KR20180069055A - 국소 마취제의 지속 방출 제형 - Google Patents

국소 마취제의 지속 방출 제형 Download PDF

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아만다 말론
라피 차파니안
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Abstract

본원에 기술한 것은 중합체-코팅된 국소 마취제의 지속 방출 제형 및 수술 후 통증을 포함하는 통증을 완화하거나 관리하기 위한 이의 용도이다.

Description

국소 마취제의 지속 방출 제형
본 개시는 국소 마취제의 지속 방출 제형(sustained release formation), 및 특히 수술 후 통증과 같은 통증을 관리하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
수술 후 통증은 다양한 합병증과 관련되고, 오래 지속될 수 있다. 환자는 일반적으로 수술 직후 급성 통증을 경험하고, 퇴원 후 처음 24시간 동안 중등도 내지 중증 통증을 경험한다. 그 후, 통증은 시간이 지남에 따라 감소하지만, 통증은 일반적으로 수술 후 며칠 동안 일상 생활 및 치유를 방해하기 충분할 만큼 심각하게 남는다.
통상적으로, 수술 후 통증은 아편유사 제제(opioid agent)에 의해 관리될 수 있다. 아편유사 제제는 중추 신경계의 아편유사물질 수용체(opioid receptor)와 상호작용함으로써 무통증(analgesia)을 생성한다. 그러나, 아편유사물질은 심지어 저용량에서도 호흡 저하(respiratory depression), 기면(drowsiness), 및 진정(sedation)과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.
아편유사물질과 달리, 국소 마취제는 신경 세포의 형질막에 위치한 나트륨 채널의 세포 내 부분에 직접적이고 가역적으로 결합한다. 무통증은 나트륨 이온의 유입의 감소가 신경을 따라 자극이 전파되는 것을 막음으로써 생성된다. 신경 차단의 정도는 나트륨 채널이 열리고 상기 약물에 노출되는 빈도에 의해 결정된다. 일반적으로, 더 작은 통증-전달 신경 섬유는 접촉 및 압력을 매개하는 더 큰 신경 섬유보다 국소 마취제에 더 민감하다.
수술 직후 기간에, 일시적인 무통증은 봉합시 수술 부위에 국소 마취제가 침투하거나 적절한 말초 신경 근막(appropriate pheripheral nerve fascia) 또는 그 주변 영역에 국소 마취제가 주사됨으로써 달성될 수 있다. 그러나, 국소 마취제는 수술 후 통증의 지속 시간보다 훨씬 더 짧은 지속 시간 동안 무통증 활성을 가진다. 따라서, 환자는 아편유사물질과 같은 강력한 비경구 무통증제를 사용하는 것을 필요하게 만드는 돌발 통증(breakthrough pain)을 경험할 수 있다.
국소 마취제의 지속 시간을 연장하는 것은 수술 후 통증을 관리하는 데 효과적일 수 있고, 동시에 아편유사물질의 필요성을 감소시키거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 리포좀 부피바카인의 지속 방출 제형(EXPAREL®)의 단일 투여량 주입은 전하는 바에 따르면, 최대 72시간의 수술 후 통증 관리를 달성하며, 이는 통상적인 부피바카인의 작용의 지속 시간(7시간 이하)보다 약 10배 더 길다. 특히, EXPAREL®은 다소포체 리포좀 약물 전달 시스템으로부터의 부피바카인 HCl의 지속 방출을 제공한다. 리포좀 전달 시스템(DepoFoam®)은 약물을 캡슐(encapsulating)화하는 수백 개의 비중심성(nonconcentric) 수성 챔버(chamber)로 이루어지는 구형 입자(spherical particle)를 포함한다. 각각의 챔버는 지질 이중층 막에 의해 이의 인접한 챔버와 분리된다. 일단 투여되면, 리포좀 구조는 점차적으로 침식되어, 약물이 연장된 기간에 걸쳐 방출되도록 허용한다.
그러나, 지질 이중층에 의해 형성된 막은 동적이기 때문에, 상기 막은 pH, 온도, 높은 약물 로딩(loading) 등을 포함하는 다수의 인자에 의해 불안정화될 수 있다. 이러한 불안정화는 캡슐화된 약물의 누출 또는 파열 방출(burst release)을 야기함으로써 원하는 방출 프로파일을 방해할 수 있다. 더욱이, 리포좀 전달 시스템은 종종 약물의 선택에 제약을 받는데, 이는 오직 수용성 약물만 수성 챔버에 캡슐화되기에 적합하기 때문이다.
따라서, 국소 마취제의 지속 방출을 달성하기 위한 대안적인 전달 시스템을 찾기 위한 의학적 수요가 존재한다.
본원에 기술한 것은 약학적 제형, 주사 가능한 투약 형태, 및 특히 수술 후 통증과 같은, 통증을 치료하거나 관리하기 위해 이를 사용하는 방법이다. 보다 특히, 본 개시는 주사 가능한 미립자(microparticle)로서, 각 입자는 폴리비닐 알코올(PVA) 코팅에 의해 실질적으로 봉입된(encased) 결정성 국소 마취제를 포함하는 것을 제공한다. PVA 코팅은 전달 기간 동안 실질적으로 손상되지 않은 채로 유지되고, 그 동안 국소 마취제는 PVA 코팅을 통해 확산됨으로써 방출된다. 방출 속도 및 지속 시간은 다른 매개 변수 중에서도 PVA 구조(분자량, 가수분해도, 및 결정화도를 포함), PVA 코팅의 경화 과정, 및 PVA 코팅의 두께에 의해 조절된다.
따라서, 한 양태는, 다수의 미립자를 포함하는 약학적 조성물로서, 각 미립자는, (1) 국소 마취제의 하나 이상의 결정; 및 (2) 상기 하나 이상의 결정을 완전히 캡슐화하는 폴리비닐 알코올(PVA) 코팅을 포함하고, 상기 PVA 코팅은 적어도 85% 가수분해되고, 상기 미립자의 약 1 내지 30 중량%이고, 상기 국소 마취제의 하나 이상의 결정은 상기 미립자의 약 70 내지 99 중량%이고, 각각은 35 내지 500 μm 범위의 적어도 하나의 치수를 갖는, 약학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 상기 국소 마취제는 아미노아미드 약물, 특히, 로피바카인이다.
부가적인 양태에서, 상기 아미노아미드 약물 또는 로피바카인은 유리 염기(free base) 형태이다.
추가의 양태에서, 상기 국소 마취제는 치료학적 비활성 제제에 의해 결합된 하나 이상의 결정을 포함한다.
다양한 양태에서, 상기 PVA 코팅은 2 내지 200 kDa의 분자량(Mn)을 가지며, 적어도 85% 가수분해된다. 다른 양태에서, 상기 PVA 코팅은 140 내지 190 kDa의 분자량(Mn)을 가지며, 적어도 99% 가수분해된다.
특정 양태에서, 상기 PVA 코팅은 100 내지 135℃에서 2 내지 8시간 동안의 경화와 같은 조건에서 열적 경화되고 물리적 가교결합된다.
다른 양태에서, 상기 PVA 코팅은 가교결합제의 존재 하에 화학적 가교결합된다.
보다 특정한 양태에서, 상기 PVA 코팅은 5 중량% 미만의 상기 가교결합제를 포함한다.
유리하게는, 본원에 기술된 약학적 조성물은 동일한 용해 매질에서, 코팅되지 않은 국소 마취제의 용해 속도보다 적어도 5배 더 느리거나, 적어도 7배 더 느리거나, 적어도 10배 더 느린 국소 마취제의 용해 속도를 나타낸다.
추가의 양태는 치료적 유효량의 본원에 기술한 바와 같은 코팅된 국소 마취제를 상처 부위에 주입하는 단계 또는 적절한 말초 신경 근막 또는 그 주변 영역에 상기 코팅된 국소 마취제를 주사하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 상처 부위에서의 수술 후 통증을 관리하기 위한 방법을 제공한다.
하기의 도면은 양태를 나타내고, 양태에서는 유사한 참조 부호가 유사한 부분을 의미한다. 양태는 모든 첨부된 도면에서 제한으로서가 아닌 예시로서 나타내진다.
도 1a는 더 미세한 결정의 상용 로피바카인 및 더 크고 재결정화된 로피바카인의 용해 거동을 나타낸다.
도 1b는 상용 로피바카인 미세 분말의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1c는 체질된(sieved) 로피바카인 재결정화된 결정의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 2는 PVA 막으로 코팅된 로피바카인과 비교되는, 코팅되지 않은 로피바카인의 고유 용해를 나타낸다.
도 3은 다양한 가교결합도(degree of crosslinking)에서 PVA 막(146 내지 186 kDa, 87% 가수분해됨)에 대한 처음 5시간 동안의 확산 속도를 나타낸다.
