、ニコチンアミド小粒子の調整を開示している。
【００２６】 米国特許第４，０２２，９１７号には、ころも用生地（batter）に添加された
非水溶性コーティングでカプセル化した、アルカリ性膨脹剤粒子を原料とする衣
用生地について記述されている。前記アルカリ性膨脹剤は調理温度で衣用生地内
に散布され、少なくとも約６０℃で放出される。
【００２７】 揮発性物質の保留媒体としての脂肪の利用は米国特許第３，９４９，０９４号
で開示されている。前記特許では、揮発性の香料、調味料、着色料、風味相乗剤
などを超高圧下で脂肪類似物質と混合し、その後、噴霧冷却工程による処理又は
粒子への転換を行う。前記の米国特許第３，９４９，０９４号に記載された方法
や類似の噴霧乾燥法によって、品質の劣るマイクロカプセルが形成される。つま
り、先行技術における方法では、脂肪内にコア物質を「封止」する効果が不十分
なことが多い。特に後続工程において、保管環境条件や機械的せん断にカプセル
が晒された場合に、コアの望ましくない酸化、還元、又は揮発が発生する。
【００２８】 これより新しいマイクロカプセル化法は、米国特許第５，２０９，８７９号に
開示されいる。前記特許では、圧力パルス、急激な圧力変化、又は衝撃波（以下
「圧力による力」と呼ぶ）を用いて、多形性ワックスがより安定性の高いベータ
結晶状態に転換するのを促し、またこれらのベータワックスをシェル物質として
使用して、環境感受性を有する物質を含むマイクロカプセルを調整している。前
記の米国特許第５，２０９，８７９号として発行された出願と同一日に提出され
た出願から派生した国際出願公開公報第Ｗ９１１５１９８号は、圧力による力を
付与する前にコア物質と液体ワックスとを予め混合しておくことで、ベータ結晶
ワックスのカプセルが調整可能であることを開示している。前記特許の特許権所
有者は、この方法では機械の詰まりたびたび発生すると言及している。また、こ
の圧力パルス技術は、米国特許第５，４６０，７５６号に開示されている液体な
どの液体のカプセル化に適用できると記述されてきた。前記米国特許第５，４６
０，７５６号は、この溶液に圧力による力を付与する前或いは後に液体コアを融
解したワックスと混合することで、圧力による力で処理された多形性ワックス内
に液体をカプセル化する方法を開示している。圧力による力を用いた前述の方法
では全て、融解した混合物を冷却して粒状化させ、安定性の高いベータワックス
によってカプセル化したマイクロカプセルを形成している。
【００２９】 本発明の目的は、水性環境において一定の速度でコア物質を放出することがで
き、かつ（又は）所定の温度範囲の関数としてコアを放出可能な、長期安定保存
が可能なマイクロカプセル組成物を提供することにある。これらの目的、及びそ
の他の目的は、下記の発明の詳細で明らかになるであろう。
【００３０】 （発明の概要） 本発明は、多形性シェル物質の基質内にコア物質を含むマイクロカプセル組成
物に関し、前記コア物質は、水性環境において、ゼロ次の線形放出特性に従って
前記マイクロカプセルから放出される。好ましい前記組成物は、非水溶性のシェ
ル物質のベータ結晶基質に囲繞されているコア物質を有し、前記基質は、非水溶
性のシェル物質の、コア物質を含まない隣接層によって随意的に囲まれ得る。
【００３１】 また、本発明はマイクロカプセルを調整するための方法に関し、前記方法は、
コア物質と第一の量の非水溶性のシェル物質との流動性混合物に圧力による力を
付与し、加圧処理した混合物を形成することと、前記加圧処理した混合物をスプ
レーノズルを通して低温領域へ通過させ、凝固した組成物を形成することとを備
える。この方法の特別な実施形態では、第一工程で調整されたマイクロカプセル
に、第二の量の非水溶性のシェル物質によって別のコーティングを施すことによ
り、形成されたマイクロカプセルの液体成分を長期安定に保つことができる。
【００３２】 （詳細な説明） 本発明による組成物は、少なくとも１つの機構によりコア物質を放出するよう
活性化されるまで、非常に安定しており、かつコアを保護している、コア物質の
送達手段を提供する。このような放出機構には、所与の温度範囲でコアを放出す
る温度放出機構や、所与の期間にわたり、水性環境においてコア物質をゼロ次放
出する溶解機構などがある。
【００３３】 ここで使用されている「ゼロ次放出」又は「ゼロ次放出速度」という用語は、
マイクロカプセルからコア物質が放出される際に、一定かつ線形性的、連続的、
持続的で、かつ制御された放出速度であることを指す。つまり、放出されたコア
の量対時間のプロットは線形となる。
【００３４】 ここで使用されている「カプセル」又は「カプセル化された粒子」は、シェル
部分とコア部分を有し、シェル部分がコア部分を封入しており、前記コア部分が
１つのコアであるか、又は基質としてのシェル物質内に分散している複数のコア
を備えている粒子を指す。
【００３５】 ここで使用されている「マイクロカプセル」という用語は、約５〜５０００マ
イクロメートル程度の直径を有するカプセルを指す。 コア物質は、液体の小滴、固体粒子、気体、又は固体と液体の混合物からなる
スラリーであり得る。液体媒質内で形状及び形態を保持可能な物質であればいず
れでも使用できる。コア物質は液体媒質に可溶であっても非可溶であってもよい
。シェル物質に非可溶であるか、又は処理条件下でわずかに可溶である物質が好
ましい。
【００３６】 シェル物質は、非水溶性有機物質であり、単一の化学成分、或いはこれらの混
合物である天然採取又は化学合成によるワックス物質が望ましい。シェル物質は
、硬化植物油や部分硬化植物油などのトリグリセリド又はトリグリセリドの混合
物であることが最も望ましい。
【００３７】 ここで使用されている「ワックス」という用語は、できるだけ広い意味を有す
るように意図されており、動物性、植物性、及び鉱物性の採取源に由来する有機
エステル及びワックス様の化合物、さらに上記の３つの採取源の全てに由来する
化合物を変更したものに加え、類似の性質を有する化学合成物質を想定している
