EP3200774A1 - Transdermales therapeutisches system mit rotigotin zur behandlung von morbus parkinson - Google Patents

Transdermales therapeutisches system mit rotigotin zur behandlung von morbus parkinson

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Publication number
EP3200774A1
EP3200774A1 EP15775423.5A EP15775423A EP3200774A1 EP 3200774 A1 EP3200774 A1 EP 3200774A1 EP 15775423 A EP15775423 A EP 15775423A EP 3200774 A1 EP3200774 A1 EP 3200774A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
transdermal therapeutic
therapeutic system
rotigotine
weight
microemulsion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP15775423.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Beckert
Rita STEIGMÜLLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neuraxpharm Arzneimittel GmbH
Original Assignee
Neuraxpharm Arzneimittel GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Neuraxpharm Arzneimittel GmbH filed Critical Neuraxpharm Arzneimittel GmbH
Publication of EP3200774A1 publication Critical patent/EP3200774A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the invention relates to a transdermal therapeutic system comprising a microemulsion with rotigotine, as well as a method for the production of the transdermal therapeutic system and the use of the transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease.
  • Rotigotine is an active ingredient for the treatment of dopamine deficiency disorders, e.g. Parkinson's disease and restless leg syndrome.
  • Rotigotine is a dopamine antagonist, i. it works similar to dopamine. Since the human gastrointestinal tract can not absorb the drug, it is usually administered in the form of patches, so-called transdermal therapeutic systems (TTS).
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • acrylate and methacrylate copolymers polyisobutylene polymers (PIB), silicone polymers and styrene polymers are used as adhesive.
  • EP 1 256 339 B1 describes a transdermal therapeutic system based on silicone for the treatment of Parkinson's disease.
  • the patch has a silicone adhesive that reacts to pressure. Since silicone adhesives are less tacky than other adhesives, the patch must be pressed onto the skin for at least 1 minute.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • a microemulsion according to the invention is understood to mean a transparent, thermodynamically stable emulsion.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention preferably has 8.3-9.6% by weight of rotigotine.
  • the ratio of rotigotine to polyvinylpyrrolidone is preferably ⁇ 1.5: 1 or> 2.57: 1.
  • the transdermal therapeutic system preferably contains 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.1 to 13.0% by weight, of at least one uncrosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • the transdermal therapeutic system preferably contains exclusively polyvinylpyrrolidone which is not crosslinked, ie uncrosslinked.
  • Kollidon ® 25 or Kollidon ® 90 is the Fa. BASF used as polyvinylpyrrolidone.
  • the only adhesive used is polyisobutylene (PIB).
  • the adhesive PIB is preferably used at 69.5-86.5 wt .-% in the TTS and forms the adhesive matrix, ie the outer phase of the microemulsion in which the active ingredient is dissolved.
  • a suitable PIB is Duro-TAK ® 87-6908 Henkel Limited.
  • the microemulsion contains 0.1-10% by weight of a cationic copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 2: 1: 1.
  • a suitable cationic copolymer is Eudragit ® E 100 from Evonik.
  • the solvents used are preferably heptane and / or isopropanol.
  • the microemulsion of the transdermal therapeutic system according to the invention contains in one embodiment additional adjuvants, preferably antioxidants.
  • additional adjuvants preferably antioxidants.
  • Suitable antioxidants are, for example, 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, ascorbyl palmitate, DL- ⁇ -tocopherol or sodium metabisulfite.
  • microemulsion of the transdermal therapeutic system according to the invention preferably consists of
  • heptane and isopropanol are preferably used according to the invention.
  • polyisobutylene and polyvinylpyrrolidone can be mixed in solution. Since PIB and polyvinylpyrrolidone show a completely different solubility behavior, a mixture of the two polymers in solution previously appeared unlikely. In particular, it was unexpected that uncrosslinked polyvinylpyrrolidone could be blended with PIB and rotigotine.