도 4는 다양한 가교결합도에서 PVA 막(146 내지 186 kDa, 99% 가수분해됨)에 대한 처음 5시간 동안의 확산 속도를 나타낸다.
도 5는 다양한 가교결합의 정도에서 PVA 막(20 내지 220 kDa, 87% 가수분해됨)에 대한 처음 5시간 동안의 확산 속도를 나타낸다.
도 6은 PVA 코팅(열적 경화됨)의 내용물(예를 들어, 두께)에 영향을 받는, 코팅된 미립자로부터의 로피바카인의 용해 속도를 나타낸다.
도 7은 PVA에 의해 코팅되지 않은 입자(A 및 B) 및 코팅된 입자(C 및 D)의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 코팅된 로피바카인 결정의 느려진 용해가 PVA 코팅의 양에 비례하였음을 나타낸다.
도 9는 상용 PVA, PVA 막, 및 열적 경화된 PVA 막의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 10은 PVA 막(경화되지 않음) 및 열적 경화된 PVA 막의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
본원에 기술한 것은 약학적 조성물, 주사 가능한 투약 형태, 및 특히 수술 후 통증과 같은 통증을 치료하거나 관리하기 위해 이를 사용하는 방법이다. 보다 특히, 본 개시는 주사 가능한 미립자로서, 각 입자는 폴리비닐 알코올(PVA) 코팅에 의해 실질적으로 봉입된 결정성 국소 마취제를 포함하는 것을 제공한다. 상기 PVA 코팅은 전달 기간 동안 손상되지 않은 채로 유지되고, 그 동안 국소 마취제는 PVA 코팅을 통해 확산됨으로써 방출된다. 방출 속도 및 지속 시간은 다른 매개 변수 중에서도 PVA 코팅의 경화 과정 및 PVA 코팅의 두께에 의해 조절된다.
본원에 추가로 상세히 논의되는 바와 같이, 상기 주사 가능한 미립자는 연질 조직(예를 들어, 수술 후 상처 부위) 내에서, 피하에서(subcutaneously), 체 구획(body compartment) 내에서, 말초 신경 근막 내에서, 말초 신경 근막 주변 영역 내에서, 또는 피하 조직에서, 높은 약물 로딩, 좁은 크기 분포, 및 일정 기간에 걸친 지속적이고 일정한(steady) 방출 프로파일을 특징으로 한다. 특히, 수술 후 통증 관리에서, 일정한 방출은 바람직하게는 72시간, 또는 보다 바람직하게는 96시간의 기간에 걸쳐 일어날 수 있다.
지속적이고 일정한 방출 전달 메커니즘은 용해에 기반한다. 작용의 어떠한 특정 메커니즘에 제한시키고자 함은 아니지만, 반투과성 PVA 막으로 코팅된 결정성 약물이 조직에 주사될 때, 조직으로부터의 유체(물)는 중합체성 코팅을 통해 확산되고, 부분적으로 결정성 약물 코어를 용해시킨다. 그 결과로, 약물의 포화 용액이 중합체성 코팅 내부에 형성되고, 그 코팅은 방출 기간 동안 내내 손상되지 않은 채로 유지된다. 그 내부에 미립자가 주사되고 존재하는 유체에는 근본적으로 기울어진 상태(sink condition)가 존재하기 때문에, 끊임없이 미립자 밖으로 및 주변 유체로 약물을 유도하는 농도 구배가 생성된다. 남은 일부 약물 코어가 존재하여 중합체 쉘(shell) 내에 포화 용액을 유지하는 한, 코팅된 미립자로부터의 약물의 지속적이고 일정한 방출이 수득된다. 이러한 방출 메커니즘은 본원에 전체로 포함되는 출원인 PCT/US2014/031502에 기술되어 있다.
미립자
본원에 기술된 코어/쉘 형태의 미립자는 폴리비닐 알코올(PVA)로 코팅된 결정 형태인 국소 마취제, 특히, 아미노아미드 국소 마취제의 고도로 국소화된 연장 전달(highly localized, extended delivery)에 특별하게 적합한 지속 방출 프로파일을 나타내기 위해 구성된다.
보다 특히, 각 약물-로딩된 미립자는 (1) 국소 마취제의 하나 이상의 결정; 및 (2) 상기 하나 이상의 결정을 완전히 캡슐화하는 폴리비닐 알코올(PVA) 코팅을 포함하고, 상기 PVA 코팅은 적어도 85% 가수분해되고, 상기 미립자의 약 1 내지 30 중량%이고, 상기 국소 마취제의 하나 이상의 결정은 상기 미립자의 약 70 내지 99 중량%이고, 각각은 35 내지 500 μm 범위의 적어도 하나의 치수를 갖는다.
국소 마취제("약물")
두 부류의 국소 마취제가 적합하다: 아미노아미드 및 아미노에스테르 국소 마취제.
아미노아미드 국소 마취제는 로피바카인, 아르티카인, 부피바카인(레보부피바카인), 디부카인, 에티도카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 및 트리메카인을 제한 없이 포함한다. 특히 바람직한 양태에서, 상기 국소 마취제는 로피바카인이다.
아미노에스테르 국소 마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디메토카인(라로카인), 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인(노보카인), 프로파라카인, 및 페트라카인(아메토카인)을 제한 없이 포함한다.
약물 화합물의 더 큰 결정이 동일한 약물의 비결정성 형태 또는 미세한 결정보다 더 낮은 용해 속도를 가져서, 더 긴 용해 반감기 및 더 적은 초기 파열(burst)을 야기한다는 것이 밝혀진다. 상기 국소 마취제의 더 큰 결정은 상기 약물의 비결정성 분말 또는 작고 미세한 결정(전형적인 상용 형태임)을 재결정화함으로써 제조될 수 있다.
도 1a는 수령한 상태의 상용 로피바카인(미세한 분말 형태) 및 재결정화된 로피바카인의 용해 거동을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 더 크고 재결정화된 로피바카인 결정의 용해의 속도는 상용 로피바카인에 비하여 약 10배 느려진다.
재결정화는 큰 결정 치수를 생성하고, 이는 약물 결정을 실질적으로 균일한 치수로 크기 조정하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 로피바카인의 미세 결정(100 μm 이하 범위)은 밀리미터 범위의 치수를 갖는 큰 결정을 생성하도록 재결정화(예를 들어, 느린 증발에 의해)될 수 있다. 더 큰 결정은 코팅 전에 크기가 조정(단축)되거나 체질화(sieving)될 수 있다. 도 1b는 상용 로피바카인 미세 분말의 크기 분포를 나타낸다. 비교로서, 도 1c는 크기 조정 및 체질화 후에 재결정화된 로피바카인 결정의 크기 분포를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 재결정화된 결정은 평균적으로 더 클 뿐만 아니라, 상용 미세 분말보다 더 좁은 입자 크기 분포도 가질 수 있다.
재결정화되고, 크기가 조정되고, 체질화된 약물 결정은 균일한 크기 또는 형태의 약물 결정을 제공하도록 더 잘 조절될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 약물 결정은 실질적으로 크기가 동일한 적어도 2개의 치수를 가지고, 1의 종횡비(즉, 길이/직경)를 제공한다.
따라서, 국소 마취제는 35 내지 500 μm, 보다 전형적으로, 75 내지 300 μm, 보다 전형적으로, 50 내지 200 μm의 범위의 적어도 하나의 치수(예를 들어, 가장 긴 치수)를 갖는 하나 이상의 재결정화된 약물 결정을 포함한다. 다양한 양태에서, 상기 결정은 35 내지 200 μm, 75 내지 200 μm, 100 내지 300 μm, 100 내지 200 μm, 200 내지 300 μm, 또는 200 내지 400 μm의 범위의 적어도 하나의 치수를 가진다. 더 큰 결정(예를 들어, 200 μm 이상)은 개별적으로 코팅될 수 있다; 그러나 하나 이상의 더 작은 결정은 코팅 전에 결정 응집체 또는 클러스터(cluster)에 결합될 수 있다. 응집체에서, 약물 결정은 접착제 역할을 하는 약학적 비활성 제제에 의해 함께 결합되거나 접착될 수 있다.
다양한 양태에서, 결정성 약물의 전체 중량의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%가 상기 국소 마취제이다. 약물 로딩, 즉, 미립자의 전체 중량의 순수 국소 마취제의 함량은 결국 약 70 내지 99 중량%이다.
본원에 사용된 바와 같이, 아미노아미드 국소 마취제는 일반적으로 유리 염기 형태이고, 이는 수성 매질에서 이의 염 형태(예를 들어, HCl 염)보다 더 낮은 용해도를 가진다. 낮은 용해도(예를 들어, 1 mg/mL 미만)는 PVA 코팅 또는 쉘 내에서의 포화 용액의 빠른 형성을 가능하게 한다. 표 1은 PBS 완충액(pH 7.4), 도데실 황산 나트륨(SDS), 또는 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 다양한 수성 매질의 용해도를 나타낸다.