。単体で使用されるか又は本発明と組み合わせて使用されるワックスの例を下記
の表１に示す。
【００３８】
【表１】 本発明において有用である、一般的に使用されているワックス類はトリグリセ
リドである。通常、天然のトリグリセリドは複合混合物内に存在している。トリ
グリセリドの採取源が動物か植物であるかに応じて、トリグリセリドを構成する
カルボン酸が、長鎖であるか短鎖であるか、及び飽和であるか不飽和であるかが
決まる。一般に、短鎖不飽和カルボン酸から構成されるトリグリセリドは、長鎖
飽和カルボン酸から構成されるトリグリセリドよりも低い温度で融解する。多く
の場合、トリグリセリドは２種類以上のカルボン酸から構成される。さらに、ト
リグリセリドの物理的性質（室温で液体又は固体のいずれを取るか等）は、エス
テル化により結合したカルボン酸によって決まるのみならず、所定のカルボン酸
がグリセリンのヒドロキシル基と結合する部位によっても決まる。したがって、
動物性トリグリセリドと植物性トリグリセリドとは、飽和カルボン酸と不飽和カ
ルボン酸の全体の比率、又は所定の長さのカルボン酸の比率に関して大きな相違
はないが、グリセロール分子内で不飽和酸が結合している３つのヒドロキシル基
の位置が異なる。また、通常、天然のトリグリセリドワックスは室温で固体であ
り、融解点が一つの明確な温度にならない。これは、ほとんどのトリグリセリド
ワックスには幅広いトリグリセリドが含まれているからである。
【００３９】 トリグリセリドワックスは、トリグリセリドを構成するカルボン酸の鎖長を選
択して、或いは純度等級を選択して市販品を入手することができる。市販のトリ
グリセリドは、多くの異なる異なるトリグリセリドが互いに混在している天然物
から製造される。処理では、酸置換基の飽和処理以外に、最終物質では各種トリ
グリセリドの還元処理も行われる。本発明の方法及び装置は、一塩基酸のトリグ
リセリドである、グリセリントリエステアラート（「トリエステアリン」）を使
用して明確に示し得る。この物質は、グリセリンの３つのヒドロキシル基全てを
１８個の炭素原子を有するステアリン酸でエステル化することによって作られる
。ステアリン酸は、完全飽和のカルボン酸である。出願人が知る適切な等級の市
販のトリエステアリンとして、ハルズ アメリカ（Ｈｕｌｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ
）の子会社であるダイナミット ノベル（Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌ）が製造
している「Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８」という商標の製品がある。Ｄｙ
ｎａｓａｎ（登録商標）１１８は、植物に由来する高度に精製された物質で、鎖
長の異なるエステル化された酸を有するトリグリセリド分子をほとんど含まない
。これと類似の商品として、やや純度の低いトリグリセリドが、Ｓｔｅｒｏｔｅ
ｘ（登録商標）という商標で商業的に入手可能である。製造元が情報を提供して
いるように、Ｄｙｎａｓａｎ １１８は白色のベータ体の微晶性粉末で、ＤＳＣ
は約７２℃を中心とする１つの吸熱ピークを示す。つまり、ベータ体の融解点温
度範囲内で１つの融解点を有する１つの多形性しか存在しない。他の好ましいト
リグリセリドワックスに、硬化綿実油ワックスであるＤｒｉｔｅｘ Ｃ、及び現
在ではＳｈｕｒｓｅｔ １１７として販売されている部分硬化大豆油のＢＦ１１
７（Ｂａｋｅｒｓ Ｆｌａｋｅ １１７）がある。両者ともＡＣフムコ（ＡＣ
Ｈｕｍｋｏ）から市販されている。
【００４０】 ここで使用されている「ベータ結晶」及び「ベータ体の脂肪」は、対称性を有
する塊状のトリグリセリド結晶で、一辺の長さが約５０〜１００マイクロメート
ルのものを指す。トリグリセリドのベータ結晶は平行な列をなして配向している
。ベータ結晶の存在は、米国油化学会推奨手順（AOCS Recommended Practice ）
Ｃｊ Ｉ−９４に記載されているように、示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの方法
により検査できる。また、ＡＯＣＳ Ｃｊ ２−９５に記載されている方法を用
いたエックス線回折解析、及びＡＯＣＳ Ｃｄ １６ｂ−９３に記載されている
方法を用いた低解像度核磁気共鳴でもベータ結晶の存在を検査できる。
【００４１】 本発明の方法は、コア物質及びシェル物質の混合物に圧力による力を１〜２秒
程度の短時間付与することと、融解した混合物を低温領域にスプレー、すなわち
噴霧し、融解したシェル物質をコア物質の周囲に凝固させることとを備える。圧
力による力を付与する前のコア物質とシェル物質との混合物を以下「予備混合物
（pre-mixture ）」と呼ぶ。水溶性の無機コア物質を含んだ、安定保存が可能な
組成物を調整するための好ましい方法は、コア物質を含まないシェル物質の第二
外側層を、シェルでコーティングされているコア物質に塗布することを備える。
先行技術により知られている典型的なコーティング方法のいずれかによりシェル
物質を外側層として塗布することも可能であるが、スプレーコーティングによっ
てシェル物質を塗布する方法が最も望ましい。
【００４２】 米国特許第５，２０９，８７９号に記載されている方法及び装置（ベータ装置
）に従って予備混合物に圧力による力を付与する。前記特許は、参照によりここ
に援用される。
【００４３】 予備混合物を短時間圧縮し、圧縮した予備混合物を「ベータ」チャンバに通過
させると、圧縮力が発生する。これによって、予備混合物は、圧力の一時的上昇
と減圧後チャンバで発生した流れにより生ずるせん断力とキャビテーション力と
を受ける。この方法は、その全てが参照によりここに援用される米国特許第４，
９７８，４８３号、第５，４６０，７５６号、及び第５，２０９，８７９号に記
載されている。これらの力によってコア物質が微粉状になり、かつ微粉状コア表
面の欠陥の周囲或いは欠陥上にシェル物質が密着すると考えられている。