  • FIG. 1 shows a picture of the microemulsion of the transdermal therapeutic system according to the invention at 400 ⁇ magnification (ROT-PEP-004). As can be seen in Figure 1, the microemulsion is crystal-free and shows only emulsion drops but no crystal formations.
  • a microemulsion is a very advantageous system for drug permeation.
  • the microemulsion forms in the inner phase a reservoir of liquid droplets, which supplies the outer phase continuously from their active ingredient supply.
  • the active ingredient can be well dosed, so that it is optimally utilized.
  • microemulsion droplets containing the active ingredient are embedded in the adhesive matrix.
  • the diffusion of the drug from the TTS is controlled by the solubility of the drug in the matrix.
  • the microemulsion droplets form the Reservoirs from which the adhesive matrix is supplied. From the adhesive matrix, the drug diffuses through the skin of the patient, thus ensuring the drug level.
  • the system according to the invention shows a good skin permeation. It has been found that an increase in the amount of polyvinylpyrrolidone leads to an acceleration of skin permeation.
  • the combination of polyvinylpyrrolidone with the described cationic copolymer also increases the stability of the microemulsion droplets. It is thereby possible to incorporate larger amounts of the active ingredient rotigotine stably into a transdermal therapeutic system.
  • Transdermal therapeutic systems according to the invention which have been stored for 16 months at room temperature, still show a stable system. It has been found that formulations with PIB prepared without a cationic copolymer are rougher on the surface and the microemulsion droplets are not as stable as voids are formed.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention preferably has two films and an adhesive matrix, which is located between the films.
  • the films used are differentiated due to different functions and materials in protective layer (release liner) and cover film (backing).
  • the release liner is coated with the adhesive matrix.
  • Suitable protective layers are, for example, PET films with modified surfaces or silkonized or otherwise non-adhesive coatings, such as Loparex 78 HL, 75 ⁇ layer thickness.
  • the cover film is applied to the TTS after the adhesive matrix has dried.
  • the cover film is eg a PE film with different coatings, such as ethyl vinyl acetate (EVA).
  • the wet layer thickness of the TTS according to the invention is preferably about 120-140 ⁇ and the dry layer thickness preferably 30-50 ⁇ .
  • This applied amount of adhesive matrix corresponds to a rotigotine concentration of, for example, 0.35-0.5 mg / cm 2 , preferably 0.45 mg / cm 2 .
  • the TTS according to the invention additionally contains a membrane which serves to control the release of active ingredient.
  • Figure 2 shows schematically the structure of such a transdermal therapeutic system according to the invention. On the protective layer 1, a layer 2 of the active substance-containing adhesive matrix is applied. This is limited to the other side by the cover layer 3.
  • the invention further provides a process for the preparation of a transdermal therapeutic system according to the invention, comprising the steps of: a) preparing a solution of a cationic copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 2: 1: 1,
  • step c) mixing the solutions according to step a.) and b.) with the active ingredient rotigotine while stirring until a clear solution is formed
  • step d applying the solution according to step c. on an active substance impermeable protective layer.
  • the adhesive matrix consists of a microemulsion.
  • the components are stirred at temperatures between 30 and 60 ° C, preferably between 35 and 45 ° C for 30 - 60 minutes at 100 rpm with a T-bar stirrer.
  • the invention further relates to the use of a transdermal therapeutic system according to the invention for the treatment of dopamine-related disorders, preferably Parkinson's disease and restless leg syndrome, particularly preferably Parkinson's disease.
  • the daily dose of rotigotine is preferably 4-8 mg / day.
  • the invention further relates to a transdermal therapeutic system according to the invention for the treatment of dopamine-related disorders, preferably Parkinson's disease and Restless Leg syndrome, particularly preferably Parkinson's disease.
  • dopamine-related disorders preferably Parkinson's disease and Restless Leg syndrome, particularly preferably Parkinson's disease.