수성 용액 로피바카인의 용해도 (μg/mL)
PBS 254 ± 13
PBS + 0.05% SDS 254 ± 14
PBS + 0.1% SDS 306 ± 18
PBS + 0.2% SDS 350 ± 12
PBS + 68 mg/mL BSA 792 ± 111
PVA 코팅은 승온(예를 들어, 약 125℃)에서의 경화를 필요로 하기 때문에, 아미노아미드 국소 마취제는 적어도 경화 온도에서 열 안정성이어야 한다. 예를 들어, 로피바카인(상용 또는 재결정화됨)은 약 148 내지 149℃의 피크 Tm을 가지며, 용융 온도 아래에서 안정한 것으로 나타난다.
PVA 코팅/막
국소 마취제(예를 들어, 재결정화된 로피바카인)의 하나 이상의 결정은 폴리비닐 알코올(PVA)로 코팅된다. PVA는 수용성 중합체로, 특정 분자량 초과에서 쉽게 필름을 형성한다. PVA 코팅은 실질적으로 상기 결정을 봉입한다. 완전한(100%) 적용 범위가 바람직하지만 필수는 아니다.
PVA 막으로도 지칭되는 PVA 코팅은 물에 대해 투과성이고, 캡슐화된 국소 마취제의 포화 용액의 형성을 허용한다. 그 다음, 용해된 국소 마취제는 상기 포화 용액이 유지될 수 없을 때까지(즉, 국소 마취제가 고갈될 때까지) 지속적이고 일정한 방식으로 PVA 코팅 밖으로 확산된다. 수술 후 통증 관리에서, 지속적이고 일정한 방출의 기간은 일반적으로, 투여 후 또는 수술 후 72 내지 96시간, 또는 72 내지 120시간(3 내지 5일) 지속된다.
PVA 코팅의 투과성은 코팅의 분자량, 가수분해도, 결정화도, 가교결합도, 및 두께를 포함하는 여러 인자에 의해 결정된다. 어떤 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, PVA가 팽윤하고 점차적으로 액체 매질에 용해됨에 따라, 투과성이 증가하고 약물 확산이 일어난다고 믿어진다.
적절한 PVA는 20 내지 220 kDa, 또는 보다 바람직하게 140 내지 190 kDa의 범위의 분자량(Mn)을 가진다. 다양한 양태에서, PVA는 146 내지 187 kDa의 범위의 분자량(Mn)을 가진다. 다른 양태에서, PVA는 90 내지 120 kDa의 범위의 분자량(Mn)을 가진다.
상용 PVA 중합체는 일반적으로 가수분해에 의해 폴리비닐 아세테이트로부터 유도(즉, 아세테이트를 하이드록시로 전환)된다. 따라서, PVA 중합체는 상이한 가수분해도에서 이용 가능하다.
가수분해도는 PVA 코팅의 결정화도에 영향을 미치는데, 이는 하이드록실 기가 PVA 사슬 간의 수소 결합을 형성하여 그들을 정렬된 방식으로 배열시키기 때문이다. 따라서, 더 높은 함량의 하이드록실 기(즉, 높은 가수분해도)는 일반적으로 더 높은 결정화도와 연관된다. 더 높은 결정화도는 PVA 막이 더 느리게 용해되도록 하여, 캡슐화된 약물이 더 느리게 확산되는 것을 야기한다. 따라서, 본원에 사용되는 바와 같이, PVA는 적어도 85% 가수분해되거나, 적어도 87% 가수분해되거나, 바람직하게는 적어도 98% 가수분해되거나, 적어도 99% 가수분해된다.
원하는 투과성을 달성하기 위해, 고도로 가수분해된 PVA 코팅은 추가로 열적 경화되거나(물리적 가교결합), 화학적 가교결합되거나, 둘 다일 수 있다.
PVA 코팅의 결정화도는 특정 온도에서 특정 기간 동안 열적 경화에 의해 조절될 수 있지만, 단, 경화 온도는 결정성 국소 마취제의 용융 온도 미만이다. 다양한 양태에서, 적절한 경화 온도는 2 내지 8시간 동안 100 내지 135℃의 범위 내일 수 있다. 특정 양태에서, 경화 온도는 4 내지 8시간 동안 120 내지 135℃의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, PVA 코팅은 6시간 동안 125℃에서 경화된다. 열적 경화의 결과로, PVA 사슬은 물리적으로 가교결합될 수 있다.
PVA 코팅의 투과성(용해성)의 정도는 하이드록실 기 간의 화학적 가교결합에 의해서도 조절될 수 있다. 중합체 구조 내의 부가적인 공유 결합은 중합체 사슬의 용해를 방해하여 PVA의 용해를 지연시키거나 방해한다. 적절한 가교결합제는 유기 다양성자산(즉, 2개 이상의 카르복실 기를 갖는 산)을 포함한다. 다양한 양태에서, 가교결합제는 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 숙신산, 글루콘산 등일 수 있다. 바람직한 양태에서, 가교결합제는 3개의 카르복실산 기를 갖는 시트르산이다. 다양한 양태에서, 가교결합은 코팅 전에 PVA 용액에 가교결합제를 포함시킴으로써 일어난다. 일반적으로, 필요한 가교결합제의 양은 PVA 가수분해도에 의존한다. 본원에 사용되는 바와 같은 고도로 가수분해된 PVA(87% 이상)에서, 20% 미만, 12% 미만, 또는 8% 미만의 가교결합제가 사용된다.
결정화도는 용융 엔탈피에 의해 측정될 수 있다. 더 높은 결정화도는 더 높은 용융 엔탈피 및 더 높은 유리 전이 온도와 연관된다. 표 2는 가수분해도, 열적 경화도, 및 가교결합도의 PVA 필름의 결정화도에 대한 효과를 나타낸다(모든 PVA는Mn = 146 내지 186 kDa을 가지고, 제1 가열 사이클로부터 데이터가 얻어졌다).
가수분해도 경화 시트르산
(%)		 용융(Tm) 열화(Td)
시작
(℃)		 피크
(℃)		 엔탈피
(J/g)		 시작
(℃)		 피크
(℃)		 엔탈피
(J/g)
99% 수령한 상태 0 209.69 222.05 55.2 243.93 261.40 501
99% 0 215.09 223.63 48.43 228.86 259.18 228.86
99% 125℃/6h 4 209.82 216.68 50.77 272.64 303.53 542.6
99% 8 183.00 200.24 47.45 271.79 302.8 451.6
99% 12 179.00 199.48 24.55 299.34 312.12 227.4
87% 수령한 상태 0 176.42 189.52 25.45 범위 밖
87% 4 161.7 174.95 13.05 269.76 309.24 134.9
87% 125℃/6h 8 144.81 158.81 22.46 279.09 317.77 139.6
87% 12 142.83 160.09 24.43 283.04 318.32 70.94
나타낸 바와 같이, 고도로 가수분해된 PVA(99% 초과)에서, 가교결합제에 대한 노출은 증가하지 않았지만, 결정화도를 낮출 수 있다. 시트르산과 같은 가교결합제에 의한 화학적 가교결합은 고도로 가수분해된 PVA 사슬에 자연적으로 존재하는 수소결합을 방해하여 낮아진 결정화도를 야기할 수 있다고 믿어진다.
PVA 코팅은 지속 방출 기간 동안 실질적으로 손상되지 않은 채로 유지되어야 하지만, 팽윤(수화로 인한) 또는 소량/부분 용해는 약물 방출과 동시에 일어날 수 있다. PVA는 높은 함량의 하이드록실 기 때문에 수용성이다. 그러나, 고도로 가수분해된 PVA 또는 가교결합된 PVA는 더 느린 용해 속도를 가지는데, 이는 상기 PVA의 고도로 정렬된 구조 또는 부가적인 고유의 공유 결합 각각 때문이다. 따라서, 87%-가수분해된 PVA 코팅(6.5시간 동안 130℃에서 경화 후)은 하루 안에 물에 용해될 수 있고, 6% 시트르산에 노출되고 유사한 조건 하에서 경화된 87%-가수분해된 PVA 코팅은 최대 158일 동안 손상되지 않은 채로 유지된다.
화학 가교결합에 비교하여, 열에 의한 물리적 가교결합 및 경화가 유리할 수 있다. 고도로 가수분해된 PVA 사슬의 자연적으로 정렬된 수소결합을 방해하지 않으며 물리적 가교결합 지점을 형성함으로써(예를 들어, 부가적인 수소결합을 형성함으로써), 물리적 가교된 PVA 막은 원하는 가교결합도 및 결정화도를 제공하도록 최적화될 수 있다.
