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Gegenstand der Erfindung ist ein transdermales therapeutisches System umfassend eine Mikroemulsion mit Rotigotin, sowie ein Verfahren zur Herstellung des transdermales therapeutisches System und die Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von Morbus Parkinson.
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Rotigotin ist ein Wirkstoff zur Behandlung von Dopaminmangel bedingten Erkrankungen, wie z.B. Morbus Parkinson und Restless Leg-Syndrom. Rotigotin ist ein Dopaminagonisten, d.h. es wirkt ähnlich wie Dopamin. Da der menschliche Magendarmtrakt den Wirkstoff nicht aufnehmen kann, wird er üblicherweise in Form von Pflastern, sogenannten transdermalen therapeutischen Systemen (TTS), verabreicht. In transdermalen therapeutischen Systemen werden als Klebstoff beispielsweise Acrylat- und Methacrylat-Copolymere, Polyisobutylenpolymere (PIB), Silikonpolymere und Styrolpolymere eingesetzt.
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Aus dem Stand der Technik sind verschiedene transdermale therapeutische Systeme mit Rotigotin bekannt. Die
EP 1 256 339 B1 beschreibt ein transdermales therapeutisches System auf Basis von Silikon zur Behandlung von Morbus Parkinson. Das Pflaster weist ein Silikonhaftmittel auf, dass auf Druck reagiert. Da Silikonklebstoffe im Vergleich zu anderen Klebstoffen eine schlechtere Klebrigkeit aufweisen, muss das Pflaster für mindestens 1 Minute auf die Haut gedrückt werden.
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Gemäß einem Bericht aus dem Arznei-telegramm 2006; Jahrgang 37, Nr. 5, Seite 46–48, verbleiben zudem bei einigen Pflastern mehr als die Hälfte des enthaltenen Wirkstoffs Rotigotin im Pflaster. Dieses führt dazu, dass vergleichsweise hohe Wirkstoffdosen im Pflaster enthalten sein müssen, um einen gewünschten Plasmaspiegel beim Patienten zu erreichen. Zum anderen hat dieses den Nachteil, dass Wirkstoff im Pflaster verbleibt und somit in den Abfall gelangt. Hierdurch könnten negative Folgen für die Umwelt bedingt sein.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit ein transdermales therapeutisches System mit Rotigotin bereitzustellen, dass die gewünschte Wirkstoffdosis an den zu behandelnden Patienten abgibt, das heißt eine kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistet, für einen stabilen und zuverlässigen Wirkstoffspiegel im Plasma sorgt und eine hohe Klebrigkeit zeigt. Das Pflaster soll bereits bei einem geringen Anfangsdruck gute Hafteigenschaften zeigen. Das transdermale therapeutische System soll zu Behandlung von Dopaminmangel-bedingten Erkrankungen, wie Morbus Parkinson und Restless leg-Syndrom geeignet sein.
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Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) umfassend eine wirkstoffundurchlässige Schutzschicht und eine wirkstoffhaltige Klebermatrix, wobei die Klebermatrix eine Mikroemulsion ist und die Mikroemulsion enthält
- • 5–20 Gew.-% Rotigotin,
- • 0,1–20 Gew.-% mindestens eines Polyvinylpyrrolidons,
- • 69,0–90,0 Gew.-% eines Polyisobutylen-Haftklebers,
- • 0,01–10,0 Gew.-% eines kationischen Copolymer von Dimethylaminoethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1:1.
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Weitere Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche oder nachfolgend beschrieben.
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Unter einer Mikroemulsion wird erfindungsgemäß eine transparente, thermodynamisch stabile Emulsion verstanden.
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Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System weist bevorzugt 8,3–9,6 Gew.-% Rotigotin auf Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Rotigotin zu Polyvinylpyrrolidon < 1,5:1 oder > 2,57:1.