  • Example 1 Preparation of a microemulsion according to the invention a. Preparation of the stabilizer solution
  • microemulsion 1 12.5 g of polyisobutylene (Durotak 87-6908) were placed in a beaker. 37 g of the according to step b. prepared PVP solution and 7 g of EUDRAGIT solution prepared according to step a were added. Subsequently, 10 g of rotigotine and 20 g of heptane were added. The antioxidants were added in the concentration of 0.0006% sodium metabisulfate, 0.02% palmitoyl ascorbic acid and 0.05% all-rac-alpha-tocopherol.
  • a plaster extract was prepared with a dry coating thickness of 30-50 ⁇ .
  • microemulsions according to the invention were prepared according to the above procedure with the following compositions. Skin permeation was determined in each case for the TTS thus obtained.
  • Table 1 Composition of TTS according to the invention, all data in wt .-% based on the dry weight of the plaster
  • Skin permeation basically follows the principle of a vertically positioned Franz cell.
  • a piece of plaster is adhered to standardized mouse skin.
  • the mouse skin is placed with the non-stick side on a 1 cm 2 opening in an acceptor vessel and fixed.
  • a sample is taken from the acceptor vessel and analyzed.
  • the amount of active ingredient defined by the mouse skin from the patch is determined.
  • Adhesion and release force determination with the T300 tensile tester is a method by which the adhesive and release force of a transdermal therapeutic system (TTS) can be defined.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the bond strength describes the force required to pull a TTS off a steel plate.
  • a TTS is cut to a defined size of 25mm x150mm.
  • the protective foil is now peeled off at one end (10 mm) and the TTS is glued to the steel plate.
  • the protective foil is peeled off at the middle part of the TTS and the TTS is fixed on the steel plate by means of a pressure roller (1 kg). This ensures a consistent adhesion force.
  • the second end of the TTS, which is still provided with the protective film is clamped in a gripper, which is mounted on a tensile tester. This will measure the force needed to pull the TTS off the steel plate.
  • the release force describes the force required to remove a TTS from the protective film.
  • a TTS is cut out in the same dimensions as in the adhesion measurement.
  • a double-sided adhesive tape of the same size is glued to the protective foil.
  • the specimen is fixed in the same manner as in the adhesion measurement on the steel plate. It is only at the middle part of the TTS not the protective film of the TTS, but peeled off the protective film of the double-sided adhesive tape.
  • the force required to pull the TTS from the protective film is measured
  • Table 2 Composition of TTS according to the invention, all data based on the dry weight of the plaster

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein transdermales therapeutisches System (TTS) umfassend eine Mikroemulsion mit Rotigotin, sowie ein Verfahren zur Herstellung des transdermales therapeutisches System und die Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von Morbus Parkinson. Das erfindungsgemäße TTS zeigt überraschende gute Hafteigenschaften bei gleichzeitig konstanter Wirkstoffabgabe.

Description

Transdermales therapeutisches System mit Rotigotin zur Behandlung von Morbus Parkinson
Gegenstand der Erfindung ist ein transdermales therapeutisches System umfassend eine Mikroemulsion mit Rotigotin, sowie ein Verfahren zur Herstellung des transdermales therapeutisches System und die Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung von Morbus Parkinson.
Rotigotin ist ein Wirkstoff zur Behandlung von Dopaminmangel bedingten Erkrankungen, wie z.B. Morbus Parkinson und Restless Leg-Syndrom. Rotigotin ist ein Dopa- minagonisten, d.h. es wirkt ähnlich wie Dopamin. Da der menschliche Magendarmtrakt den Wirkstoff nicht aufnehmen kann, wird er üblicherweise in Form von Pflastern, sogenannten transdermalen therapeutischen Systemen (TTS), verabreicht. In transdermalen therapeutischen Systemen werden als Klebstoff beispielsweise Ac- rylat-und Methacrylat-Copolymere, Polyisobutylenpolymere (PIB), Silikonpolymere und Styrolpolymere eingesetzt.