【００４４】 本発明において要求される圧力による力の大きさは、圧力の付与時間に依存す
る。要求される圧力は、圧力の付与時間に反比例して変化する。予備混合物に圧
力を付与していればコーティング処理が進行するが、コーティングが最も効率的
に行われるのは、圧力が非常に短い時間付与される場合であり、付与時間は１秒
かそれ以下が望ましい。圧力による力による処理効率を高めるために、ベータ装
置内で加圧処理した混合物に繰り返し圧力を印加することもある。所望の効果を
得るには、流動性組成物を１〜２回、時には３回ベータ装置に通過させることも
あり得る。
【００４５】 コア物質は、固体、液体、気体、又はスラリーであり得る。圧力による力を付
与することで、シェル物質は、予備混合物内に存在する粒子、気体、又は液体の
小滴を囲繞してカプセル化する。コア物質が固体の場合、通常圧力衝撃波を付与
することで粒子がシェル物質によって囲繞されるため、シェル物質によって粒子
を容易にコーティングできる。最終的に、圧力下においてシェル物質により固体
粒子を完全に囲繞するおおいが形成されて接触層として固体化し、カプセル化さ
れた固体が形成される。
【００４６】 コア物質が液体の小滴である場合、液体のコア物質は、浸漬している液体媒質
とは異なる粘性を有している必要がある。液体コアの粘性が液体媒質の粘性と近
い場合、シェル物質が圧縮されたときに液体の小滴が排除され、シェル物質のみ
からなる球体が形成されやすくなる。液体の小滴は溶解して液体媒質内に分散す
るので、カプセル化されない傾向がある。コア物質は、シェル物質に可溶でない
液体の小滴であることが望ましい。このような場合、圧力による力を受け、シェ
ル物質が液体コア小滴を囲繞しカプセルを形成するコーティングに変わりやすい
。その後、シェル物質は固体化して小滴を囲繞し、カプセル化された液体が形成
される。
【００４７】 コア物質が液体媒質に可溶である場合、カプセル化を発生させるためには、コ
アをシェル物質に溶解させる前に予備混合物を調整してから圧力による力を印加
する必要がある。
【００４８】 コアが予備混合物内に存在する気泡である場合、圧力による力を付与すると、
気泡が固体であるときと同じ状態になり、気泡がシェル物質で囲繞され、気体を
含んだマイクロカプセルが形成される。
【００４９】 本発明は、先行技術によるマイクロカプセル化法を様々な方法で改良しており
、そのような方法の１つに加圧処理した混合物をマイクロカプセル化する方法が
ある。先行技術では溶媒系が使用され、溶媒に非可溶であるマイクロカプセルを
圧力処理した流れから分離するか、又は圧力処理した融解物を徐冷し粒状化して
いる。これに対し、本発明は、圧力処理した流動性予備混合物をスプレー、すな
わち噴霧冷却してマイクロカプセルを形成する第二のステップを採用している。
【００５０】 したがって、組み合わせによる本技術には２つの段階、すなわち融解物に圧力
パルスを付与して予め形成されたカプセルを形成する融解相段階と、カプセル化
処理を完成させる噴霧冷却段階とが含まれる。噴霧冷却段階は、前記加圧処理し
た混合物をスプレーノズルを通して低温領域へ通過させ、凝固した組成物を形成
することとを備え、前記領域は、前記シェル物質の凝固点未満の温度を指す。加
圧処理した混合物の温度が圧力パルス装置を通過してからスプレーノズルに到達
するまでの温度は、前記シェル物質の融解点未満であり、かつ凝固点を超える温
度に維持する必要がある。噴霧温度、スプレーノズルの形状、及びノズル通過時
の流量の全てが、形成されるマイクロカプセルの物理的性質に影響する。スプレ
ーノズルを加熱して（前記ノズルに通じる配管系及び導管もあわせて加熱する）
、加圧処理した混合物が、高い噴霧量を達成するのに適した粘度に確実に保たれ
る方法が最も望ましい。高い噴霧量を達成することにより、噴霧された液体混合
物の粒子がシェル物質の凝固点を下回る温度で冷却され、ほぼ球状のマイクロカ
プセルが形成されるようになる。
【００５１】 シェル物質は、融解がＴ１で始まり、Ｔ２でほぼ完了するような融解曲線と、
凝固がＴ３で始まり、Ｔ４でほぼ完了するような冷却曲線とを示し、Ｔ３はＴ１
未満であることが最も望ましい。本方法で使用する特定のシェル物質のいずれに
ついても、Ｔ１とＴ２の差は、前記シェル物質に含まれるワックス物質の比率に
より決まる。シェル物質に含まれる成分の比率を変えることで、本方法によって
形成されるマイクロカプセルの温度特性、ひいては放出特性を事前に定めること
が可能になる。さらに、本方法で使用される特定のシェル物質の融解点及び凝固
点を求めて、これに応じて処理時の混合物の温度を調整することによって、運転
中の装置の詰まりや閉塞を防止することができる。
【００５２】 予備混合物に圧力パルスを付与することにより、生成されるマイクロカプセル
のシェル物質が凝固する際に、シェルに含まれる多形性ワックス、又は多形性ワ
ックスの混合物のベータ結晶化が促進される。その結果、形成されたマイクロカ
プセルは安定しており、先行技術による一段階法で形成されたマイクロカプセル
に見られる亀裂やひびがほとんど見られない。さらに、形成されたマイクロカプ
セルは強力に環境から保護されるが、これは先行技術による方法では達成できな
かった。
【００５３】 本発明による方法によって形成されたマイクロカプセルは、約５０〜約９００
マイクロメートルの範囲の粒径を有し、球状、長形状から棒状まで、様々な形状
を有しうる。好ましいマイクロカプセルは、ほぼ球形で、平均粒径が約１５０〜
約８００マイクロメートルのものである。平均粒径が約５０〜約５００マイクロ
メートルのマイクロカプセルは、平均粒径が約１０〜約３００マイクロメートル
の固体コア物質を有することが望ましい。用途によっては、好ましいマイクロカ
プセルは、平均粒径が５０〜２５０マイクロメートルで、かつ平均粒径が約１０
〜約５０マイクロメートルの固体コア粒子を有する。別の用途では、より好まし
いマイクロカプセルの平均粒径は約３００マイクロメートル〜約５００マイクロ
