TARIFNAME LOKAL ANESTETIKLERIN SÜREKLI SALIM FORMÜLASYONLARI Açiklama BILINEN HUSUSLAR Teknik Alan Bu bulus lokal anestetiklerin sürekli salim formülasyonlarina ve bunlari agri, özellikle ameliyat sonrasi agri tedavisinde kullanma usullerine iliskindir. Ilgili Teknigin Açiklamasi Ameliyat sonrasi agri çesitli komplikasyonlarla iliskilidir ve uzun süreli olabilir. Hastalar genellikle ameliyattan hemen sonra akut agri ve taburcu olduktan sonraki ilk 24 saat orta dereceli ila siddetli agri çekerler. Daha sonra, agri zaman içinde azalsa da, ameliyattan sonraki birkaç gün günlük aktiviteleri ve iyilesmeyi engelleyecek kadar siddetini korur. Geleneksel olarak, ameliyat sonrasi agri opioid maddelerle tedavi edilebilir. Opioid maddeler, merkezi sinir sistemindeki opioid reseptörleriyle etkilesime girerek analjezi üretir. Ancak, opioidler düsük dozlarda bile solunum depresyonu, uyusukluk ve sedasyon gibi önemli olumsuz olaylara yol açabilmektedir. Opioidlerin tersine, lokal anestetikler dogrudan ve tersine çevrilebilir bir sekilde sinir hücrelerinin plazma membraninda bulunan sodyum kanallarinin hücre içi bölümüne baglanir. Sodyum iyonlarinin içeriye akisinin azalmasi uyarilarin sinir boyunca ilerlemesini önledigi için analjezi ortaya çikar. Sinir blogu derecesi, sodyum kanallarinin açik olma ve ilaca maruz kalma sikligiyla belirlenir. Tipik olarak, daha küçük, agri iletici sinir lifleri lokal anestetiklere, dokunma ve basinca aracilik eden daha büyük sinir liIlerinden daha duyarlidir. Ameliyatin hemen sonrasindaki dönemde, geçici analjezi, lokal anestetigin kapatma sirasinda ameliyat yerine intiltrasyonuyla veya lokal anestetigin uygun bir periferal sinir fasyasi veya çevresindeki alan içine enjeksiyonuyla saglanabilir. Ancak, lokal anestetiklerin analjezik aktivitesinin süresi ameliyat sonrasi agrinin süresinden çok daha kisadir. Bu nedenle, hastalar opioidler gibi güçlü parenteral analjeziklerin kullanimini gerektiren agri ataklari yasayabilir. Lokal analjezigin süresinin uzatilmasi, opioidlere duyulan ihtiyaci azaltir veya elimine ederken ameliyat sonrasi agrinin tedavisinde etkili olabilir. Örnegin lipozomal bupivakainin (EXPAREL®) bir sürekli salim formülasyonunun tek doz enjeksiyonunun, 72 saate kadar, yani geleneksel bupivakainin etki süresinden (7 saat veya daha az) yaklasik kat daha uzun süreyle ameliyat sonrasi agri kontrolü sagladigi bildirilmektedir. Özellikle, EXPAREL® multiveziküler bir lipozamal ilaç tatbik sisteminden bupivakain HClinin sürekli saliinini saglamaktadir. Lipozomal tatbik sistemi (DepoFoam®) ilaci sarmalayan, es merkezli olmayan yüzlerce sulu bölmeden olusan mikroskopik küresel parçaciklar içerir. Her bölme komsu bölmelerden bir lipid çift tabaka membraniyla ayrilir. Uygulandiktan sonra, lipozomal yapi gittikçe asinarak ilacin uzun sürede salinmasina izin Ancak lipid çift tabakalarinin olusturdugu membranlar dinamik oldugu için, pH, sicaklik, yüksek ilaç yüklemesi ve bunun gibi birçok faktörle destabilize olabilir. Bu destabilizasyon kapsüllenmis ilaçta sizintilara veya patlamali salima neden olarak istenen salim profillerini bozabilir. Ayrica lipozomal tatbik sistemi çogunlukla ilaç seçimini kisitlar, çünkü sadece suda çözünür ilaçlar sulu bölmeler içinde kapsüllenmek için uygundur. B. Rabinow ve kristalimsi mikrosüspansiyonu açiklanmaktadir. Dolayisiyla, lokal anestetiklerin sürekli salimini saglamak için alternatif tatbik sistemlerinin arastirilmasi tibbi bir ihtiyaçtir. KISA ÖZET Burada farmasötik formülasyonlar, enjekte edilebilir dozaj formlari ve bunlari agrinin, özellikle ameliyat sonrasi agrinin tedavisinde veya yönetiminde kullanmanin usulleri açiklanmaktadir. Daha spesifik olarak, bu bulus istem 1"de tanimlandigi gibi enjekte edilebilir mikroparçaciklar sunmakta olup, her parçacik tamamen bir polivinil alkol (PVA) kaplama içine sarilmis bir kristalimsi lokal anestetik madde içerir. PVA kaplama tatbik dönemi sirasinda esas itibariyla bozulmadan kalir, lokal anestetik madde PVA kaplamadan diûizyonla salinir. Salim hizi ve süresi diger parametrelerin yani sira PVA yapisi (inolekül agirligi, hidroliz ve kristallik seviyesi), PVA kaplamayi kürleme islemi ve PVA kaplamanin kalinligiyla kontrol edilir. Dolayisiyla, bir düzenleme asagidakileri içeren bir farmasötik bilesim sunmaktadir: birçok mikroparçacik, her mikroparçacik ( 1) bir lokal anestetik maddenin bir veya daha fazla kristalini; ve (2) bir veya daha fazla kristali tamamen sarmalayan bir polivinil alkol (PVA) içerir, burada PVA kaplama en az %85 hidrolizedir ve mikroparçacigin agirlikça %1- 30iudur ve burada lokal anestetik maddenin bir veya daha fazla kristali mikroparçacigin Baska bir düzenlemede, lokal anestetik madde bir aminoamid ilaç, özellikle ropivakaindir. Ek düzenlemelerde, aminoamid ilaç veya ropivakain bir serbest baz formundadir. Baska düzenlemelerde, lokal anestetik madde terapötik olarak etkisiz bir maddeyle bagli birden fazla kristal içerir. Çesitli düzenlemelerde, PVA kaplamanin molekül agirligi (Mn) 2-200 kDa°dir ve en az kDasdir ve en az %99 hidrolizedir. Spesifik bir düzenlemede, PVA kaplama 2-8 saat 100-135°C,de kürleme gibi kosullar altinda termal olarak kürlenir ve fiziksel olarak çapraz baglanir. Baska düzenlemelerde, PVA kaplama bir çapraz baglama maddesinin varliginda kimyasal olarak çapraz baglanir. Daha spesifik düzenlemelerde, PVA kaplama agirlikça %5"ten az çapraz baglama maddesi Avantajli bir sekilde, burada açiklanan