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene transdermale therapeutische Systeme mit Rotigotin bekannt. Die EP 1 256 339 B1 beschreibt ein transdermales therapeutisches System auf Basis von Silikon zur Behandlung von Morbus Parkinson. Das Pflaster weist ein Silikonhaftmittel auf, dass auf Druck reagiert. Da Silikonklebstoffe im Vergleich zu anderen Klebstoffen eine schlechtere Klebrigkeit aufweisen, muss das Pflaster für mindestens 1 Minute auf die Haut gedrückt werden.
Gemäß einem Bericht aus dem Arznei-telegramm 2006; Jahrgang 37, Nr. 5, Seite 46-48, verbleiben zudem bei einigen Pflastern mehr als die Hälfte des enthaltenen Wirkstoffs Rotigotin im Pflaster. Dieses führt dazu, dass vergleichsweise hohe Wirkstoffdosen im Pflaster enthalten sein müssen, um einen gewünschten Plasmaspiegel beim Patienten zu erreichen. Zum anderen hat dieses den Nachteil, dass Wirkstoff im Pflaster verbleibt und somit in den Abfall gelangt. Hierdurch könnten negative Folgen für die Umwelt bedingt sein. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit ein transdermales therapeutisches System mit Rotigotin bereitzustellen, dass die gewünschte Wirkstoffdosis an den zu behandelnden Patienten abgibt, das heißt eine kontinuierliche Wirkstoffabgabe gewährleistet, für einen stabilen und zuverlässigen Wirkstoffspiegel im Plasma sorgt und eine hohe Klebrigkeit zeigt. Das Pflaster soll bereits bei einem geringen Anfangsdruck gute Hafteigenschaften zeigen. Das transdermale therapeutische System soll zu Behandlung von Dopaminmangel-bedingten Erkrankungen, wie Morbus Parkinson und Restless leg-Syndrom geeignet sein.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) umfassend eine wirkstoffundurchlässige Schutzschicht und eine wirk- stoffhaltige Klebermatrix, wobei die Klebermatrix eine Mikroemulsion ist und die Mik- roemulsion enthält
• 5 - 20 Gew.-% Rotigotin,
• 0,1 - 20 Gew.-% mindestens eines Polyvinylpyrrolidons,
• 69,0 - 90,0 Gew.-% eines Polyisobutylen-Haftklebers,
• 0,01 - 10,0 Gew.-% eines kationischen Copolymer von Dimethylamino- ethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1 :1 .
Weitere Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche oder nachfolgend beschrieben.
Unter einer Mikroemulsion wird erfindungsgemäß eine transparente, thermodyna- misch stabile Emulsion verstanden.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System weist bevorzugt 8,3 - 9,6 Gew.-% Rotigotin auf Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Rotigotin zu Polyvi- nylpyrrolidon < 1 ,5:1 oder > 2,57:1 . Weiterhin weist das transdermale therapeutische System bevorzugt 0,1 - 20 Gew.- %, besonders bevorzugt 0,1 - 13,0 Gew.-%, mindestens eines unvernetzten Polyvi- nylpyrrolidons auf. Das transdermale therapeutische System enthält bevorzugt ausschließlich Polyvinylpyrrolidon, das nicht vernetzt, d.h. unvernetzt ist. Beispielsweise wird Kollidon® 25 oder Kollidon® 90 der Fa. BASF als Polyvinylpyrrolidon eingesetzt.
Als einziger Klebstoff wird Polyisobutylen (PIB) verwendet. Der Klebstoff PIB wird bevorzugt zu 69,5 - 86,5 Gew.-% im TTS eingesetzt und bildet die Klebermatrix, d.h. die äußere Phase der Mikroemulsion, in der der Wirkstoff gelöst ist. Ein geeignetes PIB ist Duro-TAK® 87-6908 der Firma Henkel Limited.
Alle Gewichtsangaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht der Mikroemulsion nach der Trocknung.
Die Mikroemulsion enthält 0,1 - 10 Gew.-% eines kationischen Copolymer von Dime- thylaminoethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1 :1 . Ein geeignetes kationisches Copolymer ist Eudragit® E 100 der Firma Evonik.