メートルで、最も好ましい平均粒径は約３００〜約４５０マイクロメートルであ
る。
【００５４】 前記の二段階法で形成されたマイクロカプセルの放出特性は、組成物中のコア
の比率、コア物質のイオン性、マイクロカプセルの粒径及び形状、並びにシェル
の組成の関数となる。マイクロカプセルが、無機塩などの無機物の水溶性コア化
合物を含む場合、長期にわたる線形の放出特性を得るには処理がさらに必要とな
る。
【００５５】 本発明の特別な実施の形態において、二段階法で形成されたマイクロカプセル
が第二の量の非水溶性のシェル物質と接触して、シェル物質の外側にコーティン
グを形成する。非水溶性シェルの外側層は、コア物質をほとんど含有しておらず
、接触層の中にカプセル化されたコア物質を囲繞している。本発明の本実施形態
においては、第一の量のシェル物質を約５〜約３０重量パーセント含有する配合
物をマイクロカプセルにスプレーコーティングすることで、外側の接触層が形成
される。非水溶性のシェル物質の第二の量が、前記第一の量のシェル物質の約１
０重量パーセントであることがより好ましい。
【００５６】 第二の量のシェル物質は、カプセル化技術で通常用いられる非水溶性有機物質
であればいずれでもよい。好ましい第二シェル物質は、ここに記載したワックス
のうちの１つを含み、好ましい実施の形態は、本発明による方法で使用している
第一の量の多形性シェル物質と同一の物質を使用する。２つのカプセル化処理で
同一の多形性物質を使用すると、圧力によって「強制的に形成された」内側のシ
ェルのベータ結晶がシードとなり、外側の多形性層が形成されるため、非常に安
定した構造が形成されると考えられている。内側のシェルのシード添加効果のお
かげで、本発明によるマイクロカプセルは、水溶性媒体において優れた安定性と
、長期にわたるゼロ次コア放出特性を示すようになる。
【００５７】 ゼロ次コア放出速度は、本発明によるマイクロカプセル上の微細な欠陥が緩慢
に侵食されることで生じていると考えられている。この微細な欠陥は、内側のカ
プセルの基質全体にわたって「蛇行した」経路を形成しており、ここを通って水
溶性媒体が侵入し、また可溶したコアが浸出していく。先行技術による組成物と
は異なり、このシェル物質は膨張性を有さないため、コア物質の放出に浸透圧が
必要とされることがない。
【００５８】 １つの好ましい実施の形態においては、マイクロカプセルは、約１０〜約４５
重量パーセントのコアの内容物を有し、約２０〜約３５重量パーセント有するこ
とが望ましい。
【００５９】 本発明の別の実施の形態においては、コア物質は水溶性の有機化合物を含み、
前記有機化合物は、有機酸又は有機塩基の塩であることが望ましい。このような
有機塩を含有し、本方法に従って調整されたマイクロカプセル組成物は、約８〜
約２４時間でコア物質の約５０〜約１００パーセントを水性環境に線形的に放出
することが可能である。本発明の好ましいマイクロカプセルは、約１０〜約１４
時間で、最も好ましいマイクロカプセルは約１２時間でコア物質の約７０〜約１
００パーセント線形的に放出することが可能である。別の好ましい組成物は約２
０〜約２６時間で線形的に放出することが可能であるが、好ましくはコア物質の
約８０〜約１００パーセントを約２２〜約２５時間で、最も好ましくは約２４時
間で線形的に放出する。
【００６０】 好ましい有機化合物塩は医薬として許容され得る塩であり、塩酸塩などのハロ
ゲン化水素酸塩、リン酸塩、及び硫酸塩といった無機酸塩などである。別の種類
の好ましい塩は、有機塩基の有機酸塩であり、クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイ
ン酸、エストレイック酸（estoleic acid ）、コハク酸といった医薬として許容
され得るカルボン酸などである。
【００６１】 本発明の別の実施の形態において、マイクロカプセルは、非水溶性又は微水溶
性の有機化合物であるコア物質を有する。シェル物質が、多形性ワックス物質と
このシェル基質の極性を増大させる第二物質との混合物を含有している場合、こ
のようなコア物質により線形の放出特性を得ることができる。シェル基質の極性
を増大させるで、コア物質が容易に水溶性媒体に溶けるようになり、これによっ
てコア物質の放出が促進されると考えられている。典型的な極性物質として、ス
テアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、又はセチルアルコール、脂
肪酸又は脂肪アルコール、並びにキサンタンガムなどの多糖類がある。前記の極
性物質は、シェル混合物に約１０〜約５０パーセント添加し得る。
【００６２】 非水溶性の有機コア物質は、特定のｐＨ条件下でプロトンを付与することがで
きる官能基を有し得る。このような物質は、胃や大腸のような中性から酸性の条
件下で本発明のマイクロカプセルから早く放出される
【００６３】 傾向がある。酸性度が高くなるに従い、放出速度も大きくなる。同様に、陽子を
付与することによって負電荷を帯びることができる、カルボン酸官能基を持つ化
合物などの非水溶性の有機コア物質は、小腸のような弱塩基性又は塩基性条件下
で早く放出される。いずれの場合も、極性成分をシェル混合物に添加することに
より、非水溶性又は微水溶性の有機コア化合物の線形放出が促進されて、約８〜
約２４時間で、さらに好ましくは約１０〜約２４時間で、最も好ましくは約１２
〜約２４時間で放出が起こるようになる。
【００６４】 本発明の別の態様は、非水溶性又は微水溶性の有機コア化合物を含有するマイ
クロカプセル組成物の形成に関する。前記組成物は、微粉末の無機塩又は界面活
性剤と、前記コア物質との混合物を含有する。前記微粉末の塩又は界面活性剤は
、前記コア物質の約０．５〜約１０重量パーセント相当が予備混合物に添加され
て、極性を有するシェル物質との組み合わせて用いられるか、又は前記極性物質
のみが単独で用いられる。
【００６５】 本マイクロカプセルが置かれる環境条件によっては、小さなひびや亀裂が広が
ることでコアの放出が促進されることがある。所望の放出効果を得るために、こ