farmasötik bilesimde lokal anestetik maddenin erime hizi, kaplanmamis bir lokal anestetik maddenin ayni erime ortamindaki erime hizindan en az 5 kat daha yavas veya en az 7 kat daha yavas veya en az 10 kat daha yavastir. Baska bir düzenleme, ihtiyaç duyan bir hastada bir yara yerinde ameliyat sonrasi agrinin tedavisinde kullanim için burada açiklandigi gibi bilesim sunmakta olup, kullanim yara yerine burada açiklandigi gibi kaplanmis lokal anestetik maddenin terapötik olarak etkili bir miktarinin infi'izyonla uygulanmasini veya kaplanmis lokal anestetik maddenin uygun bir periferal sinir fasyasi içine veya çevresindeki alana enjekte edilmesini içerir. ÇIZIMLERIN ÇESITLI GÖRÜNÜMLERININ KISA AÇIKLAMASI Asagidaki sekiller benzer referans numaralarinin benzer kisimlari belirttigi düzenlemeleri göstermektedir. Ilisikteki sekillerin hepsinde örnekler sinirlama amaciyla degil, açiklama amaciyla verilmektedir. Bu sekillerde: Sekil 1A piyasadaki ince kristalli ropivakainin ve daha büyük, yeniden kristalize edilmis ropivakainin erime davranislarini göstermekedir. Sekil lB piyasadaki ropivakain ince tozunun parçacik büyüklügü dagilimini göstermektedir. Sekil 1C elenmis ropivakain yeniden kristalize edilmis kristallerinin parçacik boyutunun dagilimini göstermektedir. Sekil 2 PVA membranla kaplanmis ropivakainle karsilastirmali olarak kaplanmamis ropivakainin içsel (intrinsic) erimesini göstermektedir. Sekil 3 çesitli çapraz baglanma derecelerinde PVA membranlar (146-186 kDa, %87 hidrolize) için ilk 5 saatte erime hizini göstermektedir. Sekil 4 çesitli çapraz baglanma derecelerinde PVA membranlar (146-186 kDa, %99 hidrolize) için ilk 5 saatte erime hizini göstermektedir. Sekil 5 çesitli çapraz baglanma derecelerinde PVA membranlar (20-220 kDa, %87 hidrolize) için ilk 5 saatte erime hizini göstermektedir. Sekil 6 PVA kaplamanin (termal olarak kürlenmis) içerigiyle (örnegin kalinligi) sikistirilmis kaplanmis mikroparçaciklardan ropivakainin erime hizini göstermektedir. Sekil Tde kaplanmamis parçaciklarin (A ve B) ve PVA ile kaplanmis parçaciklarin (C ve D) SEM görüntüleri gösterilmektedir. Sekil 8A ve SB,de kaplanmis ropivakain kristallerinin yavaslamis erimesinin PVA kaplama miktariyla orantili oldugu gösterilmektedir. Sekil 9"da piyasadaki PVA, PVA membran ve termal olarak kürlenmis PVA membranin Sekil 10,da PVA membranin (kürlenmemis) ve termal olarak kürlenmis PVA membranin FTIR spektrumlari gösterilmektedir. AYRINTILI AÇIKLAMA Burada farmasötik bilesimler, enjekte edilebilir dozaj formlari ve bunlari agrinin, özellikle ameliyat sonrasi agrinin tedavisi veya yönetimi için kullanma usulü açiklanmaktadir. Daha spesifik olarak, bu bulus istem 1 ,de taniinlandigi gibi enjekte edilebilir mikroparçaciklar sunmakta olup, her parçacik bir polivinil alkol (PVA) kaplama içine tamamen sarmalanmis bir kristalimsi lokal anestetik madde içerir. PVA kaplama, tatbik dönemi sirasinda bozulmadan kalir, lokal anestetik madde PVA kaplamadan diiüzyonla salinir, Salim hizi ve süresi, diger parametrelerin yani sira PVA kaplamayi kürleme islemi ve PVA kaplamanin kalinligiyla kontrol edilir. Burada daha ayrintili olarak tartisildigi gibi, enjekte edilebilir mikroparçaciklarin özelligi yüksek ilaç yüklemesi, dar boyut dagilimi ve yumusak doku (Örnegin ameliyatin ardindan bir yara yeri) içinde veya subkütanöz olarak veya bir vücut bölümü içinde veya bir periferal sinir fasyasinda veya bir periferal sinir fasyasini çevreleyen alan içinde belirli bir sürede sürekli, düzenli salim profilidir. Özellikle, ameliyat sonrasi agri yönetimi için, düzenli salim tercihen 72 saat veya daha tercihen 96 saat devam edebilir. Sürekli salim ve düzenli salim tatbik mekanizmasi erimeye dayanir. Herhangi bir spesifik etki mekanizmasinin baglayiciligi istenmemekle birlikte, yari geçirgen PVA membranla kaplanan kristalimsi ilaç doku içine enjekte edildiginde, dokudan gelen sivi (su) polimerik kaplama vasitasiyla yayilir ve kristalimsi ilaç çekirdegini kismen eritir. Sonuç olarak, salim dönemi boyunca saglam halde kalan polimerik kaplama içinde ilacin doymus bir çözeltisi olusur. Mikroparçaciklarin enjekte edildigi ve kaldigi sivida esas itibariyla çökme kosullari oldugu için, ilaci sürekli olarak mikroparçaciklarin disina ve çevredeki sivi içine iten bir konsantrasyon gradyani olusur. Polimerik kabuk içinde bir doymus çözeltiyi korumak için bir miktar ilaç çekirdegi kaldigi sürece, kaplanmis mikroparçaciklardan sabit ve düzenli bir PCT/USZOl4/O31502`de açiklanmaktadir. Mikrogarçaciklar Burada açiklanan çekirdek/kabuk morfolojisinin mikroparçaciklari, polivinil alkolle (PVA) kapli kristaller formunda olan bir lokal anestetik maddenin, özellikle bir aminoamid lokal anestetik maddenin çok lokalize, uzatilmis tatbiki için son derece uygun bir sürekli salim profili gösterecek sekilde olusturulur. Daha spesifik olarak, her ilaç yüklü mikroparçacik (1) bir lokal anestetik maddenin bir veya daha fazla kristalini; ve (2) bir veya daha fazla kristali tamamen sarmalayan bir polivinil alkol (PVA) kaplama içerir, burada PVA kaplama en az %85 hidrolizedir ve mikroparçacigin agirlikça %1-30,udur ve burada lokal anestetik maddenin bir veya daha fazla kristali mikroparçacigin agirlikça %70-99'udur ve her birinin en az bir boyutu 35-500 um araligindadir. Lokal anestetik maddelerin iki sinifi uygundur: aminoamid ve aminoester lokal anestetikler. Aminoamid lokal anestetik maddeler arasinda sinirlandirici olmamak kosuluyla ropivakain, artikain, bupivakain (levobupivakain), dibukain, etidokain, lidokain, mepivakain, prilokain ve trimekain yer alir. