TR201810322T4 - Rotigotinin kristalin olmayan formunun bir katı dispersiyonunun stabilize edilmesine yönelik polivinilpirolidon. - Google Patents

Abstract

Bu buluş, rotigotinin stabilize edilmesine yönelik bir usule ilişkindir, usul polivinilpirolidon ve rotigotinin kristalin olmayan bir formunu içeren bir katı dispersiyonun sağlanmasını içerir; burada rotigotinin polivinilpirolidona ağırlık oranı yaklaşık 9:3.5 ila yaklaşık 9:6 aralığındadır. Bu buluş ayrıca bir dağıtıcı madde ve bir dağınık fazdan oluşan bir katı dispersiyona ilişkindir, söz konusu dağınık faz rotigotin ve polivinilpirolidon içerir, burada rotigotinin polivinilpirolidona ağırlık oranı yaklaşık 9:3.5 ila yaklaşık 9:6 aralığındadır; buluş ayrıca bu tür bir katı dispersiyon içeren bir farmasötik bileşime, özellikle bir transdermal terapötik sisteme, ayrıca bunun hazırlanmasına yönelik bir usule ilişkindir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus rotigotinin kristalin olmayan (kristalli yapiya sahip olmayan) bir kati dispersiyonunun stabilize edilmesinde polivinilpirolidonun kullanilmasina, bu tür bir stabilize edilmis kati dispersiyonun bir transdermal terapötik sisteminin hazirlaninasinda kullanilmasina ve kendiliginden yapisan bir matris olarak bu tür bir stabilize edilmis kati dispersiyon içeren bir transdennal terapötik sisteme iliskindir, sistemin özelligi rotigotin kristallerinin olusumunun azaltilmis olmasi nedeniyle depolama sirasinda daha uzun süre stabil kalabilmesidir.

BULUSLA ILGILI BILINEN HUSUSLAR Rotigotin asagida gösterilen yapiya sahip 5,6,7,8-tetrahidr0-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amin0]- l-naftalenol Hbilesiginin Uluslararasi Mülkiyete Konu Edilmeyen Ismidir (INN): Rotigotinin halihazirda bilinen iki kristalin formu vardir: polimorfik form I ve polimorfik isini kirinimi spektrumu, Raman spektrumu ve erime noktalariyla birbirinden ayirt edilebilir.

Oda sicakliginda polimorfik form II form Pden daha stabildir, buna karsilik form I de rotigotinin amorf formundan daha stabildir.

Rotigotin yapisal olarak dopamine benzeyen ve benzer bir reseptör profiline ancak daha yüksek bir reseptör afinitesine sahip ergolinik olmayan bir D1/D2/D3 dopamin agonistidir.

Diger ergolinik olmayan dopamin agonistlerinin aksine rotigotin, fizyolojik etkiye daha fazla katkida bulunabilen önemli bir Dl aktivitesine sahiptir.

Ergolinik bilesiklerin aksine rotigotin, 5 HT2B reseptörleri için çok düsük bir afinite ve dolayisiyla fibröz dejenerasyonunun baslatilmasina yönelik düsük bir risk sergiler.

Dopaminerjik olmayan reseptörler (5-HT1A agonizmi ve AZB antagonizmi) üzerindeki faaliyetler antidiskmetik aktivite, sinir koruyucu aktivite ve antidepresif etkiler gibi daha baska yararli etkilere katkida bulunabilir. mustarip hastalarin tedavisi, bunlarin yani sira dopaminerjik nöron kaybinin tedavisi veya önlenmesi (WO için aktif madde olarak açiklanmistir.

Rotigotin içeren bilinen farmasötik bilesimler bir transdermal terapötik sistem veya transdermal flaster (yama) (TTS) (digerlerinin araslitda WO 99/49852ide açiklanmistir), bir Bugüne kadar rotigotin ve birçoklari gibi amin islevsel ilaçlarin uygulanmasina yönelik çesitli TTS,ler açiklanmistir.

WO 94/07468,de, esasen sürekli faz olarak bir hidrofobik polimer malzeme ve bunun içerdigi bir dispers hidrofilik fazdan olusan ve temel olarak ilaç ve hidratli silis içeren iki fazli bir matris içinde aktif madde olarak rotigotin hidroklorür içeren bir TTS açiklanmistir. Silisin, TTS“nin hidrofilik tuzla azami olasi yüklenmesini iyilestirdigi belirtilmistir. Bundan baska WO 94/07468,deki formülasyon çogunlukla ilave hidrofobik çözücüler, nüfuz etmeyi arttirici maddeler, dagitici maddeler ve özellikle lipofilik polimer fazinda aktif bilesenin sulu çözeltisinin emülsifiye edilmesi için gerekli bir emülsifîye edici madde içerir. Bu tür bir sistem kullanilarak hazirlanan bir TTS saglikli deneklerde ve Parkinson hastalarinda test edilmistir. Bununla birlikte hiçbir tatmin edici ilaç plazma seviyesi elde edilmemistir.

Daha baska, çesitli TTS,ler WO 99/49852'de açiklanmistir. Daha baska çesitli transdermal terapötik sistemler WO 99/49852lde açiklanmistir. Bu patent müracaatinda kullanilan TTS, matris bilesenleriyle iliskili olarak etkisiz olan bir destek tabakasi, etkin bir miktarda rotigotin veya rotigotin hidroklorür içeren kendiliginden yapisan bir matris tabakasi ve kullanimdan önce çikarilacak olan bir koruyucu film tabakasindan olusur. Matris sistemi akrilat veya silikon bazli bir susuz polimer yapistirici sistemden olusur.

Rotigotinin iletilmesine yönelik ilave TTS'ler örnegin EP l 256 3393da ve WG bilesenler olarak en az bir yüksek tutunma gücüne sahip ve en az bir orta tutunma gücüne sahip, aminle bagdasan silikon bazli basinç duyarli yapistiricilarin bir karisimindan faydalanir. Bunlar daha iyi fluks (aki) oranlari ve yeterli rotigotin plazma seviyeleri saglar. Önceki teknige ait rotigotin içeren TTS°1erin mevcudiyetine ragmen bu tür TTSilerin gelistirilmesine ve bunlarin üretilmesine yönelik islemlere halen gereksinim duyulmaktadir.

TTS”nin çok önemli farmasötik yönleri ilaç salimi profili, ilacin flaster içinde dagilimi, ilacin matris içinde çözünürlügü, ilaç ve/veya flasterin stabilitesi, flasterin cilde yapisma kapasitesi, flasterin ciltten düzgün ve eksiksiz çikarilmasidir.

Bu parametreler birbirini etkilediginden yalnizca bir parametrenin degistirilmesiyle yeni bir Yakin zamanda, yukarida açiklanan sistemlerin ne yazik ki uzun süre stabil kalma sorunlari ortaya çikardigi bulunmustur. Uzun süreli depolama sirasinda kendiliginden yapisan matris içinde eger rotigotin kristalleri olusursa, kristal büyümesi, sonuçta belirlenen degerlerin altina düsme riski tasiyarak rotigotinin salim oranlarinin düsmesine yol açabilir.

Ilaç maddesi rotigotinin yeni bir polimorfik formunun (form II) olusumundan dolayi piyasada satilan ticarilestirilmis flasterler üzerinde kristal olusumu meydana gelebilir. Imalat isleminin modifiye edilmesine yönelik bir girisim yalnizca çok sinirli bir basariyla sonuçlanmistir. Söz konusu flasterler yine de cilde uygulanana kadar sogukta depolanmayi gerektirir. Bu da, digerlerinin yaninda, sogutulmus ilaç ürününün uygulamadan en az 1 saat önce sogutucudan çikarilmasi ve flaster uygulanirken flaster üzerindeki yapistirici maddenin isitilmasi gibi rotigotin flasteri için daha da karmasik bir uygulama talimati ortaya çikarir.