のような条件に対応するように本マイクロカプセルをデザインし得る。例えば、
特定の温度範囲で溶解するシェル物質配合物を使用することによって、コア物質
を数秒、数分、１時間、又はそれ以上の時間に急激に放出することができる。ヒ
ト又は動物の体温においてコアを徐放するように、又は室温の作用によって放出
するようにデザインできる。例えば、気温が約３７．７７８℃（華氏１００度）
などの設定値を超えた日に徐放するようなマイクロカプセルをデザインし得る。
このような温度に感受性を有するマイクロカプセルは、製パン／製菓や農業、医
薬品、化粧品の分野において有用である。
【００６６】 下記に、水分量が一定したパン／菓子製品を製造するのに有用な、重炭酸ナト
リウムカプセルの調整における本発明の実施方法の例を示す。 例１：重炭酸ナトリウムカプセル（２０／８０シェル） 商業的に入手可能な多形性ワックスであるＤｒｉｔｅｘ Ｃ ７８０ｇとＢＦ
１１７ ３．１２ｋｇとを混合し融解する。粉砕した重炭酸ナトリウム（粒径１
０マイクロメートル未満）を融解したワックス混合物に混合し、この混合物を油
圧式ピストン駆動のポンプ内に２回通過させることで、圧力による力を付与する
。前記ポンプは、米国特許第５，２０９，８７９号に記載されている「ベータ（
Ｂｅｔａ）」装置で、０．６２０５ＭＰａ（９０ｐｓｉ）に設定されており、ベ
ータチャンバの構成は、内径約０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）の穴を４つ有
する入口ノズルと、長さ約１．０１６ｍｍ（約０．０４インチ）、直径約６．３
５００ｍｍ（約０．２５インチ）のスペーサからなる容積のチャンバと、内径約
０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）の穴を４つ有する出口ノズルを備える。加圧
処理した混合物を、６０℃（華氏１４０度）、ポンプ圧力を約０．１０３４ＭＰ
ａ（１５ｐｓｉ）、アスピレータ圧力を約０．２７５８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）に
維持し、ニードルを開から閉に１．５回転に設定したノードソン製のホットメル
トアプリケータを使用して冷却領域へ噴霧する。噴霧冷却した試料をグラット
ブランド エアー スプレーイング カラム（Glatt brand air spraying colum
n ）に取り込み、ワックス内容物の比率が７０％になるまで、同一のワックス混
合物でスプレーコーティングする。
【００６７】 例１に従って調整したマイクロカプセルは、温度と水の浸透との２つの機構に
よりコアの炭酸塩を放出することが可能である。例１に使用したシェル混合物は
、約４１．１１１℃（華氏約１０６度）〜約５７．２２２℃（華氏約１３５度）
の温度範囲で融解し、この温度範囲で重炭酸塩を放出する。さらに、例１のマイ
クロカプセルは、水性環境に取り込まれるとゼロ次放出プロファイルを示す。重
炭酸ナトリウムは、室温で１００００分以上攪拌後は、重炭酸塩の９０％が放出
されるまで一定の速度で放出される。滴定法により重炭酸塩の放出量を測定した
。放出パーセント対時間のデータを下記の表２に示す。
【００６８】
【表２】 例２：重炭酸ナトリウムカプセル（３０／７０シェル） 前記シェル物質の代わりにＤｒｉｔｅｘ Ｃの３０／７０混合物及びＢＦ１１
７を用いた点を除いて例１の手順に従った。
【００６９】 例２に使用したシェル混合物は、約４１．６６７℃（華氏度約１０７）〜約６
０℃（華氏約１４０度）の温度範囲で融解し、この温度範囲で重炭酸塩を放出す
る。例２のマイクロカプセルも水性環境に取り込まれるとゼロ次放出プロファイ
ルを示すが、コアの重炭酸塩をわずかに速く放出する。重炭酸ナトリウムは、室
温で約７２００分以上攪拌後は、重炭酸塩の９０％が放出されるまで一定の速度
で放出される。例１と同様に、滴定法により重炭酸塩の放出量を測定した。
【００７０】 本発明のマイクロカプセルは、シェル物質に含まれるワックスの混合物を調整
することによって、事前に設定されている温度で、かつ事前に定義されている時
間一定の速度でコア物質を放出することが可能である。
【００７１】 比較例３：重炭酸ナトリウムカプセル（コーティングのない２０／８０シェル
） ホットメルトアプリケータを使用してマイクロカプセルを形成した後、マイク
ロカプセルにスプレーコーティングを施さなかった点を除き、例１の手順に従い
、かつ同じ物質を使用してマイクロカプセルを調整した。マイクロカプセルは、
シェル組成物を７０パーセント重量含有していた（２０／８０含有混合物）。
【００７２】 水中での放出特性は非線形であり、１分以内に重炭酸塩の２０％、約２１分で
約３０％、約２７３分で４５％、約３９５分で５５％、約１３１３分で８０％、
約２８０３分で約９０％、約４３３２分で９３％以上以上が放出された。
【００７３】 比較例４：先行技術による粒状重炭酸ナトリウム ＢＦ１１７を融解させながら粉砕した重炭酸ナトリウム（粒径１０マイクロメ
ートル未満）と混合する。融解した混合物を冷却して粒状化した。形成されたマ
イクロカプセルは、重炭酸ナトリウムを４０重量％、ＢＦ１１７のシェル物質を
６０％含有していた。
【００７４】 例４のマイクロカプセルは、ここに記載した放出試験法の水性環境において重
炭酸塩を非線形的に放出する。マイクロカプセルは、約１．６分で重炭酸塩の約
１６％、約１０分で約２７％、約１６分で約３０％、約５６分で約４１％、約１
６１分で約５７％、約２８５分で約６９％、約４０７分で約７８％、約１３２４
分で９８％以上を放出した。
【００７５】 例５：ゼロ次放出を示す塩酸プロプラノロール組成物 粉砕塩酸プロプラノロール（粒径１０マイクロメートル未満）４２８ｇを商業
的に入手可能な多形性ワックスであるＤｒｉｔｅｘ Ｃ ８００ｇの融解物に混
合する。流動性を有するこの予備混合物を、油圧式ピストン駆動のポンプ内に２
回通過させることで、圧力による力を付与する。前記ポンプは、米国特許第５，