Als Lösungsmittel werden bevorzugt Heptan und/oder Isopropanol eingesetzt.
Die Mikroemulsion des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems enthält in einer Ausführungsform zusätzliche Hilfsstoffe, bevorzugt Antioxidantien. Geeignete Antioxidantien sind beispielsweise 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol, Ascorbyl- palmitat, DL-a-Tocopherol oder Natriummetabisulfit.
Bevorzugt besteht die Mikroemulsion des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems aus
8,3 - 9,6 Gew.-% Rotigotin,
73,5 - 86,5 Gew.-% Polyisobutylen,
0,01 - 10,0 Gew.-% unvernetztes Polyvinylpyrrolidon,
0,01 - 1 6,6 Gew.-% eines kationischen Copolymer von Dimethylamino- ethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1 :1 , ggf. Hilfsstoffe, bevorzugt Anitoxidantien und
Lösemittel,
wobei sich die Komponenten zu 100 % ergänzen.
Als Lösemittel werden erfindungsgemäß bevorzugt Heptan und Isopropanol verwendet.
Überraschenderweise lassen sich Polyisobutylen und Polyvinylpyrrolidon in Lösung mischen. Da PIB und Polyvinylpyrrolidon ein völlig unterschiedliches Löseverhalten zeigen, erschien eine Mischung der beiden Polymere in Lösung vorher unwahrscheinlich. Es war insbesondere unerwartet, dass unvernetztes Polyvinylpyrrolidon mit PIB und Rotigotin gemischt werden kann.
Bei der Zugabe von mikronisiertem Rotigotin zu PIB und Polyvinylpyrrolidon bildete sich überraschenderweise eine transparente Mikroemulsion und nicht wie erwartet eine Dispersion der Kristalle im Klebstoff. Dieses wird durch die unerwartet gute Löslichkeit von Rotigotin in Polyvinylpyrrolidon erreicht. Kristalle waren mikroskopisch bei der erfindungsgemäßen Mikroemulsion nicht mehr sichtbar, wie sich aus Figur 1 ergibt. Figur 1 zeigt eine Abbildung der Mikroemulsion des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems in 400 facher Vergrößerung (ROT-PEP-004). Wie in Figur 1 erkennbar ist, ist die Mikroemulsion kristallfrei und zeigt nur Emulsionstropfen aber keine Kristallformationen.
Bei einer Mikroemulsion handelt es sich um ein sehr vorteilhaftes System für die Wirkstoff permeation. Die Mikroemulsion bildet in der inneren Phase ein Reservoir aus Flüssigkeitströpfchen, das die äußere Phase kontinuierlich aus deren Wirkstoffvorrat versorgt. Durch die Mikroemulsion lässt sich der Wirkstoff gut dosieren, so dass dieser optimal ausgenutzt wird.
Die Tröpfchen der Mikroemulsion, die den Wirkstoff enthalten, sind in die Klebermatrix eingebettet. Die Diffusion des Wirkstoffs aus dem TTS wird über die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Matrix kontrolliert. Die Mikroemulsionströpfchen bilden die Reservoirs, aus der die Klebermatrix versorgt wird. Aus der Klebermatrix diffundiert der Wirkstoff durch die Haut des Patienten und sorgt so für den Wirkstoffspiegel.
Das erfindungsgemäße System zeigt eine gute Hautpermeation. Es hat sich gezeigt, dass eine Erhöhung der Menge von Polyvinylpyrrolidon zu einer Beschleunigung der Hautpermeation führt.
Durch die Kombination von Polyvinylpyrrolidon mit dem beschriebenen kationisches Copolymere wird zudem die Stabilität der Mikroemulsionströpfchen erhöht. Es ist dadurch möglich größere Mengen des Wirkstoffs Rotigotin stabil in ein transdermales therapeutisches System einzuarbeiten. Erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme, die 1 6 Monate bei Raumtemperatur gelagert wurden, zeigen immer noch ein stabiles System. Es hat sich gezeigt, dass Formulierungen mit PIB , die ohne ein kationisches Copolymer hergestellt wurden, an der Oberfläche rauer sind und die Mikroemulsionströpfchen nicht so stabil sind, da sich Hohlräume bilden.