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Weiterhin weist das transdermale therapeutische System bevorzugt 0,1–20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1–13,0 Gew.-%, mindestens eines unvernetzten Polyvinylpyrrolidons auf. Das transdermale therapeutische System enthält bevorzugt ausschließlich Polyvinylpyrrolidon, das nicht vernetzt, d.h. unvernetzt ist. Beispielsweise wird Kollidon® 25 oder Kollidon® 90 der Fa. BASF als Polyvinylpyrrolidon eingesetzt.
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Als einziger Klebstoff wird Polyisobutylen (PIB) verwendet. Der Klebstoff PIB wird bevorzugt zu 69,5–86,5 Gew.-% im TTS eingesetzt und bildet die Klebermatrix, d.h. die äußere Phase der Mikroemulsion, in der der Wirkstoff gelöst ist. Ein geeignetes PIB ist Duro-TAK® 87-6908 der Firma Henkel Limited.
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Alle Gewichtsangaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht der Mikroemulsion nach der Trocknung.
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Die Mikroemulsion enthält 0,1–10 Gew.-% eines kationischen Copolymer von Dimethylaminoethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1:1. Ein geeignetes kationisches Copolymer ist Eudragit® E 100 der Firma Evonik.
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Als Lösungsmittel werden bevorzugt Heptan und/oder Isopropanol eingesetzt. Die Mikroemulsion des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems enthält in einer Ausführungsform zusätzliche Hilfsstoffe, bevorzugt Antioxidantien. Geeignete Antioxidantien sind beispielsweise 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol, Ascorbylpalmitat, DL-α-Tocopherol oder Natriummetabisulfit.
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Bevorzugt besteht die Mikroemulsion des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems aus
| 8,3–9,6 Gew.-% | Rotigotin, |
| 73,5–86,5 Gew.-% | Polyisobutylen, |
| 0,01–10,0 Gew.-% | unvernetztes Polyvinylpyrrolidon, |
| 0,01–16,6 Gew.-% | eines kationischen Copolymer von Dimethylaminoethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1:1, ggf. Hilfsstoffe, bevorzugt Anitoxidantien und Lösemittel, |
wobei sich die Komponenten zu 100 % ergänzen.
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Als Lösemittel werden erfindungsgemäß bevorzugt Heptan und Isopropanol verwendet.
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Überraschenderweise lassen sich Polyisobutylen und Polyvinylpyrrolidon in Lösung mischen. Da PIB und Polyvinylpyrrolidon ein völlig unterschiedliches Löseverhalten zeigen, erschien eine Mischung der beiden Polymere in Lösung vorher unwahrscheinlich. Es war insbesondere unerwartet, dass unvernetztes Polyvinylpyrrolidon mit PIB und Rotigotin gemischt werden kann.
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Bei der Zugabe von mikronisiertem Rotigotin zu PIB und Polyvinylpyrrolidon bildete sich überraschenderweise eine transparente Mikroemulsion und nicht wie erwartet eine Dispersion der Kristalle im Klebstoff. Dieses wird durch die unerwartet gute Löslichkeit von Rotigotin in Polyvinylpyrrolidon erreicht. Kristalle waren mikroskopisch bei der erfindungsgemäßen Mikroemulsion nicht mehr sichtbar, wie sich aus 1 ergibt. 1 zeigt eine Abbildung der Mikroemulsion des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems in 400 facher Vergrößerung (ROT-PEP-004). Wie in 1 erkennbar ist, ist die Mikroemulsion kristallfrei und zeigt nur Emulsionstropfen aber keine Kristallformationen.
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Bei einer Mikroemulsion handelt es sich um ein sehr vorteilhaftes System für die Wirkstoffpermeation. Die Mikroemulsion bildet in der inneren Phase ein Reservoir aus Flüssigkeitströpfchen, das die äußere Phase kontinuierlich aus deren Wirkstoffvorrat versorgt. Durch die Mikroemulsion lässt sich der Wirkstoff gut dosieren, so dass dieser optimal ausgenutzt wird.