표 3은 상용 PVA, PVA 막, 및 열-처리된 막의 DSC 분석을 나타낸다(6시간 동안 125℃에서 경화, 데이터는 제2 가열 사이클로부터 얻어졌다). 모든 PVA는 146 내지 186 kDa의 분자량을 가지고, 99% 가수분해되었다. 나타낸 바와 같이, 경화된 PVA 막은 그들의 융점의 단지 약간의 변화에 의해 입증되는 바와 같이 결정화도의 손실이 적거나 없으면서 물리적 가교결합되었다.
유리 전이
(Tg, ℃)		 융점 시작
(℃)		 융점 피크
(Tm, ℃)		 융점 엔탈피
(D, J/g)
PVA 76.80 218.09 225.68 51.26
PVA 막 71.81 213.48 224.23 48.41
경화된 PVA 막 74.41 212.57 222.20 47.71
미립자를 형성하는 방법
입자 상에 중합체성 코팅을 형성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 표준 기술은 용매 증발/추출 기술, 수중 건조 기술(예를 들어, 미국 특허 제4,994,281호 참조), 유기 상 분리 기술(예를 들어, 미국 특허 제5,639,480호 참조), 분무 건조 기술(예를 들어, 미국 특허 제5,651,990호 참조), 공기 현탁 기술, 및 딥 코팅 기술(dip coating techinque)을 포함한다.
일반적으로, PVA의 수용액(1 내지 15%)이 제조되고, 재결정화 및 크기 조정 후 약물 결정 상에 분무 코팅되었다. 하나 이상의 결정은 PVA의 연속적인 막에 실질적으로 봉입될 수 있다(그러나, 100% 적용 범위는 필수가 아니다). 가교결합이 필요할 경우(예를 들어, 99% 미만으로 가수분해된 PVA), 가교결합제는 코팅 전에 PVA 용액에 용해될 수 있다.
코팅된 입자에는 2 내지 8시간 동안 약 100 내지 135℃의 온도에서 열적 경화가 가해진다.
PVA 코팅은 일반적으로 미립자의 전체 중량의 약 1 내지 20%이고, 보다 일반적으로, 약 1 내지 10%이다. PVA의 함량은 특정 선택된 피크 영역(예를 들어, 3.7 내지 4.0 ppm)을 PVA의 표준화된 양과 비교함으로써 NMR 정량화에 의해 확인될 수 있다.
다양한 양태에서, PVA 코팅의 두께는 5 내지 60 μm 범위 내, 또는 10 내지 30 μm 범위 내일 수 있다. 상기 두께는 SEM 이미지에서 직접적으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 코팅된 로피바카인 입자에서, 10 (중량)%의 PVA는 15 μm 두께 미만인 것으로 나타났다. PVA 코팅의 두께는 코팅을 위한 PVA 용액의 농도 및 코팅의 수에 의해 조절될 수 있다. 더 두꺼운 코팅은 더 느린 확산을 야기한다.
PVA 코팅은 캡슐화된 결정성 약물에 비하여 얇기 때문에, 형성된 미립자는 캡슐화된 결정의 형태와 크기를 실질적으로 따른다. 따라서, 다양한 양태에서, 미립자는 (코팅 두께를 고려할 때) 35 내지 500 μm, 보다 일반적으로, 75 내지 300 μm의 적어도 하나의 치수(예를 들어, 가장 긴 치수)를 가진다. 특정 양태에서, 코팅된 입자는 캡슐화된 약물 결정과 동일한 종횡비를 가진다. 이러한 크기의 미립자는 많은 양의 국소 마취제를 로딩할 수 있을 만큼 충분히 크지만, 바늘을 통해 주사될 정도로 충분히 작다.
시험관내 용해 특성
생체내 지속 방출 프로파일은, 다른 인자들 중에서도 결국, 국소 마취제의 용해도 및 PVA 코팅의 투과성에 의해 결정되는, 미립자의 시험관내 용해 특성과 상관관계가 있다.
용해 모델은 생체내 방출과 비교하여 용해의 근사치를 제공하기 위해 설계된다는 것을 인식하는 것이 중요하다. PCT/US2014/031502는 코르티코스테로이드 약물의 맥락에서 시험관내 용해 특성을 정량화하기 위한 방법을 설명하며, 그 방법은 본원에 기술된 미립자의 용해 특성을 정량화하는 데에 확장될 수도 있다.
용해 특성은 시간에 따른 용해의 백분율로 측정되고, 용해 프로파일로서 그래프로 나타낼 수 있다. 선형의 용해 프로파일은 선형 프로파일의 기울기에 의해 나타내지는 바와 같이 일정한 용해의 속도를 가진다. 일정한 용해의 속도는 0차 방출(즉, 방출 속도가 PVA 코팅 내에 캡슐화된 약물의 양과 무관하다)과 연관된다. 용해 양을 시간의 함수로서 정량적으로 제공하는 것 외에, 프로파일의 곡률은 초기 파열의 정도를 정량적으로 나타낸다. 예를 들어, 곡률의 급격한 상승은 더 완만한 상승과 비교할 때 더 빠른 초기 방출(파열)을 나타낸다.
달리 명시하지 않는 한, 미립자의 용해 반감기를 측정하기 위해 사용되는 용해 시스템은 USP 유형 II(패들)이다. 용해 모델은 생체내 방출과 비교하여 용해의 근사치를 제공하기 위해 설계된다는 것을 인식하는 것이 중요하다. PCT/US2014/031502는 코르티코스테로이드 약물의 맥락에서 시험관내 용해 특성을 정량화하기 위한 방법을 설명하며, 그 방법은 본원에 기술된 미립자의 용해 특성을 정량화하는 데에 확장될 수도 있다.
본원에서 사용된 일반적인 용해 모델은 USP 장치 I이다. 일반적인 저용량 장치는 150 mL 욕(bath)을 가진다. 다른 매개변수는 예를 들어, 25 내지 200 rpm, 37℃, 및 0.1% SDS/PBS를 포함한다.
코팅되지 않은 약물과 비교하여, 코팅된 약물은 캡슐화된 국소 마취제의 용해 속도를 지연시킨다. 코팅된 약물 결정의 용해 속도는 PVA 코팅의 투과성과 직접적으로 관련되고, 상기 투과성은 결국 PVA 코팅의 두께, 분자량, 가교결합도, 결정화도 등에 의해 결정된다. 따라서, 특정 양태에서, 코팅 약물 결정의 용해 특성은 동일한 용해 매질에서 측정되지만 코팅되지 않은 동일한 약물 결정의 용해 속도에 대한, 코팅된 약물 결정의 용해 속도의 감소에 의해 정의될 수 있다. 다양한 양태에서, 코팅된 미립자는, 동일한 용해 매질에서 동일한 치수의 코팅되지 않은 약물 결정의 용해 속도와 비교할 때, 적어도 10배 감소의 용해 속도를 나타낸다. 다른 양태에서, 용해 속도의 감소는 코팅되지 않은 약물 결정과 비교할 때 8배, 7배, 6배, 5배, 4배, 또는 3배일 수 있다.
용해 속도의 감소는 PVA 막의 가교결합도(물리적 또는 화학적), 두께, 결정화도를 조정함으로써 조절될 수 있다. 상기 용해 속도는 생체 내 방출 기간에 생성 가능하다. 다양한 양태에서, 코팅된 미립자는 3 내지 5일의 국소적이고 지속적인 방출이 가능하다.
도 2는 로피바카인의 고유 용해를 나타내며, 이는 PVA 막으로 코팅된 로피바카인(Mn = 20 내지 200 kDa, 87% 가수분해되고, 12% 시트르산을 사용해 가교결합되고, 6시간 동안 125℃에서 경화됨)보다 훨씬 빠르다.
도 6(실시예 7도 참고)은 코팅되지 않은 로피바카인 결정의 용해 속도와 비교하여, 코팅된 로피바카인 결정은 훨씬 감소된 용해의 속도를 가진다. 보다 특히, 1% PVA(99% 가수분해됨, MW = 146 내지 187 kDa)에서, 용해의 속도의 감소는 약 3.5배이다; 반면 더 두꺼운 코팅(9% PVA)을 갖는 입자에서, 상기 감소는 약 6.5배이다.
시험관내 확산 특성
코팅된 미립자가 환자에게 투여될 때, 주변 조직으로부터의 물은 PVA 막을 투과하여, 상기 막 내에 캡슐화된 약물의 포화 용액을 형성한다. 0차 또는 가-0차(pseudo-zero order) 방출에서, 용해된 약물은 PVA 막을 통해 일정하고 지속적인 방식으로 확산한다.
캡슐화된 약물의 생체내 확산 거동은 Franz 셀 확산 시스템 내에서 측정되는 확산 계수를 기반으로 예측될 수 있다. 특히, 확산 계수(D)는 수학식 1에 따라 정량화될 수 있다.