Genel olarak transdennal sistemler dahil olinak üzere bir farmasötik dozajinda bir ilaç maddesinin amorf halinin stabilize edilmesinin, rotigotin durumunda oldugu gibi, amorf form yalnizca yari stabil ise ve kolayca kristallere dönüsüyorsa çok güç olabildigi teknikte iyi bilinmektedir. Böyle bir durumda kendiliginden yapisan matris bir bütün olarak yari stabil bir Dolayisiyla bu bulusun bir amaci yukarida belirtilen dezavantajlari sergilemeyen, rotigotin içeren bir TTS saglanmasidir. Özellikle TTS yeterli stabilite ile birlikte uygun ilaç salimi profili sergilemeli ve oda sicakliginda stabil olmalidir.

BULUSUN ÖZETI Simdi sasirtici bir sekilde PVP”nin, spesifik bir PVPzrotigotin agirlik oraninda kullanildiginda beklenmedik biçimde rotigotinin kristalin olmayan formunu stabilize edebildigi ve rotigotinin bir transdermal terapötik sistemin kendiliginden yapisan bir matrisi gibi kati bir dispersiyon içinde yeniden kristallesmesini önledigi, böylece tercihen oda sicakliginda ve TTS”nin diger ilgili parametrelerini olumsuz sekilde etkilemeden transdermal terapötik sisteme depolama esnasinda yeterli, uzun süre stabil kalma özelligi kazandirdigi bulunmustur. Bu bulusta kullanilan oda sicakligi veya çevre sicakliginin 15°C ila 25°C araliginda bir sicakligi belirttigi anlasilacaktir. Bir düzenlemede oda sicakligi 18°C ila 22°C araligindadir ve bir baska Bu bulus rotigotinin stabilize edilmesine yönelik bir usule iliskindir, usul bir dagitici madde ve daginik bir faz içeren bir kati dispersiyon saglar, söz konusu dagitici madde en az bir silikon bazli basinç duyarli yapistirici içerir ve söz konusu daginik faz polivinilpirolidon ve rotigotinin kristalin olmayan bir formunu içerir; burada rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani 924 ila 9:6 araligindadir; rotigotin, serbest bazli rotigotindir; ve dagitici madde içinde rotigotinin çözünürlügü agirlikça %1 ”in altindadir. Bu bulus bir ilk yönden bir dagitici madde içindeki rotigotinin kristalin olmayan formunun bir kati dispersiyonunun stabilize edilmesinde polivinilpirolidonun kullanilmasina iliskindir; burada rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani yaklasik 923.5 ila 9:6 araligindadir.

Bir düzenlemede rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani yaklasik 9:3.5 ila 9:4.5 araligindadir.

Bir baska düzenlemede bir stabilizör (ör. PVP) mevcut degil iken dagitici madde içinde rotigotinin çözünürlügü agirlikça %51in altindadir.

Bir düzenlemede dagitici madde 40 ile 250 MP arasinda bir kompleks viskoziteye sahip en az bir yapistirici içerir.

Bir baska düzenlemede dagitici madde ilaveten 1 ile 10 MP arasinda bir kompleks viskoziteye sahip en az bir ikinci yapistirici içerir.

Bir düzenlemede yapistiricilarin bir karisimini içeren dagitici maddenin kompleks viskozitesi ile 25 MP arasinda, tercihen 6 ile 20 MP arasindadir.

Bir baska düzenlemede dagitici madde olarak yapistiricilarin bir karisimi ve daginik fazda polivinilpirolidon ve rotigotin içeren kati dispersiyonun kompleks viskozitesi 5 ile 15 MP arasinda, tercihen 6 ile 15 MP arasindadir.

Bir baska yönden bu bulus dagitici madde olarak yapistirici maddelerin bir karisimi ile daginik fazda polivinilpirolidon ve rotigotin içeren bir kati dispersiyona iliskindir, burada kati dispersiyon 50g/m291ik bir kalinlikta 3 ile 16 N/SO mm arasinda bir ayrilma dayanimina sahiptir.

Yine bir baska yönden bu bulus dagitici madde olarak yapistiricilarin bir karisimi ve daginik fazda rotigotin ile polivinilpirolidon içeren bir kati dispersiyona iliskindir, burada kati dispersiyon 20 ile 150 dakika arasinda bir statik kayma yapisma kuvvetine sahiptir.

Diger bir düzenlenmede dagitici madde en az bir silikon bazli basinç duyarli yapistirici ve tercihen en az bir yüksek tutunma gücüne sahip ve en az bir orta tutunina gücüne sahip silikon bazli basinç duyarli yapistirici içerir.

Yine bir diger düzenlemede kati dispersiyon çok sayida mikrorezervuar içinde rotigotin ve polivinilpirolidon içerir.

Bulusun bir düzenlemesinde kati dispersiyon bir transdermal terapötik sistemin kendiliginden yapisan bir matrisidir.

Bir baska yönden bu bulus bir dagitici madde ve bir daginik faz içeren bir kati dispersiyona iliskindir, söz konusu daginik faz rotigotin ve polivinilpirolidon içerir, burada rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani yaklasik 9:3.5 ila yaklasik 926 araligindadir.

Bir düzenlemede kati dISpersiyon içinde rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani yaklasik 913.5 ila yaklasik 924.5 araligindadir.

Bir diger düzenlemede bir stabilizatör (ör. PVP) mevcut degilken kati dispersiyonun dagitici maddesinde rotigotinin çözünürlügü agirlikça yaklasik %0.1,in altindadir.

Bir baska düzenlemede kati dispersiyonun dagitici maddesi en az bir silikon bazli basinç duyarli yapistirici içerir. Daha tercihen dagitici madde en az bir yüksek tutunma gücüne sahip ve en az bir orta tutunma gücüne sahip silikon bazli basinç duyarli yapistiricilarin bir karisimini içerir.

Yine bir baska düzenlemede kati dispersiyon çok sayida mikrorezervuar içinde rotigotin ve polivinilpirolidon içerir.

Bir baska yönden bu bulus, kendiliginden yapisan bir matris olarak kati dispersiyon içeren bir transdermal terapötik sistemin hazirlanmasinda yukarida belirtilen kati dispersiyonun kullanilmasina iliskindir.

Bir baska yönden bu bulus yukarida belirtilen kati dispersiyonu içeren bir transdermal terapötik sisteme iliskindir.

Bir diger yönden bu bulus yukarida belirtilen transdermal terapötik sistemlerin ilaç olarak kullanilmasina iliskindir.

SEKILLERE YÖNELIK ÖZET AÇIKLAMA Sekil llde rotigotinin polivinilpirolidona farkli agirlik oranlarinin bir TTS”den rotigotinin salimi üzerindeki etkileri gösterilmistir. API: aktif farmasötik bilesen (rotigotin), PVP: polivinilpirolidon. "Tanimlama" mevcut Neupr0® Rotigotine flasterinin ürün tarifiyle ilgilidir.

Sekil 2,de oda sicakliginda 9 aydan sonra, farkli miktarlarda PVP içeren (rotigotinzPVP agirlik orani 922, 9:3 ve 9:4`dür) rotigotin flasterlerinin fiziksel stabilitesi gösterilmistir.

Sekil 3`de oda sicakliginda 15 aydan sonra, farkli miktarlarda PVP içeren (rotigotinzPVP agirlik orani 923 ve 9:4`dür) rotigotin flasterlerinin fiziksel stabilitesi gösterilmistir.