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Die Tröpfchen der Mikroemulsion, die den Wirkstoff enthalten, sind in die Klebermatrix eingebettet. Die Diffusion des Wirkstoffs aus dem TTS wird über die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Matrix kontrolliert. Die Mikroemulsionströpfchen bilden die Reservoirs, aus der die Klebermatrix versorgt wird. Aus der Klebermatrix diffundiert der Wirkstoff durch die Haut des Patienten und sorgt so für den Wirkstoffspiegel.
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Das erfindungsgemäße System zeigt eine gute Hautpermeation. Es hat sich gezeigt, dass eine Erhöhung der Menge von Polyvinylpyrrolidon zu einer Beschleunigung der Hautpermeation führt.
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Durch die Kombination von Polyvinylpyrrolidon mit dem beschriebenen kationisches Copolymere wird zudem die Stabilität der Mikroemulsionströpfchen erhöht. Es ist dadurch möglich größere Mengen des Wirkstoffs Rotigotin stabil in ein transdermales therapeutisches System einzuarbeiten. Erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme, die 16 Monate bei Raumtemperatur gelagert wurden, zeigen immer noch ein stabiles System. Es hat sich gezeigt, dass Formulierungen mit PIB, die ohne ein kationisches Copolymer hergestellt wurden, an der Oberfläche rauer sind und die Mikroemulsionströpfchen nicht so stabil sind, da sich Hohlräume bilden.
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Das erfindungsgemäße Transdermale Therapeutische System weist bevorzugt zwei Folien und einer Klebermatrix auf, welche sich zwischen den Folien befindet. Die verwendeten Folien werden aufgrund unterschiedlicher Funktionen und Materialien in Schutzschicht (Releaseliner) und Abdeckfolie (Backing) unterschieden. Der Releaseliner wird mit der Klebermatrix beschichtet. Geeignete Schutzschichten sind z.B. PET-Folien mit modifizierten Oberflächen oder silkonisierte oder anderweitig nicht-klebende Beschichtungen, wie z.B. bei Loparex 78 HL, 75 µm Schichtdicke. Die Abdeckfolie wird nach der Trocknung der Klebermatrix auf das TTS aufgebracht. Die Abdeckfolie ist z.B. eine PE-Folien mit unterschiedlichen Beschichtungen, wie z.B. Ethyl-Vinyl-Acetat (EVA). Die Naßschichtdicke des erfindungsgemäßen TTS beträgt bevorzugt etwa 120–140 µm und die Trockenschichtdicke bevorzugt 30–50 µm. Diese aufgetragene Menge an Klebermatrix entspricht einer Rotigotinkonzentration von beispielsweise 0,35–0,5 mg/cm2, bevorzugt 0,45 mg/cm2. In einer weiteren Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße TTS zusätzlich eine Membran, die zur Kontrolle der Wirkstoffabgabe dient.
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2 zeigt schematisch den Aufbau eines solchen erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems. Auf der Schutzschicht 1 ist eine Schicht 2 der wirkstoffhaltigen Klebermatrix aufgebracht. Diese wird zur anderen Seite durch die Abdeckschicht 3 begrenzt.
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Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems umfassend die Schritte:
- a) Herstellung einer Lösung eines kationischen Copolymer von Dimethylaminoethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1:1,
- b) Herstellung einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon,
- c) Mischen der Lösungen gemäß Schritt a.) und b.) mit dem Wirkstoff Rotigotin unter rühren bis eine klare Lösung entsteht,
- d) Auftragen der Lösung gemäß Schritt c. auf eine wirkstoffundurchlässig Schutzschicht.
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Die Klebermatrix besteht aus einer Mikroemulsion. Für deren Herstellung werden die Bestandteile bei Temperaturen zwischen 30 und 60°C, bevorzugt zwischen 35 und 45°C für 30–60 Minuten bei 100 rpm mit einem T-Stabrührer gerührt.