Figure pct00001
여기서,
D: 확산 계수(cm2/s)
L: 막 두께(cm)
J: 유량(μg×cm-2×s-1) = 기울기(μg/mL/h) × 부피(9.8 mL) ÷ (3600 s/h × A cm2)
A: Franz 셀의 표면적(0.650 cm2)
△C: 로피바카인의 농도 구배(μg/mL 또는 μg/cm3) = 339.98 μg/mL(리셉터(receptor) 유체 농도) - 0 μg/mL(가정된 도너(donor) 농도)
표 4는 다양한 경화 조건(온도/시간), 가교결합 조건(시트르산의 양을 변화시킴)을 사용하여 막으로 제조된 4개의 중합체를 통한 확산을 요약한다. 표 3도 막이 없는 완충액에 대한 로피바카인 확산 계수의 배(fold) 변화(감소)에 대한 값을 비교한다.
% 가수분해 PVA 분자량(kDa) 가교결합 매개변수 중합체 필름 성질 D의 배(fold) 감소
% 온도
(℃) 		시간
(h) 		팽윤
(%) 		D
(cm 2 /s)
87 146-186 4 125 6 292 2.32E-07 21
87 146-186 12 125 6 122 2.90E-07 17
87 146-186 4 125 6 318 2.64E-07 19
87 146-186 12 125 6 162 3.85E-07 13
87 146-186 8 125 6 168 2.30E-07 22
87 146-186 8 125 6 167 2.93E-07 17
87 20-220 4 125 6 449 1.94E-07 26
87 20-220 4 125 6 509 2.23E-07 22
87 20-220 8 125 6 255 2.20E-07 23
87 20-220 8 125 6 230 3.01E-07 17
87 20-220 12 125 6 273 4.30E-07 12
87 20-220 12 125 6 285 5.43E-07 9
87 20-220 20 125 6 203 6.26E-07 8
87 20-220 20 125 6 233 3.64E-07 14
87 20-220 30 125 6 148 4.88E-07 10
87 20-220 30 125 6 139 2.82E-07 18
>99 90 8 125 6 183 1.68E-07 30
>99 90 8 125 6 186 1.99E-07 25
>99 90 12 125 6 235 3.59E-07 14
>99 90 12 125 6 245 3.41E-07 15
>99 90 20 125 6 137 2.38E-07 21
>99 90 20 125 6 134 2.01E-07 25
>99 146-186 0 125 6 59 9.09E-08 55
>99 146-186 0 125 6 41 9.21E-08 54
>99 146-186 0 129 3 81 1.47E-07 34
>99 146-186 0 140 6 87 1.33E-07 37
>99 146-186 0 140 6 56 1.19E-07 42
>99 146-186 4 125 6 135 2.40E-07 21
>99 146-186 4 125 6 129 2.15E-07 23
>99 146-186 4 140 6 106 1.97E-07 25
>99 146-186 4 140 6 113 1.44E-07 34
>99 146-186 8 125 6 142 2.02E-07 25
>99 146-186 8 125 6 178 1.91E-07 26
>99 146-186 12 125 6 94 2.41E-07 21
>99 146-186 12 125 6 105 2.18E-07 23
표 4에 나타내는 바와 같이, 146 내지 186 kDa 및 99% 초과의 가수분해(열적 경화 및 물리적 가교결합 후)의 PVA 막은 확산에 가장 큰 영향을 미쳐서, PBS 중의 로피바카인의 확산(4.97×10-6)과 비교할 때 확산 계수의 50배 감소를 야기했다.
약학적 조성물
본 개시는 다수의 약물-로딩된 미립자를 포함하는 약학적 조성물로서, 각 약물-로딩된 미립자는, (1) 국소 마취제의 하나 이상의 결정; 및 (2) 상기 하나 이상의 결정을 완전히 캡슐화하는 폴리비닐 알코올(PVA) 코팅을 포함하고, 상기 PVA 코팅은 적어도 85% 가수분해되고, 상기 미립자의 약 1 내지 30 중량%이고, 상기 국소 마취제의 하나 이상의 결정은 상기 미립자의 약 70 내지 99 중량%이며, 각각은 35 내지 500 μm 범위의 적어도 하나의 치수를 갖는, 약학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 상기 약학적 조성물은 다수의 미립자가 현탁되는, 약학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle)을 추가로 포함한다. 치료제의 미립자는 주사 직전에 비히클과 혼합되어 국소 마취제가 비히클 내로 용해될 시간이 없으며 주사 전에 약물의 초기 방출이 없거나 실질적으로 없는 것이 바람직히다.
단위 투약 형태
단위 투약 형태는 단일 주사 후 특정 기간 동안 국소 마취제의 지속 방출을 제공하는, 약물-로딩된 미립자의 미리 결정된 양을 가진 약학적 조성물(상기에 기술된 바와 같은 모든 양태를 포함)이다.
수술 후 통증에서, 단일 투여량의 미립자의 양은 수술 부위 및 그 영역을 덮거나 채우기 위해 필요한 부피를 포함하는 여러 인자에 의존한다. 다양한 양태에서, 단일 투약 형태는 100 내지 3000 mg의 국소 마취제를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 단일 투약 형태는 500 내지 2000 mg의 치료제를 포함한다. 예를 들어, 연질 조직 수술(치핵절제술)에서, 3 mL의 부피로 구성된 약 1600 mg의 국소 마취제가 투여될 수 있다. 정형외과의 모델(엄지건막류절제술)에서, 8 mL 중의 약 600 mg의 투여량이 투여될 수 있다. 다른 인자는 환자의 체중 및 연령, 통증의 심각성, 또는 치료되는 사람의 일반 건강 상태를 고려한 잠재적인 부작용의 위험을 포함한다.
유리하게는, 본원에 기술된 약물-로딩된 미립자는 적은 초기 파열을 갖는 일정한 방출이 가능하기 때문에, 단일 투약 형태 중의 약물의 초기 로딩은 원하는 지속 방출 기간에 따라 합리적으로 설계될 수 있다. 다양한 양태에서, 상기 지속 방출 기간은 72시간 또는 96시간이다.
다양한 양태에서, 상기 단일 투약 형태는 적절한 양의 미립자로 미리 채워진 주사기일 수 있다. 주입 직전에, 비히클은 상기 주사기에 넣어져 상기 미립자를 재구성할 수 있다. 유리하게는, 초기 파열이 없기 때문에, 주사를 위한 제조에서 정상적인 취급 시간 동안 약물의 비히클으로의 용해는 사소하다. 반면에, 많은 공지된 약물-로딩된 지속 방출 제형은 초기 파열로 인해 취급 시간 동안 상기 비히클을 포화시키는 것이 가능하다.
사용 방법 및 투여 경로
본원에 기술된 약학적 조성물 및 투약 형태는 피하(subcutaneous), 말초 신경 차단, 경막내(intrathecal), 경막외(epidural), 또는 복강내(intraperitoneal) 투여를 위해 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 국소 마취제의 고도로 국소적이고 지속적인 방출을 위해 체 구획(body compartment) 내로 주사하기에 특히 적합하다. 상기 체 구획은 봉입물(enclosure) 또는 반-봉입물(semi-enclosure) 내의 연질 조직 및/또는 유체를 전형적으로 포함한다. 상기 주사는 그 안으로 약물-로딩된 미립자가 방출되는, 연질 조직 또는 유체로 향한다. 필요한 경우, 상기 주사는 초음파 또는 X선 장치와 같은 이미징 시스템에 의해 인도될 수 있다.
한 가지 양태는 주사 가능한 투약 형태를 신체 상처 부위로 봉합 전에 투여함으로써, 예를 들어, 수술 통증으로 인한, 통증을 감소시키거나 관리하는 방출을 제공한다. 유리하게는, 상기 방출은 상처 부위의 국소 조직 또는 유체 매질 내에 고도로 국소화되어, 장기간-작용하는 국소 치료 수준을 보장하고, 동시에 약물의 낮거나 검출할 수 없는 전신 수준(systemic level)을 유지한다.
추가의 양태에서, 주입 전에, 상기 방법은 즉각적인 통증 완화를 제공하기 위해 투여될 수 있는, 리도카인 또는 코팅되지 않은 로피바카인과 같은 신속-작용하는 국소 마취제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태는 주사 가능한 투약 형태를 말초 신경 근막 또는 말초 신경 근막 주변 영역에 투여함으로써, 예를 들어, 수술 통증으로 인한, 통증을 감소시키거나 관리하는 방법을 제공한다. 유리하게는, 상기 방출은 특정 신경에 고도로 국소화되어, 장기간-작용하는 국소 치료 수준을 보장하고, 동시에 상기 약물의 낮거나 측정 불가능한 전신 수준을 유지한다.