Sekil 4lde oda sicakliginda 19 aydan sonra, farkli miktarlarda PVP içeren (rotigotin:PVP agirlik orani 923 ve 9:4,dür) rotigotin Ilasterlerinin fiziksel stabilitesi gösterilmistir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Polivinilpirolidon (PVP) monomer N-Vinilpirolidondan üretilen bir polimerdir. Silikon bazli yapistiricilarin yapiskanligini arttirir. Polivinilpirolidonun molekül agirligi 2,000 ila 2,500,000 Dalton (g/mol) araliginda (agirlik ortalamasi olarak belirtilmistir), bir düzenlemede Dalton araliginda olabilir. PVP”nin çesitli siniflari ör. Kollidon markasiyla ör. BASF Aktiengesellchaft of Ludwigshafen, Almanyadan temin edilebilir. Örnegin Kollidonlarin asagidaki siniflari PVP'nin suda çözünür formlaridir: K-12 PF (molekül agirligi = 2,000 - K-90F siniflaridir. Önceki deneylerden PVPlnin, lipofilik membranlari boydan boya geçen rotigotin ile transdermal iletim sistemlerinden ilaç salimini azalttigi bilinmektedir. Sasirtici bir sekilde oraninda farkliligin ilacin cilde nüfuz etmesi üzerinde çok az bir etkisi oldugu, ancak flasterin fiziksel stabilitesi üzerinde önemli bir etkisi oldugu bulunmustur.

Bu bulus, rotigotin ve polivinilpirolidon spesifik bir agirlik oraninda kullanildiklarinda polivinilpirolidonun rotigotinin kristallesmesini önleyerek rotigotinin kristalin olmayan formunun kati dispersiyonlarini stabilize edebildigi bulgusuna dayanir.

Dolayisiyla bu bulus bir yönden, bir dagitici madde içinde rotigotinin kristalin olmayan formunun bir kati dispersiyonunun stabilize edilmesinde polivinilpirolidonun kullanilmasina iliskindir.

Bu bulusa göre polivinilpirolidonun, iki bilesen yaklasik 923.5 ila yaklasik 926 araliginda ve bir baska düzenlemede yaklasik 923.5 ila yaklasik 924.5 araliginda ve yine bir baska düzenlemede 9:4*lük bir rotigotin2polivinilpirolidon agirlik oraninda kullanildiginda kati dispersiyon haldeki kristalin olmayan rotigotini stabilize ettigi bulunmustur.

Bir baska yönden bu bulus rotigotin ve polivinilpirolidon içeren bir kati dispersiyona iliskindir, burada rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani yaklasik 923.5 ila yaklasik 926 araliginda ve bir baska düzenlemede yaklasik 923.5 ila yaklasik 924.5 araligindadir.

Bir baska düzenlemede kati dispersiyon 924 agirlik oraninda rotigotin ve polivinilpirolidon Teknikte uzman bir kisi yukarida belirtilen agirlik oranlarinin katlarinin da bu bulusun kapsaminda olacagini takdir edecektir. Yani, rotigotinin polivinilpirolidona 9:4”lük agirlik orani örnegin 1828`lik agirlik oranini da kapsar ve rotigotinin polivinilpirolidona 9:3.5°1uk agirlik orani l3.5:5.25*lik agirlik oranini da kapsar.

Burada kullanildigi sekliyle "stabilize etmek" terimi bir kati dispersiyonda rotigotinin kristalin olmayan formunun, rotigotinin tanimlanan kosullar altinda belirli bir süre kristallesmesinin önlenmesine bagli olarak muhafaza edildigini belirtir. Özellikle, oda sicakliginda veya 25°Cai asmayan sicakliklarda en az 2 yil depolama altinda stabilizasyon amaçlanmistir. Bu da, oda sicakliginda, sizdirrnaz bir sekilde kapatilmis bir kap içinde 24 ay depolama sonrasi rotigotinin baslangiç miktari bazinda, kati dispersiyonda rotigotinin kristallesine derecesinin sekilde %2lyi (burada kullanilan tüm yüzdeler, aksi belirtilmedikçe agirlik itibariyledir) Bir düzenlemede rotigotinin kristalin olmayan formu amorf rotigotindir.

Burada kullanildigi sekliyle "kati dispersiyon" terimi bir dagitici madde ile, dagitici maddeyle karistirilamaz olan bir daginik fazdan olusan bir yari stabil sistemi belirtir.

Kati dispersiyonun dagitici maddesi herhangi bir kati veya yari-kati yari-geçirgen silikon bazli bir polimer veya kopolimer olabilir veya bir baska düzenlemede dagitici madde bir akrilattir.

Dagitici madde rotigotinin yeterli oranda saliminin yani sira kati dispersiyon için yeterli aktivite ve stabilite saglamalidir.

Genellikle bu polimer basinca duyarli bir yapistirici madde (PSA) veya bu tür yapistirici maddelerin bir karisimi olacaktir.

Bir düzenlemede dagitici madde 40 ile 1 g/(cm*s) veya 0.1 kg/(m*s), yani. 0.1 Pa*s”ye karsilik gelir) arasinda bir baska düzenlemede bir kompleks viskoziteye sahip en az bir yapistirici içerir; bir diger düzenlemede kompleks viskozite 70 ile 120 MP arasindadir.

Sasirtici bir sekilde kati ilaç dispersiyonunun yeterli, fiziksel uzun süreli stabilitesinin üst kompleks viskozite 250 MP”nin altinda ve en çok tercihen edilen 200 MP”nin altinda oldugunda saglanabildigi bulunmustur.

Bir baska düzenlemede dagitici madde 1 ile 10 MP arasinda, bir baska düzenlemede 1.5 ile 5 MP arasinda ve yine bir baska düzenlemede 2 ile 3 MP arasinda bir kompleks viskoziteye sahip en az ikinci bir yapistirici içerir.

Bir düzenlemede yapistirici maddelerin karisiminin kompleks viskozitesi 5 ile 25 MP arasindadir. Bir baska düzenlemede yapistirici maddelerin karisiminin kompleks viskozitesi 6 ile 20 MP arasindadir. Bir diger düzenlemede yapistirici maddelerin karisiminin kompleks viskozitesi 7 ile 15 MP arasindadir ve yine bir baska düzenlemede 8 ile 12 MP arasindadir.

Bir baska düzenlemede dagitici madde olarak yapistirici maddelerin bir karisimini ve daginik fazda rotigotin ve polivinilpirolidon içeren kati dispersiyonun kompleks viskozitesi 5 ile 15 MP arasinda, bir baska düzenlemede 6 ile 15 MP arasinda, bir diger düzenlemede 8 ile 15 MP arasinda ve yine bir baska düzenlemede 10 ile 12 MP arasindadir.

Kompleks viskozite, dinin = 25 mm oldugu plaka/plaka ölçüm sistemi ve sicakligi 15°C ile 1 10°C arasinda bir sicakliga ayarlayabilen bir sicaklik regülatörü ile donatilmis bir Stress Tech Reometre (REOLOGICA Instruinents AB veya esiti) kullanilarak belirlenmistir. Tüm reoloji testleri 0.1 rad/s,lik bir titresim frekansinda ve 30°Cida test malzemesinin lineer viskoelastik bölgesinde gerçeklestirilmistir. Ilgili numunelerin kompleks viskozitesine bagli olarak asagidaki parametreler kullanilmistir: a) 40 ile 250 MP`1ik bir kompleks viskoziteye sahip yapistiricilar; numune filmlerin kalinligi: yaklasik 2 mm; gerilme: %5; bosluk: 1.5mm; ve b) 1 ile 10 MP'lik bir kompleks viskoziteye sahip yapistiricilar; numune filmlerin kalinligi: yaklasik 3 mm; gerilme: %1; bosluk: 2.5mm.