２０９，８７９号に記載されている「ベータ」装置で、０．６２０５ＭＰａ（９
０ｐｓｉ）に設定されており、ベータチャンバの構成は、内径約０．５０８ｍｍ
（０．０２インチ）の穴を４つ有する入口ノズルと、長さ約１．０１６００ｍｍ
（約０．０４インチ）、直径約６．３５００ｍｍ（約０．２５インチ）のスペー
サからなる容積のチャンバと、内径約０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）の穴を
４つ有する出口ノズルを備える。加圧処理した混合物を、７７℃に維持し、電気
ギヤポンプで駆動され（Ｎｏｒｄｓｏｎ ３７００シリーズ、速度設定＝４０％
）、アスピレータ圧力を約０．０６８９５ＭＰａ（１０ｐｓｉ）、ニードルを開
から閉に７／８回転に設定したノードソン製のホットメルトアプリケータを使用
して冷却領域へ噴霧する。塩酸プロプラノロールは、マイクロカプセル組成物に
３４．９重量％含有されている。
【００７６】 例５に従って調整したマイクロカプセルは、水の浸透によりコアのプラノロー
ルを放出することが可能であり、水性環境に取り込まれるとゼロ次放出プロファ
イルを示す。プロプラノロールは、ＵＳＰテスト２法（０．０５Ｍリン酸緩衝液
９００ｍｌ、ｐＨ６．８に修正）に従って３７℃で溶解バスケット中で５０ｒｐ
ｍで攪拌した場合、約１４時間にわたり一定の速度で放出する（−２０ ＋４０
のメッシュ画分）。例５のマイクロカプセルの放出パーセント対時間のデータと
、比較のため、「インデラルＬＡ（Ｉｎｄｅｒａｌ ＬＡ）」という商標で販売
されている、商業的に入手可能な長時間作用型のプロプラノロール含有製品の溶
解特性を図１に示す。
【００７７】 例６：塩酸プロプラノロールマイクロカプセルのゼロ次放出 粉砕塩酸プロプラノロール４７２．５ｇ（粒径１０マイクロメートル未満）を
、カルナバ蝋９７５ｇとキサンタンガム５２．５ｇとの融解混合物に混合する。
流動性を有するこの予備混合物を、油圧式ピストン駆動のポンプ内に２回通過さ
せることで、圧力による力を付与する。前記ポンプは、米国特許第５，２０９，
８７９号に記載されている「ベータ」装置で、０．６２０５ＭＰａ（９０ｐｓｉ
）に設定されており、ベータチャンバの構成は、内径約０．５０８ｍｍ（０．０
２インチ）の穴を４つ有する入口ノズルと、長さ約１．０１６００ｍｍ（約０．
０４インチ）、直径約６．３５００ｍｍ（約０．２５インチ）のスペーサからな
る容積のチャンバと、内径約０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）の穴を４つ有す
る出口ノズルを備える。加圧処理した混合物を、７７℃に維持し、電気ギヤポン
プで駆動され（ノードソン ３７００シリーズ、速度設定＝５０％）、アスピレ
ータ圧力を約０．０６８９５ＭＰａ（１０ｐｓｉ）、ニードルを開から閉に１．
５回転に設定した、ノードソン製のホットメルトアプリケータを使用して冷却領
域へ噴霧する。塩酸プロプラノロールは、マイクロカプセル組成物に３１．５重
量％含有されている。
【００７８】 例６に従って調整したマイクロカプセルは、水の浸透によりコアのプラノロー
ルを放出することが可能であり、水性環境に取り込まれるとゼロ次放出プロファ
イルを示す。プロプラノロールは、ＵＳＰテスト２法（０．０５Ｍリン酸緩衝液
９００ｍｌ、ｐＨ６．８に修正）に従って３７℃で溶解バスケット中で５０ｒｐ
ｍで攪拌した場合、約８時間にわたり一定の速度で放出され（−２０ ＋４０の
メッシュ画分）約７０％に達する。放出パーセント対時間のデータを図２に示す
。
【００７９】 例７：ゼロ次放出を示す塩酸ジルチアゼム組成物 粉砕塩酸ジルチアゼム２６８ｇを、商業的に入手可能な多形性ワックスである
Ｄｒｉｔｅｘ Ｃ ５２０ｇの融解物に混合する。流動性を有するこの予備混合
物を、油圧式ピストン駆動のポンプ内に２回通過させることで、圧力による力を
付与する。前記ポンプは、米国特許第５，２０９，８７９号に記載されている「
ベータ」装置で、０．６２０５ＭＰａ（９０ｐｓｉ）に設定されており、ベータ
チャンバの構成は、内径約０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）の穴を４つ有する
入口ノズルと、長さ約１．０１６００ｍｍ（約０．０４インチ）、直径約６．３
５００ｍｍ（約０．２５インチ）のスペーサからなる容積のチャンバと、内径約
０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）の穴を４つ有する出口ノズルを備える。加圧
処理した混合物を、７７℃に維持し、電気ギヤポンプで駆動され（ノードソン
３７００シリーズ、速度設定＝３０％）、アスピレータ圧力を約０．０６８９５
ＭＰａ（１０ｐｓｉ）、ニードルを開から閉に１．５回転に設定した、ノードソ
ン製のホットメルトアプリケータを使用して冷却領域へ噴霧する。塩酸ジルチア
ゼムは、マイクロカプセル組成物の３４重量％含有されている。
【００８０】 例７に従って調整したマイクロカプセルは、水の浸透によりコアのジルチアゼ
ムを放出することが可能であり、水性環境に取り込まれるとゼロ次放出プロファ
イルを示す。ジルチアゼムは、ＵＳＰ２４手順テスト５（０．０５Ｍリン酸緩衝
液９００ｍｌ、ｐＨ７．２に修正）に従って３７℃で溶解バスケット中で５０ｒ
ｐｍで攪拌した場合、約２４時間にわたり一定の速度で放出される（−２０ ＋
４０のメッシュ画分）。例７に従って調整した微小球の各粒径に対し、放出パー
セント対時間のデータを図３に示す。
【００８１】 比較例８：ホモジナイザーにより調整した塩酸プロプラノロール組成物 粉砕塩酸プロプラノロール（粒径１０マイクロメートル未満）５２５ｇを、商
業的に入手可能な多形性ワックスであるＤｒｉｔｅｘ Ｃ ９７５ｇの融解物に
混合する。流動性を有する予備混合物をシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）製
ホモジナイザー（Ｌａｂ ｓｃａｌｅ Ｌ４ＲＴＡ）により５分間均質化し、均