실시예
실시예 1
로피바카인의 재결정화
상용 로피바카인은 상당 부분의 미세한 입자(약 50%)를 함유했다. 매우 작은 입자의 존재는 로피바카인 입자의 초기에 빠른 용해의 원인으로 믿어진다(도 1a). 이러한 문제를 극복하기 위해, 상용 로피바카인은 재결정화되었고 표준 체(standard sieve)를 이용해 크기가 조정되었다.
로피바카인은 메탄올, 2-프로판올, 또는 둘 다의 혼합물 중에서 제조된, 로피바카인의 포화된 고온 용액을 실온으로 냉각(자연 냉각)함으로써 재결정화되었다. 결정은 진공 여과에 의해 분리되었다. 최대 2000 μm의 큰 결정이 수득되었다.
특정 재결정화 공정은 로피바카인의 아-포화된(sub-saturated) 메탄올 용액의 느린 증발을 수하였다. 보다 특히, 20 g의 로피바카인은 상온에서 165 mL의 메탄올에 교반 하에서 용해되었다; 상기 용액은 5 내지 7일에 걸쳐 느리게 증발되도록 방치되었다. 상기 과정은 수 밀리미터 길이의 큰 로피바카인 결정을 생성하였다.
큰 결정은 50/50 메탄올/물과 같은 적합한 용액 중에서 사발 및 막자를 사용하여 습식 분쇄에 의해 크기가 조정되었고, 50:50 메탄올/물과 같은 적합한 용액을 분출함으로써 표준 체를 통과하였다. 다양한 메쉬 크기를 갖는 체가 사용되었다: 106, 212, 250, 및 300 μm. 도 1c는 재결정화(느린 증발), 습윤 분쇄, 및 습윤 체질 후 형성된 로피바카인의 입자 크기 분포를 나타낸다.
표 5는 상이한 재결정화 공정(상이한 용매 시스템을 포함)으로부터 수득된 로피바카인 결정의 입자 크기를 요약한다. 상용 로피바카인 결정도 비교로 제시된다.
결정화 용매 체질화 분획물 중앙값 크기(μm)
d(50%)
상용 체질화되지 않음 41.9
메탄올 250-300 μm 243.1
메탄올(느린 증발) 106-300 μm 193.0
메탄올/2-프로판올 106-212 240.1
상용(체질화됨) >212 μm 369.0
더 크고, 재결정화된 입자는 표면에 부착된 더 작은/더 미세한 결정을 가질 수 있다. 이러한 더 미세한 결정을 제거하기 위해, 재결정화된 입자는 PVA 용액에 현탁되었고, 물로 세척되었다. 대안적으로, 더 미세한 결정은 습윤 체질화 과정 동안 메탄올 및 물의 혼합물로 세척함으로써 제거할 수 있다.
실시예 2
용액 중 로피바카인의 정량화
PDA 검출기가 장착된 Waters UPLS 시스템은 완충액 용액 중의 로피바카인을 분리하고 정량화하기 위해 사용되었다. 분리는 2.1×50 mm 치수의 Waters BEH C18 컬럼 및 1.7 μm 입자 크기를 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 아세토나이트릴과 함께 pH 10으로 조정된 10 mM 암모늄 아세테이트의 수성 이동상은 로피바카인을 보유 및 용리시키는 구배 방식으로 사용되었다. 206 nm의 검출 파장이 최적의 반응을 위해 사용되었다.
상기 방법은 50/50 물 아세토나이트릴(ACN) 중의 0.5 내지 50 μg/mL 로피바카인의 범위에 걸쳐 PBS 중의 0.1% SDS에서 10 μL 주사 부피(전체 루프)를 사용하여 평가되었다. 정량화의 최저 한도는 2% RSD 및 1%의 평균 정확도(이론적 값(이론치)으로부터의 편차 백분율) 이내의 관련 정밀도를 갖는 둘 다의 용매 시스템에서 0.5 μg/mL였다. 검정 곡선(calibration curve)은 상한(50 μg/mL)에서 선형성의 일부 손실(포화)을 나타냈지만, 낮은 범위에서는 1/x 결과와 함께 뛰어난 정확도 및 정밀도의 선형 적합(linear fit)을 나타낸다. 현재 실험은 포화 효과를 피하기 위해 0.5 내지 25 μg/mL의 범위에 걸쳐 수행된다.
실시예 3
로피바카인의 용해
로피바카인의 고유 용해를 평가하기 전에, 현탁액 중의 결정의 용해의 동역학은 크거나(1 L 용량, 500 mL까지 채워짐) 작은(150 mL) 용해 욕을 갖는 USP I 장치를 사용하여 평가되었다. 교반 속도는 큰 용기 방법에서 50 rpm이었고, 작은 용기 방법에서 100 rpm이었으며, 온도는 37℃였다. 매질은 0.1% SDS를 갖는 PBS였다. 상용 로피바카인은 30분 이내에 60% 초과의 물질이 용해되도록 빠르게 용해되었다. 큰 용기에서 용해하는 17 mg 샘플은 4시간 이내에 안정기(plateau)에 도달했지만, 실험에 첨가된 로피바카인의 약 80%만이 차지되었다.
반면에, 메탄올로부터 재결정화된 로피바카인은 동일한 파열 상을 나타내지 않았고, 대신에, 물질의 60%를 차지하며, 초기 6시간에 걸쳐 점진적인 용해를 나타냈다. 화합물의 약 100 내지 120%는 본 검정에서 차지되었다. 회귀 분석은 작은 용기 장치에서의 용해가 초기 30분 이내의 "파열 상"의 용해 후에 본질적으로 선형임을 입증했다. 회귀의 Y 절편 값은 "파열"의 척도를 나타내고, 이는 재결정화된 샘플과 비교된 상용 샘플에 대하여 25배 높았다. 도 1a도 참고한다.
실시예 4
PVA 막을 통한 로피바카인 결정의 확산
PVA 막을 통한 로피바카인의 확산은 Franz 확산 셀 시스템을 사용하여 측정되었다. 상기 시스템은 도너 유체를 함유하는 상부 도너 챔버(실험 동안 파라필름으로 밀봉됨) 및 리셉터 유체(PBS pH 7.3의 9.8 mL)를 함유하는 하부 리셉터 챔버를 포함한다. 도너 유체는 모든 확산 실험에서의 사용을 위해 단일 욕에서 제조되었고, PBS pH 7.3으로 구성된다. 매질 중의 과량의 고체 로피바카인을 3일 동안 교반하고, 상기 고체를 제거하기 위해 0.22 μm 필터로 여과함으로써 제조되었다. 검정된 함량은 339.98 μg/mL였다.
Franz 셀 리셉터 유체 중의 로피바카인의 생성 속도(농도의 기울기 vs. 9.8 mL의 리셉터 셀 부피가 곱해진 데이터의 시간 플롯) 및 측정된 막 두께(수화 후)는 막을 통한 로피바카인의 확산 계수를 Fick의 법칙을 위한 수학식(수학식 1)을 사용하여 계산하기 위해 사용되었다.
리셉터(하부) 챔버 중의 로피바카인의 농도는 상이한 시간 지점에서 측정되었고, 확산 계수는 Fick의 확산에 대한 제1 법칙으로부터 결정되었다. 측정된 농도는 리셉터 유체 부피(모든 실험에서 9.8 mL)로 곱함으로써 전체 약물 전달(μg)으로 전환되었다. 도 3 내지 5는 다양한 양의 시트르산에 의해 유도된 다양한 정도의 가교결합에서 3개의 PVA 막에 대하여 초기 5시간에 대한 확산 속도를 나타낸다. 모든 3개의 PVA 막은 로피바카인 확산의 선형 속도를 나타냈다. 특히, 도 3은 PVA(146 내지 186 kDa, 87% 가수분해됨)에 대한 확산 속도를 나타낸다. 도 4는 PVA(146 내지 186 kDa, 99% 가수분해됨)에 대한 확산 속도를 나타낸다. 도 5는 PVA(20 내지 220 kDa, 87% 가수분해됨)에 대한 확산 속도를 나타낸다.
실시예 5
로피바카인 결정의 코팅
결정은 처음에, 필요한 경우, 가교결합제를 포함하는 PVA 용액을 제조함으로써 분무 코팅에 의해 코팅되었다. 재결정화된 로피바카인의 하나 이상의 결정은 코팅되고, SEM에 의해 가시화되어, 코팅의 완전성을 결정했다. 더 큰 결정은 개별적으로 코팅될 수 있다; 그러나, 하나 이상의 결정이 코팅 내에 캡슐화될 수 있다.