Bir baska yönden bu bulus dagitici madde olarak yapistiricilarin bir karisimini ve daginik fazda rotigotin ve polivinilpirolidon içeren bir kati dispersiyona iliskindir; burada kati ile 14 N/50 mm ve yine bir baska düzenlemede 6 ile 12 N/50 arasinda bir ayrilma dayanimina arasinda ve bir diger düzenlemede yaklasik 20.1 N/50 mm`lik bir ayrilma dayanimina sahiptir.

Ayrilma dayanimi bir çekme testi makinesi (ZWICK/ROELL 225 veya esdegeri) kullanilarak belirlenmistir. Numuneler alüminyumdan yapilmis uygun bir test plakasi üzerine monte edilmis ve siyirilip ayrilmadan önce 10 dakika 0 sekilde birakilmistir. Numune filmler hizi ve oda sicakliginda 90°lik bir ayrilma açisiyla gerçeklestirilmistir.

Yine bir baska yönden bu bulus dagitici madde olarak yapistiricilarin bir karisimi ve daginik fazda rotigotin ile polivinilpirolidon içeren bir kati dispersiyona iliskindir, burada kati yine bir diger düzenlemede 30 ile 80 dakika arasinda bir statik kayma yapisma kuvvetine sahiptir ve bir baska düzenlemede statik kayma yapisma kuvveti 40 ile 60 dakika arasindadir. measurement of the shear force under static load" (Yapiskan bantlar, statik yük altinda kayma kuvvetinin ölçümü) temelinde bir usul kullanilarak belirlenmistir. Kisaca, kayma kuvvetinin belirlenmesi için bir numune filmin tanimlanmis bir alani (12 mm x 12 mm) V2A çeliginden yapilmis bir test plakasi üzerine oturtulmus ve iki kez sabit basinçla uzunlamasina dogrultuda takriben 1 saniye yuvarlanmistir (rulo: m = 5 kg, en = 2.5 cm). Daha sonra test plakasi dikey düzenlenmis ve numunenin serbest ucuna standart bir agirlik (1000 ± 5 g) takilmistir.

Numunenin yapiskanli tutturmasi çikana kadarki zaman, yani agirlik asagi düsene kadarki zaman ölçülmüstür. Tüm ölçümler 23 ± 2°C ve 50 ± %5 Bagil Nemde yapilmistir. Daha önce numuneler söz konusu standart kosullar altinda en az 24 saat dengelenmeye birakilmistir.

Bu bulusta kullanilan yapistiricilar tercihen bir bakima biyouyumlu, hassasiyeti azaltici ve alicinin cildini tahris etmeyecek sekilde farmasötik olarak kabul edilebilir olmalidir. Bu bulusta kullanilmaya uygun özellikle avantajli yapistiricilar ayrica asagidaki gereklilikleri karsilamalidir: l. normal sicaklik degisiklikleri altinda, nem veya ter mevcudiyetinde korunan yapiskanlik ve es yapiskanlik özellikleri; ve 2. rotigotinle ve yani sira ilave eksipiyanlarla iyi bagdasabilirlik.

Her ne kadar bu bulusta basinç duyarli yapistiricilarin farkli türleri kullanilabilse de, hem düsük ilaç hem düsük su sogurma kapasitesine sahip lipofilik yapistiricilarin kullanilmasi tercih edilir. Tercihen yapistiricilar rotigotininkinden daha düsük çözünürlük parametrelerine sahiptir. Bu tür tercih edilen basinç duyarli yapistiricilar aminle bagdasabilir silikon tipi basinç duyarli yapistiricilardir.

Tercih edilen bir düzenlemede dagitici madde en az bir, silikon bazli basinç duyarli yapistirici ve tercihen en az bir yüksek tutunma gücüne sahip ve en az bir orta tutunma gücüne sahip silikon bazli basinç duyarli yapistiricilarin bir karisimini içerir. Özellikle tercih edilen basinç duyarli yapistiricilar çözünür bir çoklu yogusturulmus polidimetilsiloksan (PDMS)/reçine agi olusturabilen tipte olanlardir, burada hidroksi gruplari ör. trimetilsilil (TMS) gruplariyla basliklandirilir. Bu türün tercih edilen yapiskanlari Dow Coming tarafindan imal edilen BIO-PSA silikon bazli basinç duyarli yapistiricilar, özellikle Bununla birlikte baska silikon bazli yapistiricilar da kullanilabilir.

Tutunma gücü, bir yapistirici maddenin hafif basinç altinda kisa bir temasla bir baska malzemenin yüzeyine baglanmasini saglayan özellik olarak tanimlanmistir (bakiniz ör. (1982); H. F. Hammond in D. Satas "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology" (1989), 2nci basim, Bölüm 4, Van Nostrand Reinhold, New York, sayfa 38).

Silikon bazli basinç duyarli bir yapistiricinin orta tutunma gücü, baska bir malzemenin yüzeyine aninda baglanmanin yüksek tutunma gücüne sahip silikon bazli yapistiriciya kiyasla daha zayif oldugunu belirtir.

Ortalama reçine/polimer orani orta tutunma gücüne sahip yapistiricilar için yaklasik 60/40d1r, buna karsin yüksek tutunma gücüne sahip yapistiricilar için yaklasik 55/45dir. Uzman kisilerce hem bantla tutturma hem de reolojik özelliklerin önemli derecede reçine/polimer oranindan etkilendigi bilinmektedir K. L. Ulman and R. P. Sweet "The Correlation of Tape Properties and Rheology" (1998), Information Brochure, Dow Coming Corp., A.B.D.).

Bir reçine ile birlikte polisiloksan içeren bir yüksek tutunma gücüne sahip ve bir orta tutunma gücüne sahip silikon tipi basinç duyarli yapistiricilari içeren karisimlar, iyi yapisma ve çok az soguk fluks arasindaki en uygun dengeyi sagladiklarindan avantajlidir. Asiri soguk fluks, çok yumusak kati dispersiyonlara yol açtigindan dezavantajli olabilir.

Tercihen bu karisimlarda yüksek tutunma gücüne sahip silikon tipi basinç duyarli yapistiricinin orta tutunma gücüne sahip olana agirlik orani l:l°dir. Bununla birlikte bu, daha baska agirlik oranlarinin kullanilmasini dislamaz. gücüne sahip) çesitlerinin bir karisiminin bu bulusa göre bir kati dispersiyonun hazirlanmasinda özellikle yararli oldugu kanitlanmistir.

Dagitici maddeyi olusturan kati veya yari-kati yari-geçirgen polimerin asagidaki gereklilikleri karsilamasi gerekir: l. Rotigotinin serbest bazli formu için yeterli çözünürlük ve geçirgenlik. 2. Rotigotinin protonlu formu için geçirimsizlik.

Bir düzenlemede dagitici madde içinde rotigotinin çözünürlügü (stabilizatör olmadan) agirlikça yaklasik %5 veya bunun altindadir ve bir baska düzenlemede agirlikça yaklasik %3 veya bunun altindadir. Yine bir baska düzenlemede dagitici madde içinde rotigotinin çözünürlügü (stabilizatör olmadan) agirlikça yaklasik %2 veya bunun altindadir ve bir diger düzenlemede agirlikça yaklasik %0.1 veya bunun altindadir.