Das erfindungsgemäße Transdermale Therapeutische System weist bevorzugt zwei Folien und einer Klebermatrix auf, welche sich zwischen den Folien befindet. Die verwendeten Folien werden aufgrund unterschiedlicher Funktionen und Materialien in Schutzschicht (Releaseliner) und Abdeckfolie (Backing) unterschieden. Der Release- liner wird mit der Klebermatrix beschichtet. Geeignete Schutzschichten sind z.B. PET-Folien mit modifizierten Oberflächen oder silkonisierte oder anderweitig nicht- klebende Beschichtungen, wie z.B. bei Loparex 78 HL, 75 μηπ Schichtdicke. Die Abdeckfolie wird nach der Trocknung der Klebermatrix auf das TTS aufgebracht. Die Abdeckfolie ist z.B. eine PE-Folien mit unterschiedlichen Beschichtungen, wie z.B. Ethyl-Vinyl-Acetat (EVA). Die Naßschichtdicke des erfindungsgemäßen TTS beträgt bevorzugt etwa 120-140 μηπ und die Trockenschichtdicke bevorzugt 30 - 50 μηπ. Diese aufgetragene Menge an Klebermatrix entspricht einer Rotigotinkonzentration von beispielsweise 0,35 - 0,5 mg/cm2, bevorzugt 0,45 mg/cm2. In einer weiteren Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße TTS zusätzlich eine Membran, die zur Kontrolle der Wirkstoffabgabe dient. Figur 2 zeigt schematisch den Aufbau eines solchen erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems. Auf der Schutzschicht 1 ist eine Schicht 2 der wirk- stoffhaltigen Klebermatrix aufgebracht. Diese wird zur anderen Seite durch die Ab- deckschicht 3 begrenzt.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems umfassend die Schritte: a) Herstellung einer Lösung eines kationischen Copolymer von Dimethylaminoethyl- methacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1 :1 ,
b) Herstellung einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon,
c) Mischen der Lösungen gemäß Schritt a.) und b.) mit dem Wirkstoff Rotigotin unter rühren bis eine klare Lösung entsteht,
d) Auftragen der Lösung gemäß Schritt c. auf eine wirkstoffundurchlässig Schutzschicht.
Die Klebermatrix besteht aus einer Mikroemulsion. Für deren Herstellung werden die Bestandteile bei Temperaturen zwischen 30 und 60°C, bevorzugt zwischen 35 und 45°C für 30 - 60 Minuten bei 100 rpm mit einem T-Stabrührer gerührt.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß der Erfindung zur Behandlung von Dopamin-bedingten Erkrankungen, bevorzugt Morbus Parkinson und Restless Leg-Syndrom, besonders bevorzugt Morbus Parkinson. Erfindungsgemäß liegt die Tagesdosis von Rotigotin bevorzugt bei 4-8mg/Tag.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein transdermales therapeutisches System gemäß der Erfindung zur Behandlung von Dopamin-bedingten Erkrankungen, bevorzugt Morbus Parkinson und Restless Leg-Syndrom, besonders bevorzugt Morbus Parkinson.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 Herstellung einer erfindungsgemäßen Mikroemulsion a. Vorbereitung der Stabilisator-Lösung
20 g Eudragit E 100 wurden in ein Becherglas vorgelegt und 30 g Isopropanol hinzugegeben. Die Mischung wurde im Wasserbad bei 55°C bei 200 rpm zwei Stunden bis zur vollständigen Lösung gerührt. Es entstand eine homogene transparente gelbliche Lösung. b. Vorbereitung von PVP
108 g Isopropanol wurden vorgelegt und 24 g PVP (Polyvinylpyrrolidon) bei 100 rpm eingerührt. Es entstand eine homogene transparente Lösung. c. Herstellung der Mikroemulsion
Für die Erstellung der Mikroemulsion wurden 1 12,5 g Polyisobutylen (Durotak 87-6908) in ein Becherglas vorgelegt. 37 g der gemäß Schritt b. hergestellten PVP-Lösung und 7 g der gemäß Schritt a hergestellten EUDRAGIT- Lösung wurden hinzugegeben. Anschließend wurden 10 g Rotigotin und 20 g Heptan beigefügt. Die Antioxidantien wurden in der Konzentration von 0,0006 % Natriummetabisulfat, 0,02 % Palmitoylascorbinsäure und 0,05 % all-rac-alpha- Tocopherol hinzugefügt.