도 7은 6시간 동안의 125℃ 열 처리 후의, 8% 시트르산을 함유하는 PVA에 의한 코팅되지 않은 입자 및 코팅된 입자의 SEM 이미지를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 코팅은 연속적이고 줄무늬 모양인 외관을 갖는 코팅된 결정과 함께 완전한(정성적으로) 것으로 나타났다. 상기 코팅은 또한 얇고 동형(conformal)인 것으로 나타났다. 하부 결정의 형태의 변형은 없었다(예를 들어, 가장자리 및 불연속성이 코팅에도 불구하고 잘 정의된 것으로 보였다).
실시예 6
PVA 함량을 결정하기 위한 NMR 분석
NMR 분석은 알려진 양의 PVA의 샘플으로 보정함으로써 미립자 중의 PVA의 양을 결정하기 위해 사용되었다. PVA 및 로피바카인을 함유하는 샘플 중의 PVA의 양을 정량화하기 위한 표준 곡선은 2개의 성분의 양성자 NMR 스펙트럼의 비중첩 영역의 식별(3.7 내지 4.0 ppm의 피크가 선택되었다) 및 표준화된 양의 PVA를 함유하는 용액 중의 선택된 피크를 결합함으로써 생성되었다. 농도 의존적 피크 영역은 용액 중의 4 내지 20%w/v PVA 농도의 범위에 걸쳐 선형 관계(R2 = 0.999)를 제공했다.
실시예 7
미립자 용해 분석
로피바카인 미립자의 용해는 PVA 코팅 후 코팅되지 않은 결정과 비교하여 지연되었고, 그 효과는 PVA 코팅의 양에 비례했다.
도 6은 PVA 코팅의 내용(예를 들어, 두께)에 의해 영향을 받는 로피바카인의 용해를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 고도로 가수분해된 PVA 코팅(Mn = 146 내지 197 kDa, 99% 가수분해)에서, 더 높은 함량의 PVA(9%)는 낮은 함량의 PVA의 입자 또는 코팅되지 않은 입자와 비교하여 로피바카인의 확산을 현저히 지연시켰다. 특히, 9% PVA 코팅된 입자는 코팅되지 않은 입자보다 7배 더 느린 용해 속도(%/시간)을 나타냈다.
도 8a에 나타낸 바와 같이, 모든 미립자는 적어도 6시간 동안 선형 속도의 용해를 나타냈다. 9% PVA로 코팅되고 가교결합되지 않은 미립자는 29시간에 걸쳐 일정한 용해의 속도를 가졌다. 용해의 속도의 10배 감소(선형 용해 프로파일의 기울기, 도 8b도 참고)는 코팅되지 않은 결정 및 1% 코팅된 미립자와 비교하여 관찰되었다.
도 8b에도 나타낸 바와 같이, 1% 함량에서 고도로 가수분해된 PVA(99%)에서, 가벼운 화학적 가교결합(4% 시트르산)은 열적 경화된 코팅된 입자(0% 시트르산)과 비교할 때 용해 속도의 감소를 야기하는 것으로 나타났으며, 이는 가교결합제에 의해 형성된 부가적인 공유결합이 중합체 사슬의 분해 및 막 투과성을 감소시킨다는 것을 시사한다. 그러나, 화학적 가교결합(8% 시트르산)의 증가는 용해 속도의 증가를 야기했고, 이는 향상된 화학적 가교결합은 PVA 막의 결정화도를 감소시켜 결국 막의 투과성을 증가시킬지도 모른다는 것을 시사한다. 도 8b는 9% PVA에서(더 두꺼운 막) 열적 경화 또는 물리적 가교결합(0% 시트르산)은 최저의 용해 속도를 가졌다는 것을 나타낸다.
실시예 8
PVA 막의 물리적 가교결합
열적 경화된 PVA 막은 화학적으로 변하는 것 없이 물리적 가교결합되었다. PVA 막(99% 가수분해됨, MW = 146 내지 186 kDa)은 6시간 동안 125℃에서 경화되었다.
도 9는 PVA 막, 경화된 PVA 막, 및 상용 PVA의 DSC 곡선(제2 가열 사이클로부터 얻어짐)을 나타낸다. 나타낸 바와 같이(표 3도 참고), 열적 경화된, 물리적 가교결합된 PVA 막은 경화되지 않은 PVA 막 또는 상용 PVA와 유사한 유리 전이 온도, 융점을 나타냈다.
도 10은 PVA 및 경화되지 않은 PVA의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다. 새로운 작용기가 형성되지 않는다는 것이 FTIR 분석에서 관찰되었다.
경화된 PVA 막에서 임의의 새로 형성된 화학적 결합의 부재는 NMR 스펙트럼에 의해서도 확인되었다.
2015년 10월 27일에 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제 62/247,159호를 포함하여, 본 명세서에 언급되거나/되고 출원 데이터 시트에 나열된 모든 상기의 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원, 및 비특허공보는 본원에 참고문헌으로서 전체로 포함된다.

Claims (20)

  1. 다수의 미립자를 포함하는 약학적 조성물로서, 각 미립자는,
    (1) 국소 마취제의 하나 이상의 결정; 및
    (2) 상기 하나 이상의 결정을 완전히 캡슐화하는 폴리비닐 알코올(PVA) 코팅을 포함하고, 상기 PVA 코팅은 적어도 85% 가수분해되고, 상기 미립자의 약 1 내지 30 중량%이고, 상기 국소 마취제의 하나 이상의 결정은 상기 미립자의 약 70 내지 99 중량%이며, 각각은 35 내지 500 μm 범위의 적어도 하나의 치수를 갖는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 PVA 코팅은 적어도 99% 가수분해되는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PVA 코팅은 가교결합된 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PVA 코팅은 열적 경화되고 물리적 가교결합된 것인 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 열적 경화는 100 내지 135℃에서 2 내지 8시간 동안 일어나는 것인 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PVA 코팅은 가교결합제의 존재 하에 화학적 가교결합된 것인 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 PVA 코팅은 5 중량% 미만의 상기 가교결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 가교제는 시트르산인 것인 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PVA 코팅은 2 내지 200 kDa의 분자량을 갖는 것인 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 PVA 코팅은 140 내지 190 kDa의 분자량을 갖는 것인 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 마취제는 동일한 용해 매질에서, 코팅되지 않은 경우, 상기 국소 마취제의 용해 속도보다 적어도 5배 더 느린 용해 속도를 갖는 것인 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 마취제는 동일한 용해 매질에서, 코팅되지 않은 경우, 상기 국소 마취제의 용해 속도보다 적어도 7배 더 느린 용해 속도를 갖는 것인 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 마취제는 동일한 용해 매질에서, 코팅되지 않은 경우, 상기 국소 마취제의 용해 속도보다 적어도 10배 더 느린 용해 속도를 갖는 것인 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 마취제는 아미노아미드 약물인 것인 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 마취제는 치료학적 비활성 제제에 의해 결합된 하나 이상의 결정을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 마취제는 로피바카인인 것인 약학적 조성물.
  17. 상처 부위의 수술 후 통증을 관리하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 국소 마취제는 수술 후 3 내지 5일 동안 지속 방출되는 것인 약학적 조성물의 용도.
  19. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 상처 부위에 주입하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 상처 부위의 수술 후 통증을 관리하는 방법.
  20. 치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 말초 신경 근막(pheripheral nerve fascia) 또는 말초 신경 근막 주변 영역에 주사 가능한 투약 형태로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 상처 부위의 수술 후 통증을 관리하는 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
CN108289857A (zh) * 2015-10-27 2018-07-17 优普顺药物公司 局部麻醉药的持续释放制剂
EP3691618A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
BR112021020319A2 (pt) * 2019-04-10 2021-12-14 Eupraxia Pharmaceuticals Inc Processo para fabricar cristais de fármaco de distribuição de tamanho e morfologia desejadas

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2515898A (en) 1947-09-15 1950-07-18 Lilly Co Eli Procaine penicillin and therapeutic compositions
US2627491A (en) 1950-07-15 1953-02-03 Wyeth Corp Penicillin salts of substituted alkylene diamines
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3867519A (en) 1972-04-27 1975-02-18 Alza Corp Bioerodible drug delivery device
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
DE2805106A1 (de) * 1978-02-07 1979-08-16 Hoechst Ag Mikrokapseln aus polyvinylalkohol mit fluessigem, wasserunloeslichem fuellgut und verfahren zu deren herstellung
IT1205604B (it) 1981-06-23 1989-03-23 Pierrel Spa Procedimento per la eliminazione totale o parziale di acido aspartico e acido glutammico da idrolisati proteici e micele di amminoacidi con conseguete ottenimento di miscele di aminoacidi ad alto valore nutrizionale
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
GB2128984B (en) 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4542025A (en) 1982-07-29 1985-09-17 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4888176A (en) 1984-05-21 1989-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides
US4757128A (en) 1986-08-01 1988-07-12 Massachusetts Institute Of Technology High molecular weight polyanhydride and preparation thereof
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
US4623588A (en) 1984-02-06 1986-11-18 Biotek, Inc. Controlled release composite core coated microparticles
JPS61191609U (ko) 1985-05-20 1986-11-28
US5116870A (en) 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4789724A (en) 1986-10-17 1988-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of anhydride copolymers
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5310572A (en) 1987-02-03 1994-05-10 Dow Corning Corporation Process for forming a coated active agent-containing article
US5091378A (en) 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US5017716A (en) 1987-05-22 1991-05-21 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4904646A (en) 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US4857311A (en) 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4906624A (en) 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4929620A (en) 1987-12-10 1990-05-29 Warner-Lambert Company 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5001144A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4939143A (en) 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4900754A (en) 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US5001128A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4994494A (en) 1987-12-21 1991-02-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4946864A (en) 1988-02-01 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5021453A (en) 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
DE68914495T2 (de) 1988-03-02 1994-10-27 Merck & Co Inc Antihypercholesterolemisches Mittel.