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede, lokal Aminoester lokal anestetik maddeler arasinda sinirlandirici olinamak kosuluyla benzokain, kloroprokain, kokain, siklometikain, dimetokain (Larocaine), piperokain, propoksikain, prokain (Novocaine), proparakain ve petrakain (Amethocaine) yer alir. Bir ilaç bilesiginin daha büyük kristallerinin, ayni ilacin amorf formuna veya ince kristallerine göre daha düsük bir erime hizina sahip oldugu, bunun daha uzun erime yarilanma ömrü ve daha az ilk patlamayla sonuçlandigi tespit edildi. Lokal anestetik maddelerin daha büyük kristalleri, ilacin amorf tozunun veya küçük ince kristallerinin (bunlar piyasadaki tipik formlardir) yeniden kristalizasyonuyla hazirlanabilir. Sekil lAsda, alindigi haliyle (ince toz formunda) piyasadaki ropivakainin ve yeniden kristalize edilinis ropivakainin erime davranislari gösterilmektedir. Gösterildigi gibi, daha büyük, yeniden kristalize edilmis ropivakain kristallerinin erime hizi piyasadaki ropivakainle karsilastirildiginda yaklasik 10 kat yavastir. Yeniden kristalizasyon ilaç kristallerinin esas itibariyla tek düze boyutlara getirmek üzere yeniden boyutlandirilmasini mümkün kilan büyük kristal boyutlari üretir. Örnegin ropivakainin ince kristalleri (100 um veya daha düsük aralik), milimetre seviyesindeki boyutlara sahip büyük kristaller üretmek üzere yeniden kristalize edilebilir (örnegin yavas buharlastirmayla). Büyük kristaller kaplamadan önce yeniden boyutlandirilabilir (kisaltilabilir) ve elenebilir. Sekil 1B7de piyasadaki ropivakain ince tozlarinin büyüklük dagilimi gösterilmektedir. Bir karsilastirma olarak, Sekil 1C°de yeniden boyutlandirma ve elemenin ardindan yeniden kristalize edilmis ropivakain kristallerinin büyüklük dagilimi gösterilmektedir. Gösterildigi gibi, yeniden kristalize edilmis kristaller ortalama olarak daha büyük olmanin yani sira, piyasadaki ince tozdan daha dar bir parçacik büyüklügü dagilimina sahip olabilmektedir. Yeniden kristalize edilen, yeniden boyutlandirilan ve elenen ilaç kristalleri, tek düze büyüklük veya sekillere sahip ilaç kristalleri elde etmek için daha iyi kontrol edilebilir. Bazi düzenlemelerde, ilaç kristalleri 1 olan bir görüntü orani (yani uzunluk/çap) elde etmek üzere esas itibariyla ayni büyüklüklerde olan en az iki boyuta sahiptir. Dolayisiyla lokal anestetik madde, en az bir boyutu (örnegin en uzun boyutu) 35-500 pm araliginda olan bir veya daha fazla yeniden kristalize edilmis ilaç kristalleri içerir. Çesitli (örnegin 2 200 um) tek tek kaplanabilir; bir veya daha fazla daha küçük kristal ise kaplama öncesinde kristal agregalarina veya kümelerine baglanabilir. Agregalar halindeyken, ilaç kristalleri bir yapiskan islevi gören farmasötik olarak etkisiz bir maddeyle birbirine baglanabilir veya yapistirilabilir. Çesitli düzenlemelerde, kristalimsi ilacin bütün agirliginin en az %90"i veya en az %951 veya en az %981 veya %100,ü lokal anestetik maddedir. Ilaç yükü, yani mikroparçacigin bütün agirliginin saf lokal anestetik madde içerigi ise agirlikça yaklasik %70-99°dur. Burada aminoamid lokal anestetik maddeler tipik olarak, sulu bir ortamda çözünürlügü tuz formundan (örnegin HCl tuzu) daha düsük olan, serbest baz formundadir. Düsük çözünürlük (örnegin 1 mg/mladen az) PVA kaplama veya kabuk içinde doymus bir çözeltinin daha hizli olusmasini saglar. Tablo l"de PBS tampon (pH 7.4), sodyum dodesil sülfat (SDS) veya büyükbas hayvan serum albümini (BSA) içeren çesitli sulu ortamlarda ropivakainin çözünürlügü gösterilmektedir. Sulu çözeltiler Ropivakainin çözünürlügü (ug/mL) PES + 68 mg/mL BSA 792 ± lll PVA kaplama yüksek sicaklikta (örnegin yaklasik 125°C) kürlemeyi gerektirdigi için, aminoamid lokal anestetik maddelerin en azindan kürleme sicakliklarinda isiya dayanikli olmasi gerekir. Örnegin, ropivakainin (piyasadaki veya yeniden kristalize edilmis) pik Tnisi yaklasik 148-149OC,dir ve erime sicakliginin altinda stabil oldugu gösterilmistir. PVA Kaplama/Membran Lokal anestetik maddenin (örnegin yeniden kristalize edilmis ropivakain) bir veya daha fazla kristali polivinil alkolle (PVA) kaplanir. PVA belirli molekül agirliginin üzerinde kolayca filmler olusturan suda çözünür bir polimerdir. PVA kaplama kristalleri tamamen PVA membran olarak da geçen PVA kaplama su geçirgendir ve kapsüllenmis lokal anestetik maddenin doymus bir çözeltisinin olusmasina izin verir. Daha sonra erimis lokal anestetik madde, doymus çözeltinin artik korunamadigi (yani lokal anestetik maddenin tükendigi) noktaya kadar sürekli ve düzenli bir sekilde PVA kaplamadan disari yayilir. Ameliyat sonrasi agri için, sürekli ve düzenli salim dönemi uygulamadan veya ameliyattan PVA kaplamanin geçirgenligi, kaplamanin molekül agirligi, hidroliz derecesi, kristallik derecesi, çapraz baglanma derecesi ve kalinligi da dâhil olmak üzere birçok faktörle belirlenir. Herhangi bir teorinin baglayiciligi istenmeksizin, PVA bir sivi ortamda sistigi ve tedrici bir sekilde eridigi için, geçirgenligin arttigina ve ilaç difüzyonunun gerçeklestigine inanilmaktadir. araligindadir. Çesitli düzenlemelerde, PVA9nin molekül agirligi (Mn) 146-187 kDa araligindadir. Baska düzenlemelerde, PVA"nin molekül agirligi (Mn) 90-120 kDa araligindadir. Piyasadaki PVA polimerleri genellikle hidrolizle (yani asetat hidroksiye dönüstürülerek) polivinil