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Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß der Erfindung zur Behandlung von Dopamin-bedingten Erkrankungen, bevorzugt Morbus Parkinson und Restless Leg-Syndrom, besonders bevorzugt Morbus Parkinson. Erfindungsgemäß liegt die Tagesdosis von Rotigotin bevorzugt bei 4–8mg/Tag.
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Gegenstand der Erfindung ist weiter ein transdermales therapeutisches System gemäß der Erfindung zur Behandlung von Dopamin-bedingten Erkrankungen, bevorzugt Morbus Parkinson und Restless Leg-Syndrom, besonders bevorzugt Morbus Parkinson.
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Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung einer erfindungsgemäßen Mikroemulsion
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- a. Vorbereitung der Stabilisator-Lösung
20 g Eudragit E 100 wurden in ein Becherglas vorgelegt und 30 g Isopropanol hinzugegeben. Die Mischung wurde im Wasserbad bei 55°C bei 200 rpm zwei Stunden bis zur vollständigen Lösung gerührt. Es entstand eine homogene transparente gelbliche Lösung.
- b. Vorbereitung von PVP
108 g Isopropanol wurden vorgelegt und 24 g PVP (Polyvinylpyrrolidon) bei 100 rpm eingerührt. Es entstand eine homogene transparente Lösung.
- c. Herstellung der Mikroemulsion
Für die Erstellung der Mikroemulsion wurden 112,5 g Polyisobutylen (Durotak 87-6908) in ein Becherglas vorgelegt. 37 g der gemäß Schritt b. hergestellten PVP-Lösung und 7 g der gemäß Schritt a hergestellten EUDRAGIT-Lösung wurden hinzugegeben. Anschließend wurden 10 g Rotigotin und 20 g Heptan beigefügt. Die Antioxidantien wurden in der Konzentration von 0,0006 % Natriummetabisulfat, 0,02 % Palmitoylascorbinsäure und 0,05 % all-rac-alpha-Tocopherol hinzugefügt.
Mit einem Ultra Turrax wurde die Mischung 3 Minuten bei 10.000 rpm vorsichtig homogenisiert. Die Lösung wurde auf 35–45°C erhitzt und mit einem T-Rührer bei 100 rpm 25 Minuten rühren gelassen. Es entstand eine klare transparente Lösung.
Mit der der Lösung wurde ein Pflasterauszug hergestellt mit einer Trockenbeschichtungsdicke von 30–50 µm.
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Es wurden weitere erfindungsgemäße Mikroemulsionen gemäß der vorstehenden Verfahrensweise mit folgenden Zusammensetzungen hergestellt. Für die damit erhaltenen TTS wurde jeweils die Hautpermeation bestimmt.
| | Beispiel 2 | Beispiel 3 | Beispiel 4 | Beispiel 5 | Beispiel 6 | Beispiel 7 |
| Rotigotin | 20,00 | 15,50 | 18,16 | 15,99 | 9,00 | 9,19 |
| 2-(2ethoxyethoxy)ethanol1 | 2,22 | - | - | - | - | - |
| PVP K25 | - | - | - | - | 9,90 | 3,27 |
| PVP K90 | 8,00 | 10,40 | 13,00 | 10,80 | - | - |
| Eudragit® E 1002 | 9,78 | 4,40 | 4,04 | 1,28 | - | 4,79 |
| PIB | 60,00 | 69,70 | 64,80 | 71,90 | 81,10 | 82,75 |
| Summe | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| | | | | | | |
| Hautpermeation 24 h | 78,67 μg | 66,7 μg | 141,3 μg | 70,1 μg | 41,7 μg | 34,9 μg |
| Hautpermeation 24 h | 19,1 % | 10,1 % | 15,0 % | 12,1 % | 9,2 % | 8,1 % |
Tabelle 1: Zusammensetzung von erfindungsgemäßen TTS, alle Angaben in Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Pflasters
1 Transcutol
® der Fa. Gattefosse
2 Fa. Evonik
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Messmethoden:
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Hautpermeation
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Die Hautpermeation folgt prinzipiell dem Prinzip einer vertikal positionierten Franz-Zelle. Für die Hautpermeation wird ein Pflasterstück auf standardisierte Maushaut aufgeklebt. Die Maushaut wird mit der nicht beklebten Seite auf eine 1 cm2 Öffnung in einem Akzeptorgefäß aufgesetzt und fixiert. Das Akzeptorgefäß wird mit temperiertem HEPES-Puffer pH = 7,4 befüllt und verschlossen. Zu definierten Zeitpunkten wird aus dem Akzeptorgefäß eine Probe entnommen und analysiert. Die aus dem Pflasterstück durch die Maushaut definierte Menge an Wirkstoff wird ermittelt.