Kati dispersiyonun daginik fazi kristalin olmayan formda rotigotin ve bir stabilizatör, örnegin polivinilpirolidon ve istege bagli olarak geçirgenligi arttirici maddeler ve antioksidanlar gibi baska farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içerir. Bir düzenlemede stabilizatör polivinilpirolidondan seçilir ve tercih edilen bir düzenlemede suda çözünür polivinilpirolidondan seçilir. Polivinilpirolidon ve Vinil asetat, polietilengilikol, polipropilenglikol, gliserol ve gliserolün yag asidi esterlerinin kopolimerleri veya etilen ve vinilasetatin kopolimerleri de bu tür bir kullanim için geçerli kabul edilebilir.

Uygun, geçirgenligi arttirici maddeler yag alkolleri, yag asitleri, yag asidi esterleri, yag asidi amitleri, gliserol veya bunun yag asidi esterleri, N-metilpirolidon, limonen, [alfa]-pinen, olusan gruptan seçilir ve en çok tercih edilen askorbil palmitattir.

Uygun antioksidanlar sodyum metabisülfit, askorbilpalmitat ve DL-alfa tokoferoldür.

Aksi baska bir sekilde açikça belirtilmedikçe bu bulus kapsaminda ve bu müracaatin istemlerinde rotigotine herhangi bir atif serbest baz formundaki rotigotini belirtir. Ancak bazi durumlarda rotigotin terkibi eser miktarda rotigotin hidroklorür ihtiva edebilir, ancak bu eser miktarlar serbest bazin miktari temelinde tipik olarak agirlikça %511 asmaz. Daha tercihen hidroklorür katiskilarinin içerigi agirlikça %2*den az, daha tercihen agirlikça %1 'den az olmalidir ve en çok tercih edilen bu bulusta kullanilan rotigotinin agirlikça %0. 1 ,den az hidroklorür katiskisi içermesi veya hiç içermemesidir.

Rotigotinin tuz formunun miktarinin azaltilmasi için atilacak bir baska adim kati dispersiyonun hazirlanmasindan önce rotigotinin serbest baz formunun kati form içinde izole edilmesidir. Kati dISpersiyonun imalati sirasinda bir asit ilave tuzun nötrlestirilmesiyle rotigotinin serbest bazi yerinde (in situ) üretilirse, iyonlasmis ilaç formun belirli bir kalintisi kalacaktir (genellikle agirlikça >% 5 ve en fazla agirlikça yaklasik %10). Bu nedenle serbest bazin bu sekilde yerinde hazirlanmasi genellikle bu bulusun uygulamasi için uygun degildir.

Teknikte uzman kisilerce rotigotinin çesitli izomerik formlarda mevcut oldugu anlasilacaktir.

Böylece bu bulusta herhangi bir tek izomer veya farkli izomerlerin bir karisiminin da kullanilabildigi anlasilacaktir.

Dolayisiyla rotigotinin 8- veya R-enantiyomer veya rasemat veya herhangi bir baska enantiyoinerik karisimi kullanilabilir.

Bulusun bir düzenlemesinde kati dispersiyonun su içerigi toplam flaster matrisine göreli olarak agirlikça %0.4'den azdir ve bir baska düzenlemede agirlikça %02”an azdir Bu bulusta, bir düzenlemede yaklasik 1 Mio Da”lik bir molekül agirligina sahip yüksek molekül agirlikli polivinilpirolidon (PVP) kullanilmistir. Bu yüksek molekül agirlikli polivinilpirolidon ile rotigotin karisimlari oda sicakliginda yüksek derecede ilaç immobilizasyonuna neden olur. Bununla birlikte yaklasik 923.5 ila 9:6 araliginda bir agirlik oraniyla rotigotin/PVP karisiinlarinin camlasma sicakligi cilt sicakliginda yeterli derecede yüksek ilaç salimini saglayacak düsüklüktedir. Bir düzenlemede bu aralik 923.5 ila 9:4.5`dir ve bir baska düzenlemede agirlik orani yaklasik 9:4°dür.

Teoriyle sinirlandirilmasi arzu edilmemesine ragmen, serbest rotigotinin dagitici madde içinde (dis faz) moleküler olarak dagildigina ve rotigotinin kristalin olmayan bir formunun bir iç faz veya mikrorezervuar olusturarak PVP ile tersine iliskili olduguna inanilmaktadir. Bir düzenlemede rotigotinin kristalin olmayan formu amorf rotigotindir. Stabil bir kati ilaç dispersiyonunun bir avantaji, çogu kez transdeimal iletime uygun polimerlerde düsük ilaç çözünürlügünün neden oldugu engellemeleri önemli derecede azaltabilmesidir.

Bu durum, kati dispersiyonun dagitici maddesinde doygunluk konsantrasyonunda rotigotinin belirli bir kisminin çözündügü durumunu dislamaz ve hatta normalde bunu belirtecektir de.

Burada kullanildigi sekliyle "mikrorezervuarlar" teriminin, kati dispersiyonun dagitici maddesi içinde dagilmis, rotigotin ve polivinilpirolidonun bir karisimindan olusan iri parçacikli, mekansal ve islevsel olarak ayri bölmeleri belirttigi anlasilir. Bir düzenlemede kati dispersiyon, yüzeyinin her bir cm2isi basina 103 ila 109 mikrorezervuar içerir, bir baska düzenlemede bu, cm2 basina 106 ila 109 mikrorezervuar araligindadir.

Mikrorezervuarlarin azami çapi kati dispersiyonun kalinligindan azdir, tercihen kati dispersiyonun kalinliginin en fazla %857idir, özellikle tercihen kati dispersiyonun kalinliginin tercihen en fazla yaklasik 40 ila 45 um araliginda bir azami çapina karsilik gelir.

Burada kullanildigi sekliyle "azami çap" teriminin, mikrorezervuarlarin en büyük olan boyuttaki (x-, y- veya z-boyutu) çapini belirttigi anlasilacaktir. Teknikte uzman kisiler için küre çaplari söz konusu oldugunda azami çapin mikrorezervuarin çapina karsilik geldigi açiktir. Bununla birlikte küre formunda sekillenmemis, yani farkli geometrik formlardaki mikrorezervuarlar durumunda 24-, y- ve z-boyutlari büyük oranda farklilik gösterebilir.

Bulusun özellikle tercih edilen bir düzenlemesinde, kati dispersiyonda dagilmis mikrorezervuarlar içeren rotigotinin ortalama çapi kati dispersiyonun kalinliginin %1 ila umdik kalinligi mikrorezervuarlarin tercihen en 0.5 ila 20 um araliginda bir ortalama çapina karsilik gelir.

Burada kullanildigi sekliyle "ortalama çap" terimi, tüm mikrorezervuarlarin x, y, ve Z- ortalamali çaplarin ortalama degeri olarak tanimlanir. Hedef parçacik boyutu kati dispersiyonun kati içerigi ve Viskozitesine göre ayarlanabilir.

Mikrorezervuarlarin azami ve ortalama çaplari, bunun yani sira kati dispersiyonun yüzey alani basina mikrorezervuar sayisi asagidaki sekilde belirlenebilir: Kati dispersiyonun yüzeyi bir isik mikroskopuyla (Basler A 1 l3C tipi bir kamera ile donatilmis Leica mikroskobu, tip DM/RBE). Ölçüm, 200 x büyütme ile bir mikroskop kullanilarak rasgele polarize isik analiziyle gerçeklestirilir. Bir resim analizi yazilim: Nikon LuciaDi, Sürüm 4.21 kullanilarak gerçeklestirilir, bu da her bir numune için ortalama ve azami çaplari verir. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede kati dispersiyon, bir transdermal terapötik sistemin kendiliginden yapisan bir matrisi gibi kendiliginden yapisan bir matrisi temsil eder.