asetattan elde edilir. Dolayisiyla PVA polimerleri farkli hidroliz derecelerinde Hidroliz derecesi PVA kaplainanin kristalligini etkiler, çünkü hidroksil gruplari PVA zincirleri arasinda hidrojen baglari olusturabilir, böylece onlari düzenli bir sekilde yönlendirebilir. Dolayisiyla, daha yüksek bir hidroksil grubu içerigi (yani yüksek hidroliz derecesi) tipik olarak daha yüksek kristallik derecesiyle iliskilidir. Daha yüksek kristallik, PVA membranin eriinesini yavaslatir, dolayisiyla kapsüllenmis ilacin diiî'izyonunu yavaslatir. Dolayisiyla, burada kullanilan PVA en az %85 hidrolizedir veya en az %87 hidrolizedir veya tercihen en az %98 veya en az %99 hidrolizedir. Istenen geçirgenligi elde etmek için, çok hidrolize PVA kaplama ayrica termal olarak kürlenebilir (fiziksel olarak çapraz baglanabilir), kimyasal olarak çapraz baglanabilir veya ikisi birden uygulanabilir. PVA kaplamanin kristallik derecesi, kürleme sicakliginin kristalimsi lokal anestetik maddenin erime sicakliginin altinda olmasi kosuluyla, belirli bir süre belirli bir sicakta termal kürlemeyle kontrol edilebilir. Çesitli düzenlemelerde, uygun kürleme sicakligi 2-8 135°C araligindadir. Tercih edilen bir düzenlemede, PVA kaplama 6 saat 125°C7de kürlenir. Termal kürlemenin bir sonucu olarak, PVA zincirleri fiziksel olarak çapraz baglanabilir. PVA kaplamanin geçirgenlik (eriyebilirlik) derecesi hidroksil gruplari arasindaki kimyasal çapraz baglanmayla da kontrol edilebilir. Polimer yapisi içindeki ek kovalent baglanma, polimer zincirlerinin çözünmesini engelleyerek, PVA,nin erimesini yavaslatir veya önler. Uygun çapraz baglayicilar arasinda organik poliprotik asitler (yani iki veya daha fazla karboksilik grubuna sahip asitler) yer alir. Çesitli düzenlemelerde, çapraz baglayici sitrik asit, tartarik asit, oksalik asit, süksinik asit, glukonik asit ve benzeri olabilir. Tercih edilen bir düzenlemede, çapraz baglayici üç karboksilik asit grubuna sahip sitrik asittir. Çesitli düzenlemelerde, çapraz baglanma, kaplama öncesinde PVA çözeltisine bir çapraz baglayici dâhil edilerek saglanir. Tipik olarak, gerekli olan çapraz baglayici miktari PVA°nin hidroliz seviyesine baglidir. Burada kullanildigi gibi çok hidrolize PVA (%87 veya üzeri) için %20°den az veya %12,den az veya %8`den az çapraz baglayici kullanilir. Kristallik derecesi erime entalpisiyle ölçülebilir. Daha yüksek bir kristallik derecesi daha yüksek bir erime entalpisiyle ve daha yüksek bir cam geçis sicakligiyla iliskilidir. Tablo 27de hidroliz derecesi, termal kürleme ve çapraz baglamanin PVA filmlerin kristalligi üzerindeki etkileri gösterilmektedir (bütün PVAilarda Mn = 146-186 kDa, ilk isitma Sitrik Eriine (Tm) Bozunma (Td) Hidroliz K"l _ ur eme asit i i . . derecesi 0 Baslangiç Pik Entalpi Baslangiç Pik Entalpi Alindigi Alindigi 125°C/ Gösterildigi gibi, çok hidrolize PVA (%99) için, bir çapraz baglama maddesine maruziyet kristalligi arttirmaz, ama azaltabilir. Sitrik asit gibi bir çapraz baglama maddesiyle kimyasal çapraz baglamanin, çok hidrolize PVA zincirlerinde dogal olarak bulunan hidrojen baglanmasini bozabildigine, böylece kristallik dereceinin azalmasina yol açabildigine inanilmaktadir. Ilaç salimiyla es zamanli olarak muhtemelen sisme (hidrasyona bagli) veya az/kismi erime olmakla birlikte, sürekli salim dönemi sirasinda PVA kaplamanin esas itibariyla bozulmadan kalmasi gerekir. PVA hidroksil gruplarinin yüksek içerigi nedeniyle suda çözünür. Ancak, çok hidrolize PVA veya çapraz bagli PVA sirasiyla çok düzenli yapisi veya ek içsel kovalent baglari nedeniyle daha yavas erime hizlarina sahiptir. Dolayisiyla, içinde eriyebilirken, %6 Sitrik aside maruz birakilan ve benzer kosullarda kürlenen %87 hidrolize PVA kaplamalar 158 güne kadar bozulmadan kalmaktadir. Kimyasal çapraz baglainayla karsilastirildiginda, isitma ve kürlemeyle fiziksel çapraz baglama avantajli olabilir. Çok hidrolize PVA zincirlerindeki dogal olarak hizali hidrojen baglanmasini bozmadan fiziksel çapraz baglama noktalari olusturularak (örnegin ek hidrojen baglanmasi yaratarak), fiziksel olarak çapraz baglanmis bir PVE membran istenen çapraz baglanma ve kristallik derecesini elde etmek üzere optimize edilebilir. Tablo 37te piyasadaki PVA, PVA membran ve isiyla islemden geçirilmis PVA membranin (6 saat 125°C7de kürlenmis, ikinci isitma çevriminden elde edilen veriler) DSC analizi gösterilmektedir. Bütün PVA"lar 146-186 kDA molekül agirligiyla %99 hidrolizeydi. Gösterildigi gibi, kürlenmis PVA membran, erime noktalarinda sadece küçük degisiklikler olmasinin gösterdigi gibi az kristallik kaybiyla veya hiç kristallik kaybi olmadan fiziksel olarak çapraz baglandi. Cam geçisi Erime noktasi Erime noktasi Erime entalpisi (Tg, °C) baslanglç (°C) pik (Tm, T) (A, J/g) Kürlenmis PVA membran Mikroparçaciklar Olu_st_urma Usulleri Parçaciklar üzerinde polimerik kaplamalar olusturma usulleri bu alanda iyi bilinmektedir. Örnegin standart teknikler arasinda çözücü buharlastirma/ekstraksiyon teknikleri, su içinde kurutma teknikleri (örnegin bakiniz: ABD Patenti NO. 4,994,281), organik faz ayirma teknikleri (örnegin bakiniz: ABD Patenti No. 5,639,480), püskürtmeyle kurutma teknikleri (örnegin bakiniz: ABD Patenti No. 5,651,990), havali süspansiyon teknikleri ve daldirmali kaplama teknikleri yer alir. Tipik olarak, su içinde bir PVA çözeltisi (%1-15) hazirlanir ve yeniden kristalizasyon ve boyutlandirmanin ardindan ilaç kristalleri üzerine püskürtmeyle kaplanir. Bir