質化した混合物を、７７℃に維持し、電気ギヤポンプで駆動され（ノードソン
３７００シリーズ、速度設定＝２０〜３０％）、アスピレータ圧力を約０．０６
８９５ＭＰａ（１０ｐｓｉ）、ニードルを開から閉に１．５回転に設定した、ノ
ードソン製のホットメルトアプリケータを使用して冷却領域へ噴霧する。塩酸プ
ロプラノロールは、マイクロカプセル組成物に３５重量％含有されている。
【００８２】 比較例８に従って調整したマイクロカプセルは、ＵＳＰテスト２法（０．０５
Ｍリン酸緩衝液９００ｍｌ、ｐＨ６．８に修正）に従い３７℃で溶解バスケット
中で５０ｒｐｍで回転して、水性環境に取り込むと、コアのプロプラノロールの
９０％を約３時間で放出する。放出パーセント対時間のデータを図４に示す。
【００８３】 例９：ゼロ次放出を示すテオフィリン組成物 粉砕テオフィリン５２５ｇを、セチルアルコール４８８ｇとＤｒｉｔｅｘ Ｃ
４８８ｇとの５０対５０の混合物の融解物に混合する。流動性を有するこの予
備混合物を、油圧式ピストン駆動のポンプ内に２回通過させることで、圧力によ
る力を付与する。前記ポンプは、米国特許第５，２０９，８７９号に記載されて
いる「ベータ」装置で、０．６２０５ＭＰａ（９０ｐｓｉ）に設定されており、
ベータチャンバの構成は、内径約０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）の穴を４つ
有する入口ノズルと、長さ約１．０１６００ｍｍ（約０．０４インチ）、直径約
６．３５００ｍｍ（約０．２５インチ）のスペーサからなる容積のチャンバと、
内径約０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）の穴を４つ有する出口ノズルを備える
。加圧処理した混合物を、７７℃に維持し、電気ギヤポンプで駆動され（ノード
ソン ３７００シリーズ、速度設定＝２０〜３０％）、アスピレータ圧力を約０
．０６８９５ＭＰａ（１０ｐｓｉ）、ニードルを開から閉に１．５回転に設定し
た、ノードソン製のホットメルトアプリケータを使用して冷却領域へ噴霧する。
テオフィリンは、マイクロカプセル組成物に３５重量％含有されている。
【００８４】 例９に従って調整したマイクロカプセルは、水の浸透によりコアのプラノロー
ルを放出することが可能であり、水性環境に取り込まれるとゼロ次放出プロファ
イルを示す。テオフィリンは、ＵＳＰ ２４手順テスト８（０．０５Ｍリン酸緩
衝液９００ｍｌ、ｐＨ７．５に修正）に従って３７℃で溶解バスケット中で５０
ｒｐｍで攪拌した場合、約８時間未満にわたり一定の速度で放出される（−２０
＋４０のメッシュ画分）。放出パーセント対時間のデータを図５に示す。
【００８５】 例１０：マイクロカプセルの粒径と放出特性との関係 マイクロカプセルの粒径が放出特性に与える影響を図６に示す。図６の実験に
使用した塩酸ジルチアゼムのマイクロカプセルは、例７の手順に従って調整され
（ただし、モーター回転速度は５０％に設定）、Ｄｒｉｔｅｘ Ｃからなるシェ
ルに塩酸ジルチアゼムを４３重量％含有している。ＵＳＰ手順試験５（０．０５
Ｍリン酸緩衝液９００ｍｌ、ｐＨ７．２に修正）に従って３７℃で溶解バスケッ
ト中で２４時間以上にわたり５０ｒｐｍで攪拌し、溶解実験を行う。
【００８６】 マイクロカプセルを６つの画分に分画し、各画分を溶解実験条件下においた。
マイクロカプセルの粒径は、コア物質が放出される速度にのみ影響し、この放出
の線形性には影響しないことが明らかである。マイクロカプセルが大きい程、マ
イクロカプセルからのコア物質の放出が緩慢になる。
【００８７】 前述の例は、本発明による方法、並びにマイクロカプセルの融解範囲、及びゼ
ロ次放出時間範囲の多様性の典型例である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 商業的に入手可能な長時間作用型のプロプラノロール含有製品の
溶解特性と比較した、例５のマイクロカプセルの放出パーセント対時間のプロッ
ト。
【図２】 本発明のプロプラノロール（−２０ ＋４０のメッシュ画分）組
成物の放出量対時間のプロット。
【図３】 例７に従って調整した微小球の各種画分の放出パーセント対時間
のプロット。
【図４】 比較用の組成物の放出パーセント対時間のプロット。
【図５】 本発明のテオフィリン組成物の放出量対時間のプロット。
【図６】 マイクロカプセルの粒径が放出特性に与える影響を示すプロット
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｊ 3/00 Ｂ０１Ｊ 3/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リー、ジェフリー アメリカ合衆国 19128 ペンシルバニア 州 フィラデルフィア リッジ アベニュ ー 7255 (72)発明者 ナラモス、ビジェンドラ アメリカ合衆国 19382 ペンシルバニア 州 ウエスト チェスター レイク ジョ ージ サークル 439 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 CC01 DD25 EE55 FF31 GG21 GG26 GG31 4G004 BA02 CA02

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コア物質と非水溶性のシェル物質とを含む非水溶性組成物を
    製造するための方法であって、 ａ． コア物質と第一の量の非水溶性のシェル物質との流動性混合物に圧力に
    よる力を付与し、加圧処理した混合物を形成することと、 ｂ． 前記加圧処理した混合物を低温領域に噴霧し、凝固した組成物を形成す
    ることとを備える方法。
  2. 【請求項２】 前記コア物質が固体粒子を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 マイクロカプセルがほぼ球状であり、かつ約５〜約４００マ