Mit einem Ultra Turrax wurde die Mischung 3 Minuten bei 10.000 rpm vorsichtig homogenisiert. Die Lösung wurde auf 35-45°C erhitzt und mit einem T- Rührer bei 100 rpm 25 Minuten rühren gelassen. Es entstand eine klare transparente Lösung.
Mit der der Lösung wurde ein Pflasterauszug hergestellt mit einer Trockenbe- schichtungsdicke von 30 - 50 μηπ.
Es wurden weitere erfindungsgemäße Mikroemulsionen gemäß der vorstehenden Verfahrensweise mit folgenden Zusammensetzungen hergestellt. Für die damit erhaltenen TTS wurde jeweils die Hautpermeation bestimmt.
4 5 7
Rotigotin 20,00 15,50 18,1 6 15,99 9,00 9,19
2,22
2-(2- ethoxyethoxy)ethanol1
PVP K25 — 9,90 3,27
PVP K90 8,00 10,40 13,00 10,80 —
Eudragit® E 1002 9,78 4,40 4,04 1 ,28 — 4,79
PIB 60,00 69,70 64,80 71 ,90 81 ,10 82,75
Summe 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
Hautpermeation 24 h 78,67 μg 66,7 μg 141 ,3 70,1 μg 41 ,7 μg 34,9 μg μ9
Hautpermeation 24 h 19,1 % 10,1 % 15,0 % 12,1 % 9,2 % 8,1 %
Tabelle 1 : Zusammensetzung von erfindungsgemäßen TTS, alle Angaben in Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des Pflasters
1 Transcutol® der Fa. Gattefosse
2 Fa. Evonik
Messmethoden: Hautpermeation
Die Hautpermeation folgt prinzipiell dem Prinzip einer vertikal positionierten Franz- Zelle. Für die Hautpermeation wird ein Pflasterstück auf standardisierte Maushaut aufgeklebt. Die Maushaut wird mit der nicht beklebten Seite auf eine 1 cm2 Öffnung in einem Akzeptorgefäß aufgesetzt und fixiert. Das Akzeptorgefäß wird mit temperiertem HEPES-Puffer pH = 7,4 befüllt und verschlossen. Zu definierten Zeitpunkten wird aus dem Akzeptorgefäß eine Probe entnommen und analysiert. Die aus dem Pflasterstück durch die Maushaut definierte Menge an Wirkstoff wird ermittelt.
Klebkraft- und Trennkraftbestimmung Bei der Kleb- und Trennkraftbestimmung mit der Zugprüfmaschine T300 handelt es sich um eine Methode mit der die Kleb- und Trennkraft eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) definiert werden kann.
Die Klebkraft beschreibt die Kraft, die erforderlich ist um ein TTS von einer Stahlplatte abzuziehen. Hierzu wird ein TTS auf eine definierte Größe von 25mm x150mm geschnitten. In die Schutzfolie werden nach 10mm und 80mm Schnitte angebracht um die Schutzfolie schrittweise abziehen zu können. Die Schutzfolie wird nun am einen Ende (10mm) abgezogen und das TTS auf der Stahlplatte aufgeklebt. Nun wird die Schutzfolie am mittleren Teil des TTS abgezogen und das TTS mittels Andruckrolle (1 kg) auf der Stahlplatte fixiert. So wird eine gleichbleibende Kraft beim Aufkleben gewährleistet. Das zweite Ende des TTS, das noch mit der Schutzfolie versehen ist wird in einen Greifer, der an einem Zugprüfer montiert ist, eingespannt. So kann die Kraft gemessen werden, die erforderlich ist das TTS von der Stahlplatte abzuziehen.