veya daha fazla kristal esas itibariyla sürekli bir PVA membran içine konabilir (ama %100 örtülinesi gerekmez). Çapraz baglama gerekli oldugunda (örnegin %99,dan az hidrolize PVA), çapraz baglayici kaplama öncesinde PVA çözeltisi içinde eritilebilir. Kaplanmis parçaciklar 2-8 saat yaklasik 100- 135°C bir sicaklikta termal kürlemeye tabi PVA kaplama tipik olarak mikroparçacigin bütün agirliginin yaklasik %1-20"si, daha tipik olarak yaklasik 1-10"udur. PVA içerigi bazi seçilmis pik alanlar (örnegin 3.7-4.0 ppm (milyonda pay)) standardize bir PVA miktariyla karsilastirilarak NMR ölçümüyle degerlendirilebilir. Çesitli düzenlemelerde, PVA kaplama kalinligi 5-60 um araliginda veya 10-30 um araliginda olabilir. Kalinlik dogrudan SEM görüntülerinde ölçülebilir. Örnegin, kaplanmis ropivakain parçaciklari için, PVAinin %109unun (agirlikça) kalinliginin 15 um'den az oldugu gösterilmistir. PVA kaplamanin kalinligi, kaplama için PVA çözeltisinin konsantrasyonuyla ve kaplama sayisiyla kontrol edilebilir. Daha kalin kaplamalar daha yavas difüzyonlara yol açar. PVA kaplama kapsüllenmis kristalimsi ilaca göre ince oldugu için, olusan mikroparçaciklar esas itibariyla kapsüllenmis kristallerin sekillerini ve büyüklüklerini alir. Dolayisiyla, çesitli düzenlemelerde mikroparçaciklar (kaplama kalinligi dikkate en uzun boyut) sahiptir. Bazi düzenlemelerde, kaplanmis parçaciklar kapsüllenmis ilaç kristalleriyle ayni görüntü oranina sahiptir. Bu büyüklüklerdeki mikroparçaciklar lokal anestetik maddenin büyük bir yararli yükü için yeterince büyüktür, ama bir igneyle enjekte edilecek kadar küçüktür. In vitro Erime Özellikleri In vi'vo sürekli salim profili, mikroparçaciklarin in vitro erime özellikleriyle ilintilidir, bu ise diger faktörlerin yani sira lokel anestetik maddelerin çözünürlügü ve PVA kaplamanin geçirgenligiyle belirlenir. Erime modellerinin in vi'vo salima kiyasla erimenin bir yaklasik degerini elde etmek için kapsaminda in vitro erime özelliklerini ölçmek için usuller gösterilmekte olup, bu usuller burada açiklanan mikroparçaciklarin erime özelliklerini ölçmek için de kullanilabilir. Erime özellikleri zaman içinde erime yüzdesi olarak ölçülebilir ve bir erime profili olarak grafik haline getirilebilir. Dogrual bir erime profili, dogrusal profil egiminin temsil ettigi gibi sabit bir erime hizina sahiptir. Sabit erime hizi sifir derece salimla iliskilidir, yani salim hizi PVA kaplama içinde sarmalanan ilacin miktarindan bagiinsizdir. Erime miktarini zamanin bir fonksiyonu olarak nicel olarak vermenin yani sira, profilin egimi ilk patlamanin derecesini nitel olarak gösterir. Örnegin, egimdeki keskin bir yükselis, daha yumusak bir yükselisle karsilastirildiginda daha hizli bir ilk salimi (patlama) gösterir. Aksi belirtilmedikçe mikroparçaciklarin erime yarilanma ömrünü ölçmek için kullanilan erime sistemi USP Tip Il,dir (palet). Erime modellerinin in vivo salima kiyasla erimenin yalasik bir degerini elde etmek için dizayn edildigini görmek önemlidir. PCT/USZOl4/031502lde bir kortikosteroid ilaç kapsaminda in vitro erime özelliklerini ölçmek için usuller gösterilmektedir, bu usuller burada açiklanan mikroparçaciklarin erime özelliklerini ölçmek için de kullanilabilir. Burada kullanilan tipik bir erime modeli USP tertibat ladir. Tipik bir küçük kapasiteli tertibat 150 ml banyoya sahiptir. Diger parametreler arasinda örnegin 25-200 devir/dakika, Kaplanmamis ilaçla karsilastirildiginda, kaplanmis parçaciklar kapsüllenmis lokal anestetik maddenin erime hizini yavaslatir. Kaplanmis ilaç kristallerinin erime hizlari PVA kaplamanin geçirgenligiyle dogrudan iliskilidir, bu ise PVA kaplamalarin kalinligi, molekül agirligi, çapraz baglanma derecesi, kristallik derecesi ve benzeriyle belirlenir. Dolayisiyla, bazi düzenlemelerde kaplanmis ilaç kristallerinin erime özellikleri, ayni erime ortaminda ölçülmek üzere, ayni, ama kaplanmamis ilaç kristallerinin erime hiziyla karsilastirildiginda kaplanmis ilaç kristallerinin erime hizindaki azalmayla tanimlanabilir. Çesitli düzenlemelerde, kaplanmis mikroparçaciklar, ayni erime ortaminda ayni boyutlarda kaplanmamis ilaç kristallerinin erime hiziyla karsilastirildiginda en az 10 kat azalmis bir erime hizi gösterir. Baska düzenlemelerde, kaplanmamis ilaç kristalleriyle karsilastirildiginda erime hizindaki azalma 8 kat, 7 kat, 6 kat, 5 kat, 4 kat veya 3 kat olabilir. Erime hizindaki azalma, PVA membranin çapraz baglanma derecesi (fiziksel veya kimyasal), kalinligi, kristalligi ayarlanarak degistirilebilir. Erime hizi in Vivo salim dönemine göre olusturulabilir. Çesitli düzenemelerde, kaplanmis mikroparçaciklar 3-5 gün lokal, sürekli salim yapabilirler. çapraz baglanmis ve 6 saat 125°C°de kürlenmis) kaplanmis ropivakainden çok daha hizli olan içsel ropivakain erimesi gösterilmektedir.10 Sekil 6sda (Örnek 7°ye de bakiniz), kaplanmamis ropivakain kristallerinin erime hiziyla karsilastirildiginda, kaplanmis ropivakain kristallerinin çok daha düsük erime hizlarina sahip oldugu gösterilmektedir. Daha spesifik olarak, %1 PVA (%99 hidrolize ve MW= için, erime hizindaki azalma yaklasik 3.5 kattir; daha kalin kaplamalari (%9 PVA) olan parçaciklar için ise azalma yaklasik 6.5 kattir. In vitro Difüzvon Özellikleri Kaplanmis mikroparçaciklar bir hastaya uygulandiginda, çevre dokudan gelen su PVA meinbrandan geçerek membran içinde kapsüllenmis ilacin doymus bir çözeltisini olusturur. Bir sifir derece veya sözde sifir derece salimda, erimis