Böylece bir baska yönden bu bulus kendiliginden yapisan bir matris olarak kati dispersiyon içeren bir transdermal terapötik sistemin hazirlanmasinda yukarida belirtildigi gibi bir kati dispersiyonun kullanilmasina iliskindir.

Bir baska yönden bu bulus kendiliginden yapisan matris olarak yukarida belirtildigi gibi bir kati dispersiyon içeren bir transdermal terapötik sisteme iliskindir.

Burada kullanildigi sekliyle "transdermal terapötik sistem" (TTS) terimi, en azindan orta kisminda sürekli, kendiliginden yapisan bir matrisi olan matris-tipi bir Ilastere iliskindir, burada matris yukarida belirtilen kati dispersiyondan meydana gelir. Bu tür bir Ilaster destek tabakasi, kendiliginden yapisan bir matris tabakasi ve kullanimdan önce çikarilan bir koruyucu folyo veya ince tabakadan olusur.

Destek tabakasi kendiliginden yapisan matrisin bilesenlerinde inert haldedir. Bu, rotigotine geçirimsiz olan bir ince filmdir. Bu tür bir film poliester, poliamit, polietilen, polipropilen, poliüretan, polivinil klorür veya yukarida belirtilen malzemelerin bir kombinasyonundan olusabilir. Bu filmler bir alüminyum filmle veya alüminyum buhari ile kaplanabilir veya kaplanmayabilir. Destek tabakasinin kalinligi 10 ile 100 nm arasinda, tercihen 15 ile 40 nm arasinda olabilir.

Yukarida zikredilen kati dispersiyonla olusturulmus kendiliginden yapisan matris tabakasi 50 Bazi flasterlerin yapiskan matrisinde gelisigüzel birkaç ufak nokta veya baloncuk gözlemlenebilir. Bunlar, yapiskan matristeki küçük bir delik yoluyla destek tabakasinin görülebildigi küçük alanlardir, ve dolayisiyla "matris-içermeyen noktalar" olarak belirtilir.

Genel olarak bu noktalar olusmaz ve dahasi bunlarin olusumunun söz konusu Ilasterlerin farmasötik kalitesi üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede kendiliginden yapisan matris, TTS/cilt arayüzü üzerinde rotigotinin tuzlarini absorbe edebilen parçaciklar içermez. TTS/cilt arayüzü üzerinde rotigotinin tuzlarini absorbe edebilen parçaciklara bir örnek silistir. Rotigotinin tuzlarini absorbe edebilen bu tür parçaciklar ilacin serbest baz forinu için çözünme bariyerlerini temsil edebilir ve rotigotinin protonlu formu için kendiliginden yapisan matriste bir miktar geçirgenlik baslatan kanallarin olusmasina neden olabilir, bu da bir dezavantajdir.

Tercihen TTS agirlikça %1 ”den az inorganik silikat içerir, en çok tercih edilen hiç inorganik silikat içermemesidir.

Koruyucu folyo veya ince tabaka kullanimdan hemen önce, yani TTS hastanin cildiyle temas ettirilmeden hemen önce çikarilacaktir. Koruyucu folyo veya ince tabaka poliester, polietilen veya polipropilenden olusabilir, alüminyum film veya alüminyum buhari veya Iloropolimerlerle kaplanmis olabilir veya kaplanmamis olabilir. Tipik olarak bu tür bir koruyucu folyo veya ince tabakanin kalinligi 50 ile 150 um araligindadir.

TTS,nin uygulanmasi istendiginde koruyucu folyonun veya ince tabakanin çikarilmasinin kolaylastirilmasi amaciyla koruyucu folyo veya ince tabaka çogu geleneksel flasterlerde kullanilana benzer türde üst üste binen kenarlara sahip ayri koruyucu folyo veya ince tabakalar içerebilir.

Bir düzenlemede TTSinin bazal yüzey alani 0.5 ila 50 cm2 ve bir baska düzenlemede yaklasik 1 ila 50 cm2 ve yine bir baska düzenlemede yaklasik 5 ila 50 cmzdir. Bir baska düzenlemede yine bir diger düzenlemede yaklasik 20 ila 30 cmZdir. Örnegin 20 cmzlik bir yüzey alana sahip bir tertibatin, cm2 basina ayni ilaç içerigine sahip iki adet 10 cmzlik tertibat veya dört adet 5 cm231ik tertibatla esdeger oldugu veya bunlarla degistirilebilecegi asikardir. Dolayisiyla burada kullanildigi sekliyle yüzey alanlarinin, bir hastaya eszamanli olarak uygulanan tüm tertibatlarin toplam yüzeyini belirttigi anlasilmalidir.

Bir veya birkaç TTS'nin saglanmasi ve uygulanmasi agiz yoluyla uygulamaya nazaran farmakolojik avantaja sahiptir, zira uygulamayi yapan doktor, ör. en basit sekliyle hastaya uygulanan tertibatin sayisini veya boyutunu arttirarak görece hizli ve dogru bir sekilde her bir hasta için en uygun dozu titre edebilir. Böylece, her bir hasta için en uygun dozaj, çogu kez çok az yan etkiyle yalnizca yaklasik 3 haftalik bir sürede belirlenebilir.

TTS”de rotigotinin tercih edilen içerigi 0.] ila 3.15 mg/cm2 araligindadir. Yine daha fazla ediliyorsa genellikle daha yüksek ilaç içerigi gerekecektir. Yaklasik 0.4 ila 0.5 mg/cm2 araliginda bir rotigotin içeriginin özellikle avantajli oldugu bulunmustur, zira günde bir kez kullanilan TTSlnin içerdigi ilacin optimum kullanimi saglanir, yani uygulamadan sonra TTSlde yalnizca çok az miktarda artik ilaç kalir. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede rotigotin içerigi 0.45 mg/ cmzdir. Bu tür bir TTS kullanilarak 24 saatte uygulanan bariz doz genellikle %40 ila %50'dir ve bireyiçi TTS”nin orijinal olarak içerdigi ilaç miktarinin %80- uygun bir akis saglanmasi amaciyla bu dogrultuda ayarlanabilir.

TTS bir imalat islemiyle hazirlanabilir, islem: kati dispersiyon, yani kendiliginden yapisan matris içeren bir rotigotinin hazirlanmasini; yigin ürünün elde edilmesi için kaplama, kurutma veya sogutma ve tabakalandirilma islemlerinin gerçeklestirilmesini; tabaka halindeki ürünün kesme yoluyla flastere dönüstürülmesini ve ambalaj lanmasini içerir.

Hazirlama isleminden sonra rotigotin içeren kati dispersiyon rotigotini az bir boyutta çözünmez formda ve esas olarak amorf formda ihtiva eder. Bununla birlikte, kati dispersiyonun hazirlanmasi için rotigorinin iki kristalin formundan biri, yani polimorfik form 1 veya polimorfik form II baslangiç malzemesi olarak kullanilabilir. Imalat islemi asagida daha detayli olarak açiklanmistir.

Hazirlama isleminden sonra TTSlde su içerigi genellikle TTS”nin hazirlanmasi sirasinda suyun buharlastirilmasini gerektirmeyecek kadar düsüktür. Tipik olarak yeni hazirlanan bir flasterde su içerigi, ilaç/PVP agirlik oranina bagli olarak agirlikça %2°nin altindadir, daha tercihen bir baska düzenlemede agirlikça %1 veya daha düsüktür ve yine bir baska düzenlemede agirlikça %06 veya daha düsüktür. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede TTS, ana yapiskan bilesenler olarak en az bir yüksek tutunma gücüne sahip ve en az bir orta tutunma gücüne sahip aminle bagdasabilir silikon bazli basinç duyarli yapistiricinin bir karisimi, aktif bilesen olarak serbest baz formunda yaklasik 0.1 ila 3.15 mg/cm2 rotigotin ve polivinilpirolidon içeren silikon bazli bir transderinal terapötik sistemdir, burada rotigotinin polivinilpiroldona agirlik orani 923.5 ila 9:6 araligindadir.