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Klebkraft- und Trennkraftbestimmung
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Bei der Kleb- und Trennkraftbestimmung mit der Zugprüfmaschine T300 handelt es sich um eine Methode mit der die Kleb- und Trennkraft eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) definiert werden kann.
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Die Klebkraft beschreibt die Kraft, die erforderlich ist um ein TTS von einer Stahlplatte abzuziehen. Hierzu wird ein TTS auf eine definierte Größe von 25mm × 150mm geschnitten. In die Schutzfolie werden nach 10mm und 80mm Schnitte angebracht um die Schutzfolie schrittweise abziehen zu können. Die Schutzfolie wird nun am einen Ende (10mm) abgezogen und das TTS auf der Stahlplatte aufgeklebt. Nun wird die Schutzfolie am mittleren Teil des TTS abgezogen und das TTS mittels Andruckrolle (1kg) auf der Stahlplatte fixiert. So wird eine gleichbleibende Kraft beim Aufkleben gewährleistet. Das zweite Ende des TTS, das noch mit der Schutzfolie versehen ist wird in einen Greifer, der an einem Zugprüfer montiert ist, eingespannt. So kann die Kraft gemessen werden, die erforderlich ist das TTS von der Stahlplatte abzuziehen.
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Die Trennkraft beschreibt die Kraft die erforderlich ist um ein TTS von der Schutzfolie abzuziehen. Hierzu wird ein TTS in denselben Abmaßen wie bei der Klebkraftmessung ausgeschnitten. Auf den mittleren Teil des TTS (70mm) wird ein doppelseitiges Klebeband in derselben Größe auf die Schutzfolie aufgeklebt. Nun wird der Prüfling in derselben Art und Weise wie bei der Klebkraftmessung auf der Stahlplatte fixiert. Es wird lediglich bei dem mittleren Teil des TTS nicht die Schutzfolie des TTS, sondern die Schutzfolie des doppelseitigen Klebebands abgezogen. So wird nach dem Einspannen in den Greifer die Kraft gemessen, die erforderlich ist um das TTS vom der Schutzfolie abzuziehen
| | Beispiel 8 | Beispiel 9 | Beispiel 10 |
| Rotigotin | 2,9 | 3,8 | 3,1 |
| PVP | 0,0 | 5,7 | 0,5 |
| Eudragit3 40% | 8,8 | 4,9 | 3,1 |
| PIB | 66,2 | 85,6 | 69,9 |
| Heptan | 22,1 | 0,0 | 23,3 |
| Summe | 100 | 100 | 100 |
| | | | |
| Klebkraft | 5,4 | 4,7 | 4,8 |
| Trennkraft | 2,6 | 2,1 | 0,1 |
Tabelle 2: Zusammensetzung von erfindungsgemäßen TTS, alle Angaben in Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Pflasters
3 Fa. Evonik
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Arznei-telegramm 2006; Jahrgang 37, Nr. 5, Seite 46–48 [0004]