ilaç PVA membrandan düzenli ve sürekli bir sekilde yayilir. Kapsüllenmis ilacin in vi'vo difüzyon davranisi bir Franz hücre difüzyon sisteminde ölçülen difüzyon katsayisi temelinde Öngörülebilir. Özellikle, difüzyon katsayisi (D) Denklem 1"e göre ölçülebilir: D : L X] Denklem 1 D: Diûizyon katsayisi (cmZ/s) L: membran kalinligi (cm) J: akis: (ngcm`2Xs`l) = egim (ug/mL/saat) < hacim ( A: Franz hücresinin yüzey alani (0.650 cm2) AC: ropivakainin konsantrasyon gradyani (üg/mL veya lig/cm3) = 339.98 ug/mL (ölçülen reseptör sivi konsantrasyonu) - 0 ug/mL (varsayilan donör konsantrasyonu) Tablo 47te bir dizi kürleine kosulu (sicaklik/ süre), çapraz baglama kusulu (degisen miktarlarda sitrik asit) kullanilarak membranlar olarak hazirlanan dört polimerden difüzyon özetlenmektedir. Tablo 3"te ayrica membransiz tampona kiyasla, ropivakain difüzyon katsayisindaki kat olarak degisiklikler (azalmalar) olarak degerler karsilastirilmaktadir. Çapraz Baglama Polimer Film Hidroliz (kDa) 0/ Sicaklik Süre Sisme D (cmz/s) Azalma Çapraz Baglama Polimer Film 0/0 PV A Mn. Parametreleri Özellikleri Dsde Kat Hidroliz (kDa) 0/ Sicaklik Süre Sisme D (cmZ/s) Azalma çapraz baglamadan sonra) PVA membranlarin difüzyon üzerindeki etkisi en yüksek olup, PBSide ropivakainin difüzyonuyla (4.97 x 106) karsilastirildiginda difüzyon katsayisinda 50 kat azalmaya yol açti. Farmasötik Bilesimler Bu bulus birçok ilaç yüklü mikroparçacik içeren bir farmasötik bilesim sunmakta olup, burada her ilaç yüklü mikroparçacik (1) bir lokal anestetik maddenin bir veya daha fazla kristalini; ve (2) bir veya daha fazla kristali tamamen sarmalayan bir polivinil alkol (PVA) kaplaina içerir, burada PVA kaplama en az %85 hidrolizedir ve inikroparçacigin agirlikça mikroparçacigin agirlikça%70-99'udur ve her birinin en az bir boyutu 35-500 um araligindadir. Baska bir düzenlemede, farmasötik bilesim ayrica içinde birçok mikroparçacigin süspansiyon haline getirildigi farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içerir. Terapötik maddenin mikroparçaciklarinin enjeksiyondan hemen önce tasiyiciyla karistirilmasi tercih edilir, bu durumda lokal anestetik maddenin tasiyici içinde erimesi için zaman yoktur ve enjeksiyondan önce ilacin ani patlamasi yoktur veya esas itibariyla yoktur. Birim Dozai Formu Bir birim dozaj formu, tek bir enjeksiyondan sonra belirli bir süre boyunca lokal anestetik maddenin sürekli salimini saglayan ilaç yüklü mikroparçaciklarin önceden belirlenmis bir miktarina sahip farmasötik bir bilesimdir (yukarida açiklanan bütün düzenlemeler dâhil olinak üzere). Ameliyat sonrasi agri için, bir birim dozajdaki mikroparçaciklarin miktari, ameliyat yeri ve bölgeyi örtmek veya doldurmak için gerekli hacim de dâhil olmak üzere çesitli faktörlere baglidir. Çesitli düzenlemelerde, birim dozaj formu 100-3000 mg lokal anestetik madde içerir. Baska düzenlemelerde, birim dozaj formu 500-2000 mg terapötik madde içerir. Örnegin, bir yumusak doku ameliyatinda (hemoroidektomi), 3 ml hacim içinde hazirlanan yaklasik 1600 mg lokal anestetik madde uygulanabilir. Bir ortopedik modelde (bunyonektomi), 8 ml içinde yaklasik 600 mgilik bir doz uygulanabilir. Diger faktörler arasinda hastanin vücut agirlig ve yasi, agrinin siddeti veya tedavi edilmekte olan kisinin genel saglik durumu dikkate alinarak pootansiyel yan etkiler riski yer alir. Avantajli bir sekilde, burada açiklanan ilaç yüklü mikroparçaciklar, küçük bir ilk patlamayla sürekli salim yapabildigi için, birim dozaj formunda ilacin baslangiç yükü, istenen sürekli salim dönemine göre rasyonal bir sekilde dizayn edilebilir. Çesitli düzenlemelerde, sürekli salim süresi 72 saat veya 96 saattir. Çesitli düzenlemelerde, birim dozaj formu, mikroparçaciklarin uygun miktarinin önceden dolduruldugu bir siringa olabilir. Iniüzyondan hemen önce, mikroparçaciklari sulandirmak için siringaya bir tasiyici çekilebilir. Avantajli bir sekilde, ilk patlama olmadigi için, bir enjeksiyon için hazirlik isleminde normal elde tutma süresi sirasinda ilacin tasiyici içinde erimesi önemsiz düzeydedir. Buna karsilik, bilinen birçok ilaç yüklü sürekli salim formülasyonu, bir ilk patlamaya bagli olarak elde tutma süresi sirasinda tasiyiciyi doyurabilmektedir. Kullanim Usulleri ve Uygulama Yollari Burada açiklanan farmasötik bilesimler ve dozaj formlari subkütanöz, periferal sinir blokaji, intratekal, epidural veya intraperitonal uygulamalar için kullanilabilir. Farmasötik bilesimler lokal anestetik maddenin çok lokalize, sürekli salimi için vücudun bir bölümü içine enjekte edilmek için özellikle uygundur. Vücut bölümü tipik olarak kapali veya yari kapali bir alan içinde yumusak doku ve/veya zivi içerir. Enjeksiyon, ilaç yüklü mikroparçaciklarin içine salindigi yumusak dokuya veya siviya yöneliktir. Gerekli oldugunda, enjeksiyona ultrasonik veya X-isini aygiti gibi bir görüntüleme sistemi kilavuzluk edebilir. Bir düzenleme, agriyi, özellikle ameliyat agrisini azaltmak veya yönetmek için, vücuttaki bir yara yerine kapatilmadan önce enjekte edilebilir bir dozaj formunun uygulanmasini içeren bir usulde kullanim için burada açiklanan bilesimi sunmaktadir. Avantajli bir sekilde, ilacin sistemik seviyesini düsük veya saptanamaz bir seviyede tutarken, uzun etkili bir lokal terapötik seviye saglamak için yara yerinin lokal dokusu veya sivi ortami içinde salim son derece lokalizedir. Baska bir düzenlemede, infuzyondan önce, usul çabuk agri giderimi saglamak için lidokain veya