Tercih edilen bir düzenlemede rotigotin ve polivinilpirolidon söz konusu silikon bazli transdermal terapötik sistemde çok sayida mikrorezervuar içinde ihtiva edilir.

Yine bir baska düzenlemede bu bulus yukarida belirtilen transdermal terapötik sistemlerin bir ilaç olarak kullanilmasina iliskindir.

Tercih edilen bir düzenlemede ilaç, rotigotin gibi dopamin reseptör agonistlerinin etkisine karsi direnç göstermeyen hastaliklarin tedavisinde kullanilir.

Tedavi edilebilen hastaliklar arasinda Parkinson hastaligi, Parkinson arti bunun semptomlari, depresyon, huzursuz bacak sendromu ve agri yer alir.

Ayrica ilaç dopaminerjik nöron kaybinin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilir.

Bu müracaat kapsaminda "tedavi" teriminin semptomlarin tedavisi veya hafifletilmesini tanimlamak üzere kullanildigi anlasilmalidir. Tedavi terapötik veya profilaktik yapida olabilir.

Bulus ve bulusun uygulanmasi için en iyi usul asagidaki sinirlayici olmayan örneklerde daha ÖRNEKLER Örnek 1: bir TTSlde rotigotinin PVP°ye agirlik oraninin rotigotinin kristallesmesi üzerindeki NUMUNE HAZIRLANMASI Bu bulus baglaminda rotigotinin polivinilpirolidona çesitli agirlik oranlarinin stabilize etme özelliklerinin test edilmesi için numuneler temel olarak asagida belirtilen islemle imal edilmistir.

Sg sodyum karistirilarak 45 g su içinde, a/ a %10 berrak sulu bir çözelti elde edilene kadar dagitilmistir.

PVP ÇÖZELTISI Polivinil pirolidon (Kollidon 90 F) (5 g) 14.8 g susuz etanole karistirilarak eklenmis ve çözelti sismeye birakilmistir. Sistikten sonra karisim, polivinil pirolidon tamamen çözünene kadar karistirilir. Polivinil pirolidon tamamen çözündükten sonra susuz a/a%10 sodyum metabisültit berrak bir etanolik PVP çözeltisi elde edilene kadar karistirilir.

PVP-ROTIGOTIN-ÇÖZELTISI Yukarida açiklandigi gibi bir etanolik PVP çözeltisi (15.998 g) susuz etanol (42.33 g) içinde eklenir. Karisim karistirilir ve 50-60°C”a isitilir. 105.75 g amine dayanikli, yüksek tutunma gücüne sahip bir silikon bazli yapistirici (Dow Coming tarafindan imal edilmis BIO-PSA® Q7-4301) (heptan içinde agirlikça %70 çözelti), 105.72 g amine dayanikli, orta tutunina gücüne sahip bir silikon bazli yapistirici (Dow Coming tarafindan imal edilmis BIO-PSA® Q7-4201) (heptan içinde agirlikça %70 çözelti), 63.54 g yukarida açiklandigi sekilde elde edilmis PVP-rotigotin-çözeltisi karistirilmis ve tüm bilesenler homojen bir dispersiyon elde edilene kadar karistirilmaya devam edilmistir.

Dispersiyon uygun bir doktor biçagiyla uygun bir floropolimer kapli poliester ayirma astari (ör. SCOTCHPAK® 9744) üzerine kaplanmis ve 50 g/m2 kaplama agirligina sahip ilaç içeren bir yapistirici matrisin elde edilmesi için çözücüler yaklasik 30 dakika, en fazla 80°C”lik sicaklikta bir kurutma firininda kesintisiz olarak çikarilmistir. Kurutulmus matris film poliester tipi bir destek folyosuyla (ör. Hostaphan MN 19) lamine hale getirilmistir. Bütün laminattan arzu edilen boyutta (ör. 10 cm2, 20 cm2, 30 cm2) ayri ayri Ilasterler delgi yoluyla elde edilmis ve azot akisi altinda posetler içine sizdirmaz bir sekilde kapatilarak konmustur.

Tablo 1'de 922 agirlik oraninda rotigotin ve polivinilpirolidon içeren, yukaridaki sekilde elde edilmis rotigotin flasterin mg/20 cmzsinin içerdigi bilesim gösterilmistir (karsilastirmali Tablo 1 922 agirlik oraninda, rotigotin flasterin mg/20 cmznsinin içerdigi bilesim Bilesen Baz (mg) Rotigotin Baz 9.00 PoliVinilpirolidon 2.00 Askorbil palinitat 0.02 Bilesen Baz (mg) DL-alfa Tokoferol 0.05 Sodyum metabisülfit 0.0006 Matris kaplama agirligi 50 g/m2 Yukarida belirtilen imalat islemi polivinilpirolidonun farkli miktarlarina ve numune No. 1- 8”in hafif artmis kaplama agirliklarina adapte edilmistir (kiyaslama, asagidaki Tablo 2).

Numune No. 1 °in 9:2”lik rotigotinzpolivinilpirolidon agirlik orani Neupr0®”nun rotigotin:polivinilpirolidon agirlik oranina karsilik gelir.

Numune N02 ve numune No.3,ün imalatinda, kaplama islemi sirasinda süspansiyonun parçalanma egiliini gözlemlenmistir. Yani, 9:l ve 9: l .6“lik rotigotinzpolivinilpirolidon agirlik orani bazinda bilesimler islenebilir degildir.

Numune N0.8°in 9:] 1 formülasyonu yalnizca, yüksek miktarda PVPtnin sonucu olan yüksek viskoziteye bagli olarak rotigotin/PVP çözeltisinin yapistiricilarla karistirilmasi sirasinda Numune Sain 924 rotigotin:polivinilpirolidon agirlik orani bazinda yukarida belirtilen imalat islemi ayrica rotigotin ile polivinilpirolidonun azaltilmis bir içerigine, bunun yani sira kullanilan silikon bazli yapistiricilarin degistirilmis oranina ve arttirilmis bir matris kaplama agirligina (numune 9) adapte edilmistir. palmitat ve 009291 kg DL-a-tokoferol ile karistirilmistir. rotigotin serbest bazi (polimorfik form Il) birkaç kisim halinde bu çözeltiye eklenmistir.

Karisim karistirilmis ve ilacin tamamen çözünmesi için yaklasik 1-2 saat en fazla 50-60°C°a isitilmistir. agirlikça %70 çözelti) ve bir karisimina eklenmis ve homojen bir dispersiyon elde edilene kadar en az 1 saat karistirilmistir.

Dispersiyon bir floropolimer kapli ayirma astari üzerine kaplanmis ve 75 g/m2 kaplama agirligina sahip kuru ilaç içeren bir yapistirici matrisin elde edilmesi için çözücüler, 40°C ila en fazla] 15°C araliginda sicaklikta bir kurutma firininda kesintisiz olarak çikarilmistir.

