KR20170023772A - 비결정질형 로티고틴의 고체 분산체의 안정화를 위한 폴리비닐피롤리돈 - Google Patents

비결정질형 로티고틴의 고체 분산체의 안정화를 위한 폴리비닐피롤리돈 Download PDF

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한스-미하엘 울프
크리스토프 아르트
루크 퀴에레
발터 뮐러
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유씨비 파르마 게엠베하
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Abstract

본 발명은 로티고틴을 안정화시키기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 폴리비닐피롤리돈 및 비결정질형 로티고틴을 포함하는 고체 분산체를 제공하는 것을 포함하고, 여기에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:6이다. 본 발명은 또한 분산제 및 분산된 상을 포함하는 고체 분산체, 이러한 고체 분산체, 특히 경피 치료 시스템을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 그것의 제조를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 분산된 상은 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 여기에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:6이다.

Description

비결정질형 로티고틴의 고체 분산체의 안정화를 위한 폴리비닐피롤리돈{POLYVINYLPYRROLIDONE FOR THE STABILIZATION OF A SOLID DISPERSION OF THE NON-CRYSTALLINE FORM OF ROTIGOTINE}
본 발명은 비결정질형(non-crystalline form) 로티고틴(rotigotine)의 고체 분산체(solid dispersion)의 안정화를 위한 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)의 용도, 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system)의 제조를 위한 이러한 안정화된 고체 분산체의 용도 및 로티고틴 결정 형성의 감소 때문에 장기 저장 안정성이 증가된 것을 특징으로 하는, 자가 접착성 매트릭스(self adhesive matrix)로서 이러한 안정화된 고체 분산체를 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
로티고틴은 하기에 나타낸 구조를 가지는 화합물 (-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]-1-naphthalenol)의 국제일반명(International Non-Proprietary Name; INN)이다.
Figure pat00001
로티고틴의 두 개의 결정형이 현재 알려져 있다: 다형 형태 I 및 다형 형태 II(WO 2009/068520). 그것들은 그것들 각각의 물리화학적 파라미터, 즉 서로 다른 분말 X선 회절 스펙트라(powder X-ray diffraction spectra), 라만 스펙트라(Raman spectra) 및 녹는점(melting point)에 의해 구별될 수 있다. 상온에서, 결정 다형 형태 II는 형태 I보다 더 안정하며, 결과적으로 로티고틴의 무정형(amorphous form)보다 더 안정하다.
로티고틴은 구조적으로 도파민과 닮았으며 유사한 수용체 프로파일을 가지나 더욱 높은 수용체 친화성을 가지는 비맥각성(non-ergolinic) D1/D2/D3 도파민 작용제이다.
다른 비맥각성 도파민 작용제와는 달리, 로티고틴은 보다 많은 생리학적 작용에 기여할 수 있는 현저한 D1 활성을 가진다.
맥각성 화합물과는 달리, 로티고틴은 5HT2B 수용체에 대하여 매우 낮은 친화성을 가지므로 섬유증(fibrosis)을 유도할 위험성이 낮다.
(5-HT1A 효현작용(agonism) 및 A2B 길항작용(antagonism)과 같은) 비맥각성 수용체에 대한 작용은 항운동장애 활성(antidyskinetic activity), 신경보호 활성(neuroprotecive activity) 및 항우울 효과(antidepressive effects)와 같은 다른 유익한 효과에 기여한다.