kaplaninainis ropivakain gibi hizli etkili bir lokal anestetik maddenin uygulanmasini Baska bir düzenleme, agriyi, özellikle ameliyat agrisini azaltmak veya yönetmek için, bir periferal sinir fasyasina veya bir periferal sinir fasyasini çevreleyen alana enjekte edilebilir bir dozaj formunun uygulanmasini içeren bir usulde kullanim için burada açiklanan bilesimi sunmaktadir. Avantajli bir sekilde, ilacin sistemik seviyesini düsük veya saptanamaz bir seviyede tutarken, uzun etkili bir lokal terapötik seviye saglamak için spesifik sinire salim son derece lokalizedir. ÖRNEKLER: ÖRNEK 1 (referans örnek) ROPIVAKAININ YENIDEN KRISTALIZASYONU Piyasadaki ropivakain önemli bir oranda ince parçaciklar içerir (~%50). Çok küçük parçaciklarin varliginin ropivakain parçaciklarinin baslangiçtaki hizli erimesinden sorumlu olduguna inanilmaktadir (Sekil 1A). Bu problemi çözmek için, piyasadaki ropivakain yeniden kristalize edildi ve standart elekler kullanilarak yeniden boyutlandirildi. Ropivakain, metanol, 2-propanol veya ikisinin bir karisimi içinde hazirlanan doymus, sicak bir ropivakain çözeltisi oda sicakligina sogutularak (dogal sogutma) yeniden kristalize edildi. Kristaller vakumlu filtrasyonla ayrildi. 2000 um'ye kadar büyük kristaller elde Spesifik bir yeniden kristalizasyon islemi ropivakainin tam doymamis bir çözeltisinin yavas buharlastirilmasini içeriyordu. Daha spesifik olarak, 20 g ropivakain oda sicakliginda karistirma altinda 165 ml metanol içinde eritildi; ve çözelti 5-7 günde yavas yavas buharlasmaya birakildi. Islem birkaç milimetre uzunlugunda büyük ropivakain kristalleri üretti. Büyük kristaller, 50/50 metanol/su gibi uygun bir çözücü içinde bir havan ve tokmak kullanilarak islak ögütmeyle yeniden boyutlandirildi ve 50/ 50 metanol/su gibi uygun bir sahip elekler kullanildi. Sekil 1C,de yeniden kristalizasyon (yavas buharlastirma), islak ögütine ve islak eleineden sonra olusan ropivakain kristallerinin parçacik büyüklügü dagilimi gösterilmektedir. Tablo 5"te, farkli yeniden kristalizasyonn islemlerinden (farkli çözücü sistemleri içeren) elde edilen ropivakain kristallerinin parçacik büyüklükleri özetlenmektedir. Piyasadaki ropivakain kristalleri de karsilastirma olarak sunulmaktadir. Kristalizasyon Çözücüsü Elek Orani Medyan büyüklük (um) d(%50) Piyasadaki Elenmemis 41 .9 Piyasadaki (elenmis) 212 um 369.0 Daha büyük, yeniden kristalize edilmis parçaciklar, yüzeye bagli daha küçük/daha ince kristallere sahip olabilir. Bu ince kristalleri gidermek için, yeniden kristalize edilmis parçaciklar bir PVA çözeltisi içinde süspansiyon haline getirildi ve suyla yikandi. Alternatif olarak, ince kristaller, islak eleme islemi sirasinda bir metanol ve su karisimiyla yikanarak giderilebilir. ÖRNEK 2 (referans örnek) ÇÖZELTIDEKI ROPIVAKAININ ÖLÇÜLMESI Tampon çözeltileri içindeki ropivakaini izole etmek ve miktarini belirlemek için bir PDA detektörü takilmis bir Waters UPLC sistemi kullanildi. Ayirma 2.1 x 50 mm boyut ve 1.7 um parçacik büyüklügüyle bir Waters BEH C18 kolonu kullanilarak ters faz kromatografiyle yapildi. Ropivakaini alikoymak ve elute etmek için bir gradyan biçiminde asetonitrille kombine, pH 10"a ayarlanmis 10 mm amonyum asetatin bir sulu hareketli fazi kullanildi. Optimum yanit için 206 nm saptama dalga uzunlugu kullanildi. Usul, 10 uL enjeksiyon hacimleri (tam döngü) kullanilarak içinde ve PES içinde %0.] SDS içinde 0.5-50 ug/mL araliginda ropivakain üzerinde degerlendirildi. En alt miktar tayini siniri her iki çözücü Sisteminde, %2 RSD içinde bir iliskili duyarlilik ve %1 ortalama dogrulukla (teorik degerden sapina yüzdesi) 0.5 ug/mL*ydi. Kalibrasyon egrisi üst sinirda (50 ug/mL) bir dogrusallik kaybi (doyma) gösterdi, ama düsük aralikta 1/x ile dogrusal uygunluk mükemmel dogruluk ve duyarlilikla sonuçlanmaktadir. Halihazirdaki deneyler doyma etkilerinden kaçinmak için 0.5 - 25 ug/mL araliginda yapilir. ÖRNEK 3 (referans örnek) ROPIVAKAININ ERIMESI Ropivakainin içsel erimesini degerlendirmeden önce, süspansiyondaki kristallerin erime kinetigi büyük (1 L kapasite, erime banyolariyla bir USP I tertibati kullanilarak degerlendirildi. Karistirma hizi büyük kap usulünde 50 devir/dakika ve küçük kap usulünde 100 devir/dakikaydi ve sicaklik 37°C9ydi. Ortam %0.1 SDS içeren PBS5ydi. Piyasadaki ropivakain hizla eridi, malzemenin %60"tan fazlasi 30 dakika içinde erimisti. Büyük kapta eritilen 17 mgalik bir numune, 4 saat içinde bir platoya ulasti, ancak deneye ilave edilen ropivakainin sadece %80°i bundan sorumluydu. Buna karsilik, metanolden yeniden kristalize edilen ropivakain ayni patlama fazini göstermedi, bunun yerine ilk 6 saatte, malzemenin %60,1n1 kapsayan tedrici bir erime gösterdi. Bu tahlilde bilesigin yaklasik %100-120,si açiklandi. Regresyon analizi, küçük kapli tertibattaki erimenin, ilk 30 dakika içindeki erimenin "patlama fazi"ndan sonra esas itibariyla dogrusal oldugunu göstermektedir. Regresyonun Y-kesimi degerleri, yeniden kristalize edilmis numuneyle karsilastirildiginda piyasadaki numune için 25 kat daha yüksek olan "patlama"nin büyümlügünü temsil eder. Ayrica Sekil 1A"ya bakiniz. ROPIVAKAIN KRISTALININ PVA MEMBRANLARDAN DIFÜZYONU Ropivakainin PVA membranlardan diûizyonu bir Franz difüzyon hücre sistemi kullanilarak ölçüldü. Sistem deney sirasinda parafilmle kapatilan bir donör sivi içeren bir üst donör bölmesi; ve bir reseptör sivi ( içeren bir alt reseptör bölmesi içerir. Donör sivi bütün ditîizyon deneylerinde kullanilmak