US4920109A (en) 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5271946A (en) 1988-04-20 1993-12-21 Asta Pharma Aktiengesellschaft Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions
US5166171A (en) 1988-05-13 1992-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia
US4897402A (en) 1988-06-29 1990-01-30 Merck & Co., Inc. 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors
US4963538A (en) 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
IT1226726B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
DE3832570A1 (de) 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US4957940A (en) 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4906657A (en) 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4950675A (en) 1988-12-21 1990-08-21 Warner-Lambert Company Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4923861A (en) 1989-02-07 1990-05-08 Warner-Lambert Company 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5130306A (en) 1989-03-13 1992-07-14 Merck & Co., Inc. 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
US5132312A (en) 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4970231A (en) 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4992429A (en) 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5098931A (en) 1989-08-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US4946860A (en) 1989-11-03 1990-08-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
IT1237793B (it) 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5133947A (en) 1990-03-02 1992-07-28 Occidental Chemical Corporation Hydrous trivalent chromium oxide/carbon particles and method of making the same
US5025000A (en) 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5084287A (en) 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5091185A (en) 1990-06-20 1992-02-25 Monsanto Company Coated veterinary implants
US5112857A (en) 1990-09-04 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Hmg-coa reductase inhibitor metabolites
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
US5654009A (en) 1991-03-25 1997-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Delayed action preparation
US5256689A (en) 1991-05-10 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5135935A (en) 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5250435A (en) 1991-06-04 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I)
US5202327A (en) 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
DE69223601T2 (de) * 1991-08-19 1998-06-18 Eastman Kodak Co Photografisches papier mit geringer sauerstoffdurchlässigkeit
DE69220317T2 (de) 1991-10-01 1997-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5260332A (en) 1992-02-07 1993-11-09 Merci & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5262435A (en) 1992-02-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5286895A (en) 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5302604A (en) 1992-03-09 1994-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
US5369125A (en) 1992-07-17 1994-11-29 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5283256A (en) 1992-07-22 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
ES2170074T3 (es) 1992-09-10 2002-08-01 Childrens Medical Center Matrices de polimero biodegradables para la liberacion prolongada de agentes anestesicos locales.
US5922340A (en) 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5317031A (en) 1992-10-19 1994-05-31 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
KR100201352B1 (ko) 1995-03-16 1999-06-15 성재갑 단일주사 백신 제형
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US6046187A (en) 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
BR9713215A (pt) 1996-09-24 2000-04-04 Lilly Co Eli Formulação de partìcula revestida
WO1998051290A2 (en) 1997-05-16 1998-11-19 Children's Medical Center Corporation Local anesthetic formulations comprising a site 1 sodium channel blocker combined with a second active agent
DE60128910T2 (de) 2000-04-27 2008-02-28 Verion Inc. Nullte-ordnung-freisetzung und temperatur-kontrollierte mikrokapseln sowie herstellungsverfahren
AU2001294458B2 (en) 2000-10-06 2004-03-11 Jagotec Ag Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight
FR2816411B1 (fr) 2000-11-03 2003-07-04 Inst Nat Sante Rech Med Moyens de detection de la transformation pathologique de la proteine app et leurs applications
IL155479A0 (en) 2000-11-03 2003-11-23 Control Delivery Sys Inc Improved device and method for treating conditions of a joint
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
WO2002058670A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Euroceltique S.A. Local anesthetic, and method of use
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
DE10140597A1 (de) * 2001-08-18 2003-03-06 Kuraray Specialities Europe Teilvernetzter Polyvinylalkohol
US20070218139A1 (en) 2002-12-20 2007-09-20 Smith Thomas J High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations
EP1583519A1 (en) 2002-12-20 2005-10-12 St. James Associates Llc/Faber Research Series High pressure compaction for pharmaceutical formulations
US20040208833A1 (en) 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20040191326A1 (en) 2003-03-31 2004-09-30 Reo Joseph P. Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles
US7063862B2 (en) 2003-06-03 2006-06-20 Biokey, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating
CA2533406C (en) 2003-07-31 2013-01-22 Sol-Gel Technologies Ltd. Microcapsules loaded with active ingredients and a method for their preparation
BRPI0414907A (pt) 2003-09-30 2006-11-07 Acusphere Inc formulações farmacêuticas com liberação sustentada injetáveis, orais ou tópicas
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
RU2262355C1 (ru) 2004-02-09 2005-10-20 Уракова Наталья Александровна Способ лечения артрита методом внутрисуставной инъекции суспензии лекарственных средств
CN1679515A (zh) 2004-04-06 2005-10-12 孙永海 镇痛药物缓释高分子微球及制备方法
US20090082321A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Allergan, Inc. Steroid containing drug delivery systems
AU2007313077B2 (en) 2006-10-17 2011-06-02 Neothetics, Inc. Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease
SE0700404L (sv) 2007-02-19 2008-08-20 Xylophane Ab Polymerfilm eller -beläggning innefattande hemicellulosa
US8962022B2 (en) 2007-03-27 2015-02-24 Aptalis Pharmatech, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20080317805A1 (en) 2007-06-19 2008-12-25 Mckay William F Locally administrated low doses of corticosteroids
MX2009014115A (es) 2007-06-25 2010-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Microesferas que tienen estructura de nucleo/corteza.
US8846068B2 (en) 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
MX2011000405A (es) 2008-07-18 2011-03-04 Prosonix Ltd Proceso para mejorar la cristalinidad.
WO2010017265A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Calosyn Pharma Injectable extended release compositions and methods of treating arthritis using same
JP2010111592A (ja) 2008-11-04 2010-05-20 Aska Pharmaceutical Co Ltd プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤
US20110081420A1 (en) 2009-10-07 2011-04-07 Zyga Technology, Inc. Method of forming prolonged-release injectable steroids
EP2515864A4 (en) 2009-12-23 2013-09-11 Psivida Inc DELAYED RELEASE DELIVERY DEVICES
KR101423237B1 (ko) 2010-05-04 2014-07-30 주식회사 삼양바이오팜 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
UA111162C2 (uk) 2010-08-04 2016-04-11 Флекшен Терап'Ютікс, Інк. Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю
CN102070895B (zh) 2010-11-17 2013-03-27 无锡中科光远生物材料有限公司 一种核壳结构微胶囊及其制备方法
JP6083936B2 (ja) 2011-03-11 2017-02-22 大阪ガスケミカル株式会社 徐放性粒子の製造方法
WO2013067170A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Gtx, Inc. Pharmaceutical compositions of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2819741B1 (en) 2012-02-27 2018-03-28 O-Ray Pharma, Inc. Solid drug implants for intracochlear delivery of therapeutics for the treatment of otic disorders
KR102373259B1 (ko) 2012-05-03 2022-03-17 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP2976062B1 (en) 2013-03-21 2021-11-03 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
BR112017005666A2 (pt) 2014-09-19 2017-12-19 Eupraxia Pharmaceuticals Inc micropartículas injetáveis para liberação hiper-localizada de agentes terapêuticos
CN108289857A (zh) * 2015-10-27 2018-07-17 优普顺药物公司 局部麻醉药的持续释放制剂
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016343952A1 (en) 2018-05-10
SG11201803156TA (en) 2018-05-30
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CA3003159A1 (en) 2017-05-04
JP2018531951A (ja) 2018-11-01
RU2018119121A3 (ko) 2020-03-10
BR112018008415A2 (pt) 2018-10-30
DK3206672T3 (en) 2018-06-18
EP3206672B1 (en) 2018-03-14
CL2018001098A1 (es) 2018-06-15
CN108289857A (zh) 2018-07-17
IL258852A (en) 2018-06-28
US11351124B2 (en) 2022-06-07
TR201808237T4 (tr) 2018-07-23

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