Kurutulmus matris film, iç tarafi silikonlanmis ve dis tarafi üzerine alüminyum buhari kaplanmis poliester tipi bir destek folyosuyla lamine hale getirilmistir. Bütün laminattan ayri ayri Hasterler delgi yoluyla elde edilmis ve azot akisi altinda posetler içine sizdirrnaz bir Tablo 2 Rotigotinin polivinilpirolidona agirlik oranlari ve numune No. l-9`un kaplama agirliklari NumuneNo. 1 2 3 4 5 6 6 8 9 ANALITIK USULLER Ilaç salimi Amerika Birlesik Devletleri Farmakopesi (USP 3l-NF 26), Bölüm 724 "Ilaç Salimi"nda açiklandigi gibi Aparat 5 (çarkli disk) kullanilarak belirlenmistir. Amerika Birlesik Devletleri F armakopesi Convention, Inc.: Rockville, Md, 2008 tarafindan asagidaki kosullar kullanilmistir: çözünme ortami: 900 ml fosfat tamponu pH 4.5; sicaklik 32±0.5°C`a ayarlanmistir; çark dönme hizi: 50 devir/dakika; numunelendirme süresi: sirasiyla 0.25, 0.5, 1, 2 ve 3 saat.

Salinmis ilaç miktarlari 272 nmllik bir saptama dalga boyunda onaylanmis bir RP HPLC usulüyle belirlenmistir.

Stabilite testi her bir numuneden bir flaster ile gerçeklestirilmistir. Testler numune 1-9 için üretim tarihinden sonra 0. haftadan 8. haftaya kadar ve 912, 9:3 ve 9:4,lük rotigotin:PVP agirlik oranina sahip diger flaster numuneleri için en fazla 24. aya kadar, 25°C/%60 Bagil Nemde açik depolama kosullari altinda gerçeklestirilmistir ve kristallerin olusumu mikroskopik fotograflar çekilerek kaydedilmistir. Bu sonuçlar seçilen numuneler için DSC ile onaylanmistir.

ANALITIK SONUÇLAR Numune 1-8 için ilaç salimi testi sonuçlari Sekil llde gösterilmistir.

Yalnizca numune No. 1, 5 ve 6, karsilastirilabilir bir matris kalinligina sahip, pazarlanan Neupr0® flasterin ilaç salimi için belirlenen sartlari karsilamistir. Azaltilmis bir rotigotin ve polivinilpirolidon içerigine ve artmis bir matris kalinligina sahip numune 9,un (gösterilmemistir) in vitro ilaç salimi da 3 saat sonra, yani testin bitim noktasinda Neupro® sartlarini karsilasmistir. Geriye kalan tüm numuneler için salim testi sirasinda ilgili TTS°den salinan rotigotin miktari belirlenen alt sinirdan daha azdir.

Numune No.1-9,un mikroskopik inceleme sonuçlari Tablo 3,de gösterilmistir. 921 ve 9: 1 .6,lik rotigotin:polivinilpirolidon agirlik oranlari için çözünmemis rotigotin kristalleri halihazirda yeni imal edilen üründe mikroskopik olarak belirlenebilir. Bu bulgu DSC ölçümleriyle dogrulanabilir ve söz konusu numuneler için yukarida açiklanan imalat sirasinda ortaya çikan sorunlari yansitir.

Birinci haftadan baslayarak rotigotinzpolivinilpirolidon agirlik oranlari 922 ve 923 için kristaller gözlemlenmistir.

Sekil 2 ila 4`de oda sicakliginda, rotigotinin polivinilpirolidona farkli oranlarini içeren flasterlerin uzun süreli stabilitesinin test edilmesi sirasinda 9:2 ve 9:3 rotigotin:polivinilpirolidon agirlik oranlari için artan miktarda kristal olusumu gösterilmistir, buna karsin 924 rotigotin:polivinilpirolidon agirlik orani için (numune 5) kristal olusumu gözlemlenmemistir. 924 rotigotinzpolivinilpirolidon agirlik oranina sahip Ilasterlerin (numune 5) oda sicakliginda 24 aya kadar, uzun süreli stabilite testi sirasinda hiç kristal gözlemlenmemistir.

Ayrica 924 rotigotin:polivinilpirolidon agirlik oranina ve rotigotin ve polivinilpirolidonun azalmis bir içerigine ve arttirilmis matris kalinligina sahip numune 9 da 25°C”da 18 aya kadar uzun süreli depolama sonrasi herhangi bir kristallesme olayi sergilememistir. 924 ila en fazla 921 l rotigotin:polivinilpirolidon agirlik orani için gösterildigi üzere artan PVP içerigi kristalin ortaya çikmasini geciktirmistir.

Tablo 3 25°C/%6O Bagil Nemde numune No. 1-9”un depolaina sirasinda stabilite testinin sonuçlari (+ = kristaller, - = kristal yok) NumuneNo. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Numune No. 1 1 hafta + 4 hafta + 8 hafta + Yani, salinim testinden elde edilen yukarida açiklanan veri de hesaba katildiginda, 914 ile 926 arasindaki rotigotin:polivinilpirolidon agirlik oranlariyla en iyi sonuçlar elde edilebilir. Daha yüksek oranlar rotigotinin kristallesmesini yeterli derecede önleyememistir ve sistemi kristal büyümesine egilimli veya hatta islenemez hale getirmistir. Daha düsük oranlar rotigotinin miktarinin piyasada pazarlanan Neupr0® Haster için belirlenen degerlerin altina düsmesiyle flasterden yetersiz ilaç salimina neden olmustur.

Claims (2)

1. ISTEMLER 1. Rotigotinin stabilize edilmesine yönelik bir usul olup, usul bir dagitici madde ve bir daginik fazdan olusan bir kati dispersiyon saglanmasini içerir, söz konusu dagitici madde en az bir silikon bazli basinç duyarli yapistirici içerir ve söz konusu daginik faz polivinilpirolidon ve rotigotinin kristalin olmayan bir formunu içerir; burada rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani 924 ila 926 araligindadir, rotigotin serbest bazli rotigotindir ve dagitici madde içinde rotigotinin çözünürlügü agirlikça %1 ,in altindadir.
2. 2. Istem 1°deki usul olup, burada söz konusu daginik fazda rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani 9:4 ila 9:4.5 araligindadir. 1,500,000 Dalton araligindadir. 4. Bir dagitici madde ve bir daginik fazdan olusan bir kati dispersiyon olup, söz konusu dagitici madde en az bir silikon bazli basinç duyarli yapistirici içerir ve söz konusu daginik faz rotigotin ve polivinilpirolidon içerir; burada rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani 9:4 ila 926 araligindadir, rotigotin serbest bazli rotigotindir ve dagitici madde içinde rotigotinin çözünürlügü agirlikça %1 ”in altindadir. 5. Istem 4°deki kati dispersiyon olup, burada dagitici madde bir birinci silikon bazli basinç duyarli yapistirici ile ikinci bir silikon bazli basinç duyarli yapistiricinin bir karisimini içerir ve burada kati dispersiyon 5 ile 15 MP arasinda bir kompleks Viskoziteye sahiptir. 6. Istem 4 veya 5”deki kati dispersiyon olup, burada polivinilpirolidonun molekül agirligi 7. Istem 4, 5 veya 6'ya göre kati dispersiyon içeren bir farmasötik bilesim. 8. Istem 4 veya 5 ”deki kati dispersiyonu içeren bir transdermal terapötik sistem. 9. Istem Sideki transderrnal terapötik sistem olup, serbest baz formunda 0.] ila yaklasik 3.15 mg/cm2 rotigotin içerir ve burada rotigotinin polivinilpirolidona agirlik orani 9:4”dür. 10. Istem 95daki transdermal terapötik sistem olup, serbest baz formunda 0.2 ila yaklasik 1 mg/cm2 rotigotin içerir. 11. Istem 8, 9 veya 10,daki transderrnal terapötik sistem olup, agirlikça %2,nin altinda bir su içerigine sahiptir. 12. Istem 8, 9, 10 veya ll'deki transdermal terapötik sistem olup, burada polivinilpirolidonun