üzere tek bir partide hazirlandi ve PBS pH 7.3`ten olusuyordu. Fazla kati ropivakain ortam içinde 3 gün karistirilarak ve katilari çikarmak üzere 0.22 umllik bir filtreden geçirilerek hazirlandi. Tahlil edilen içerik 339.98 ug/mUydi. Franz hücresi reseptör sivisinda ropivakainin göiünme hizi (reseptör hücre hacmiyle çarpilmis olarak verilerin zamana karsi konsantrasyon çiziminin egimi, ve ölçülen membran kalinligi (hidrasyondan sonra), Fick yasasi için formül (Denklem l) kullanilarak ropivakainin membrandan diûizyon katsayisini hesaplamak için kullanildi. Ropivakainin reseptör (alt) bölmesindeki konsantrasyonu farkli zaman noktalarinda ölçüldü ve difüzyon katsayisi Ficksin ilk difüzyon yasasindan belirlendi. Ölçülen konsantrasyonlar reseptör sivi hacmiyle (bütün deneyler için çarpilarak toplam ilaç nakline (ug) dönüstürüldü. Sekil 3-57te çesitli miktarlarda sitrik asitle saglanan çesitli çapraz baglama derecelerinde üç PVA membran için ilk 5 saatteki difüzyon hizi gösterilmektedir. Üç PVA membranin hepsi dogrusal ropivakain diü'izyon hizi gösterdi. Özellikle Sekil 3, PVA (l46-186kDa, %87 hidrolize) için difüzyon hizini göstermektedir. Sekil 4ite PVA (146-186kDa, %99 hidrolize) için difüzyon hizi gösterilmektedir. Sekil ,te PVA (20-220kDa, %87 hidrolize) için difüzyon hizi gösterilmektedir. ROPIVAKAIN KRISTALLERININ KAPLANMASI Kristaller ilk olarak, gerekliyse bir çapraz baglama maddesi içeren bir PVA çözeltisi hazirlanarak püskürtmeyle kaplandi. Yeniden kristalize edilmis ropivakainin bir veya daha fazla kristali kaplandi ve kaplamanin tamligini belirlemek için SEMile görsellestirildi. Daha büyük kristaller tek tek kaplanabilir; ancak kaplama içinde birden fazla kristal kapsüllenebilir. Sekil Tde 6 saat 125°C,de isi isleminin ardindan, kaplanmamis parçaciklarin (A ve B) ve SEM görüntüleri gösterilmektedir. Gösterildigi gibi, kaplanmis kristaller sürekli, çizgili bir görünüme sahip olmak üzere kaplama tamamlanmis (nitel olarak) görünüyordu. Kaplama ayrica ince ve konformal görünüyordu. Alttaki kristalin seklinde hiçbir çarpilina yoktu (örnegin kenarlar ve kesintiler kaplamaya ragmen iyi tanimli görünüyordu). PVA IÇERIGINI BELIRLEMEK IÇIN NMR ANALIZI PVA miktari bilinen numunelerle kalibre edilerek mikroparçaciklar içindeki PVA miktarlarini belirlemek için NMR analizi kullanildi. PVA ve ropivakain içeren bir numunedeki PVA miktarini ölçmek için standart bir egri, iki bilesenin proton NMR spektrumlarinin örtüsmeyen bölgeleri (3.7-4.0 ppm arasindaki pik seçildi) belirlenerek ve seçilmis pik standardize edilmis bir miktarda PVA içeren çözeltiler içine entegre edilerek olusturuldu. Konsantrasyona bagimli pik alan çözelti içinde agirlik/hacim %4-20 PVA konsantrasyonu araliginda dogrusal bir iliski sagladi (R2=0.999). MIKROPARÇACIKLARIN ERIME ANALIZI Kaplanmamis kristallerle karsilastirildiginda PVA kaplamanin ardindan ropivakain mikroparçaciklarinin erimesi yavasladi ve etki PVA kaplama miktariyla orantiliydi. Sekil 6`da, PVA kaplama içeriginden (örnegin kalinlik) etkilenen ropivakain erimesi gösterilmektedir. Gösterildigi gibi, çok hidrolize PVA kaplama (Mn=146-187kDa, %99 hidroliz), daha yüksek bir PVA (%9) içerigi, daha düsük PVA içerikli parçaciklara veya kaplanmamis parçaciklara kiyasla ropivakain difüzyonunu belirgin bir sekilde yavaslatmaktadir. Özellikle, %9 PVA kapli parçaciklar kaplanmamis parçaciklardan yaklasik 7 kat daha yavas bir erime hizi (%/saat) gösterdi. Sekil 8A"da gösterildigi gibi, bütün mikroparçaciklar en az 6 saat dogrusal bir erime hizi gösterdi. %9 PVA ile kapli ve çapraz baglanma içermeyen mikroparçaciklar 29 saat sabit bir erime hizina sahipti. Kaplanmamis kristallerle ve %1 kapli mikroparçaciklarla karsilastirildiginda erime hizinda 10 kat azalma (dogrusal erime profilinin egimleri, ayrica Sekil 8B3ye bakiniz) gözlemlendi. Sekil SBSde ayrica, %1 içerikte çok hidrolize PVA (%99) için, hafif kimyasal çapraz baglanma (%4 sitrik asit), termal olarak kürlenen kaplanmis parçaciklarla (%0 sitrik asit) karsilastirildiginda erime hizinda bir artisa neden oluyor gibi görünüyordu, bu, çapraz baglama maddeleri tarafindan olusturulan ek kovalent baglarin polimer zincirlerinin ayrismasini ve membran geçirgenligini azalttigini düsündürmektedir. Ancak, kimyasal çapraz baglaninadaki bir artis (%8 sitrik asit) erime hizinda bir artisa neden olarak, artan kimyasal çapraz baglanmanin PVA membranin kristalligini azaltabilecegini, bunun ise membran geçirgenligini arttirabilecegini düsündürmektedir. Sekil SB %PVA,da (daha kalin membran) termal kürlemenin veya fiziksel çapraz baglamanin (%0 sitrik asit) en düsük erime hizini yol açtigini göstermektedir. PVA MEMBRANIN FIZIKSEL ÇAPRAZ BAGLANMASI Termal olarak kürlenmis PVA membranlar, kimyasal olarak degistirilmeden fiziksel olarak çapraz baglandi. PVA membran (%99 hidrolize, MW: 6 saat 125°C,de kürlendi. Sekil 9,da, PVA membran, kürlenmis PVA membran ve piyasadaki PVA°nin DSC egrileri (ikinci isitma çevriminden elde edilmis) gösterilmektedir. Gösterildigi gibi (Tablo 3"e de bakiniz), termal olarak kürlenmis, fiziksel olarak çapraz baglanmis PVA membran kürlenmemis PVA membranla veya piyasadaki PVA membranla benzer cam geçis sicakligi gösterdi. Sekil 107da PVA ve kürlenmis PVA membranin F TIR spektrumlari gösterilmektedir. F TIR analizinde yeni islevsel gruplarin olusumu gözlemlenmedi. Kürlenmis PVA membranda yeni olusan kimyasal baglarin olmamasi NMW spektrumlariyla da teyit edildi. TR