Die Trennkraft beschreibt die Kraft die erforderlich ist um ein TTS von der Schutzfolie abzuziehen. Hierzu wird ein TTS in denselben Abmaßen wie bei der Klebkraftmessung ausgeschnitten. Auf den mittleren Teil des TTS (70mm) wird ein doppelseitiges Klebeband in derselben Größe auf die Schutzfolie aufgeklebt. Nun wird der Prüfling in derselben Art und Weise wie bei der Klebkraftmessung auf der Stahlplatte fixiert. Es wird lediglich bei dem mittleren Teil des TTS nicht die Schutzfolie des TTS, sondern die Schutzfolie des doppelseitigen Klebebands abgezogen. So wird nach dem Einspannen in den Greifer die Kraft gemessen, die erforderlich ist um das TTS vom der Schutzfolie abzuziehen
Heptan 22,1 0,0 23,3
Summe 100 100 100
Klebkraft 5,4 4,7 4,8
Trennkraft 2,6 2,1 0,1
Tabelle 2: Zusammensetzung von erfindungsgemäßen TTS, alle Angaben bezogen auf das Trockengewicht des Pflasters
3 Fa. Evonik

Claims

Patentansprüche
1 . Transdermales therapeutisches System umfassend eine wirkstoffundurchlässige Schutzschicht und eine wirkstoffhaltige Klebermatrix, wobei die Klebermatrix eine Mikroemulsion ist und die Mikroemulsion enthält
5 - 20,0 Gew.-% Rotigotin,
69,0 - 90,0 Gew.-% eines Polyisobutylen-Haftklebers
0,01 - 20,0 Gew.-% mindestens eines Polyvinylpyrrolidons,
0,01 - 10,0 Gew.-% eines kationischen Copolymer von Dimethylaminoethylmethac- rylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1 :1 .
2. Transdermales therapeutisches System gemäß Patentanspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon unvernetzt ist.
3. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorgehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Rotigotin zu Polyvinylpyrrolidon < 1 ,5:1 oder > 2,57:1 beträgt.
4. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorgehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroemulsion 0,1 - 10,0 Gew.-% mindestens ein Polyvinylpyrrolidon enthält.
5. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorgehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroemulsion 8,3 -9,6 Gew.-% Rotigotin enthält.
6. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorgehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroemulsion 73,5 - 86,5 Gew.- % Polyisobutylen-Haftklebers und keine anderen Klebstoffe enthält.
7. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorgehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroemulsion besteht aus
8,3 - 9,6 Gew.-% Rotigotin, 73,5 - 86,5 Gew.-% Polyisobutylen,
0,01 - 10,0 Gew.-% unvernetzes Poylvinylpyrrolidon,
0,01 - 1 6,6 Gew.-% eines kationischen Copolymer von Dimethylamino- ethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylme- thacrylat im Verhältnis 2:1 :1 ,
ggf. Hilfsstoffe, bevorzugt Anitoxidantien und
Lösemittel,
wobei sich die Komponenten zu 100 % ergänzen.
8. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche umfassend die Schritte:
a) Herstellung einer Lösung eines kationischen Copolymer von Dimethylaminoethyl- methacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1 :1 ,
b) Herstellung einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon,
c) Mischen der Lösungen gemäß Schritt a.) und b.) mit dem Wirkstoff Rotigotin unter rühren bis eine klare Lösung entsteht,
d) Auftragen der Lösung gemäß Schritt c. auf eine wirkstoffundurchlässig Schutzschicht.
9. Verwendung eines transdermalen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Dopamin-bedingten Erkrankungen, bevorzugt zur Behandlung von Morbus Parkinson.
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