    イクロメートルの平均粒径を有する、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記シェル物質が、２つ以上の結晶形に凝固可能な多形性物
    質である、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記非水溶性のシェル物質が２つ以上の多形性物質の混合物
    を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記シェル物質が多形性ワックスである、請求項５に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 前記流動性混合物が、前記シェル物質の凝固点を超える温度
    に維持されている、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記混合物が、前記シェル物質の融解点未満に維持されてい
    る、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記シェル物質が、融解がＴ１で始まり、Ｔ２でほぼ完了す
    るような融解曲線と、凝固がＴ３で始まり、Ｔ４でほぼ完了するような冷却曲線
    とを示し、Ｔ３はＴ１未満である、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｔ１とＴ２の差異が、前記シェル物質に含まれる成分の比
    によって求められる、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記組成物が、第二の量の非水溶性のシェル物質と接触す
    る、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記組成物が、前記第二の量のシェル物質でスプレーコー
    ティングされる、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記第二の量のシェル物質が、前記凝固した組成物を形成
    するために使用されるシェル物質の量の、約５乃至約３０重量パーセントである
    、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記第二の量のシェル物質が、前記第一の量のシェル物質
    の約１０重量パーセントである、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記第一及び第二の量のシェル物質が同一のシェル物質を
    含む、請求項１２に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記圧力による力が、約１３．７８９５ＭＰａ（約２，０
    ００ｐｓｉ）乃至約１３７．８９５１ＭＰａ（約２０，０００ｐｓｉ）の圧力で
    １秒間未満にわたって付与される、請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記混合物にキャビテーション力及び剪断力の少なくとも
    いずれかを付与するチャンバを通過し、これによって前記混合物に対して前記圧
    力による力が付与される、請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記粒子が重炭酸ナトリウムを含む、請求項２に記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 前記シェル組成物の融解点が、約４１．１１１℃（華氏約
    １０６度）で始まり、約５７．２２２（華氏約１３５度）でほぼ完了する、請求
    項９に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１に従って製造された重炭酸ナトリウムのマイクロ
    カプセル。
  21. 【請求項２１】 前記カプセルが、室温において約１時間で水性溶媒中の約
    ２．５％未満の重炭酸塩を放出することを特徴とする、請求項２０に記載の重炭
    酸ナトリウムのマイクロカプセル。
  22. 【請求項２２】 多形性シェル物質の基質中にコア物質を有するマイクロカ
    プセルであって、前記コア物質が、水性環境においてゼロ次の線形放出プロファ
    イルに従って前記マイクロカプセルから放出されるマイクロカプセル。
  23. 【請求項２３】 前記コア物質が有機化合物の酸性塩又は塩基性塩である、
    請求項２２に記載のマイクロカプセル。
  24. 【請求項２４】 前記コア物質が約２５０乃至約４００マイクロメートルの
    平均粒径を有する、請求項２３に記載のマイクロカプセル。
  25. 【請求項２５】 前記マイクロカプセルがほぼ球状である、請求項２４に記
    載のマイクロカプセル。
  26. 【請求項２６】 前記シェル物質が多形性ワックス、又は多形性ワックスの
    混合物である、請求項２５に記載のマイクロカプセル。
  27. 【請求項２７】 前記有機化合物が、約８乃至約２４時間の時間にわたって
    ほぼ線形的な速度で前記シェルから放出される、請求項２５に記載のマイクロカ
    プセル。
  28. 【請求項２８】 非水溶性の多形性物質のベータ結晶基質中にコア物質を含
    む、安定保存が可能なマイクロカプセル組成物であって、前記基質がコア物質を
    含まない非水溶性の多形性物質の隣接層に囲まれており、前記コア物質は、所定
    の温度範囲において前記マイクロカプセルから放出されることが可能なマイクロ
    カプセル組成物。
  29. 【請求項２９】 前記コア物質が水溶性の無機化合物である、請求項２８に
    記載の安定保存が可能な組成物。
  30. 【請求項３０】 前記コア物質が、約５乃至約１００マイクロメートルの平
    均粒径を有する固体粒子を含む、請求項２９に記載の組成物。
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