로티고틴은 파킨슨병(WO 2002/089777에 기재되어 있음), 파킨슨 플러스 증후군(WO 2005/092331에 기재되어 있음), 우울증(WO 2005/009424에 기재되어 있음) 및 하지불안 증후군(WO 2003/092677에 기재되어 있음)으로 고통받는 환자를 치료할 뿐만 아니라 도파민성 뉴런의 손실(WO 2005/063237에 기재되어 있음)의 치료 또는 예방 및 고통의 치료(PCT/EP2007/005381에 기재되어 있음)를 위한 활성제(active agent)로서 개시되어 있다.
공지된 로티고틴을 포함하는 약제학적 조성물은 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system; TTS) 또는 패치(patch)(그 중에서도 WO 99/49852에 기재되어 있음), 데포 형태(depot form)(WO 02/15903에 기재되어 있음), 이온영동전달 장치(iontophoretic device)(WO 2004/050083에 기재되어 있음) 및 비강내 제형(intranasal formulation)(WO 2005/063236에 기재되어 있음)을 포함한다.
현재까지, 로티고틴 및 여러 다른 것들과 같은 아민 기능성 약물(amine functional drugs)의 투여를 위한 다양한 TTS들이 개시되어 있다.
WO 94/07468은 본질적으로 연속 상으로서 소수성 고분자 물질에 의해 형성되고, 거기에 포함된 친수성 상을 분산시키며, 약물 및 수화된 실리카를 주로 포함하는 2상(two-phase) 매트릭스에 활성 물질로서 로티고틴 염산염을 포함하는 TTS를 개시하고 있다. 상기 실리카는 친수성 염과 함께 TTS의 최대 가능 함량(maximum possible loading)을 높인다고 한다. 게다가, WO 94/07468의 제형은 주로 추가적 소수성 용매, 침투 촉진 물질(permeation promoting substances), 분산제(dispersing agents) 및 특히, 친유성 고분자 상에 활성 성분의 수용액을 유화시키는데 필요한 유화제(emulsifier)를 함유한다. 이러한 시스템을 사용하여 제조된 TTS는 건강한 피험자 및 파킨슨병 환자들에서 테스트되었다. 그러나, 만족할만한 약물 혈장 농도를 달성하지 못하였다.
다양한 다른 TTS들이 WO 99/49852에 개시되어 있다. 이 특허 출원에서 사용된 TTS는 매트릭스의 구성 요소에 대하여 불활성인 백킹층(backing layer), 유효량의 로티고틴 또는 로티고틴 염산염을 포함하는 자가 접착성 매트릭스 층 및 사용하기 전 제거되는 보호 필름(protective film)을 포함한다. 상기 매트릭스 시스템은 아크릴레이트(acrylate) 또는 실리콘(silicone)에 기초한 비수성 고분자 접착 시스템으로 이루어진다.
로티고틴의 운반을 위한 또 다른 TTS는 예를 들어 EP 1 256 339 및 WO 2004/012730에 개시되어 있다. 이 시스템들은 자가 접착성 매트릭스의 주요 접착 성분으로서 적어도 하나의 고점도(high tack) 및 적어도 하나의 중점도(medium ta차)의 아민-상화성(amine-compatible) 실리콘 압력 민감성 접착제(silicone pressure sensitive adhesive)의 혼합물을 사용한다. 그것들은 더 나은 투과율(flux rate) 및 충분한 로티고틴 혈장 농도를 제공한다.
선행 기술에 로티고틴을 포함하는 TTS가 존재함에도 불구하고, 여전히 이러한 TTS 및 그것들을 만드는 방법에 개선을 위한 여지가 남아있다.
TTS의 중요한 약제학적 양상은 약물 방출 프로파일(drug release profile), 패치 내에서의 약물의 분산(distribution of the drug), 매트릭스에서의 약물 용해도(drug solubility), 약물 및/또는 패치 안정성, 피부에 대한 패치의 접착성(adhesiveness), 피부로부터의 패치의 부드럽고 완전한 제거성(removeability)이다.
이러한 파라미터들이 서로 영향을 주기 때문에, 단지 하나의 파라미터만을 바꿈으로써 새로운 패치를 개발하는 것은 어렵다.
최근, 불행하게도 상기 기재된 것과 같은 시스템들은 장기 안정성 문제를 나타낸다는 것을 발견하였다. 만약 장기 저장 동안 접착성 매트릭스에 로티고틴 결정이 형성되면, 결정의 성장은 결국 로티고틴이 특정 값 이하로 떨어지는 위험을 가지는 로티고틴의 방출률 감소를 야기할 수 있다.
약물 물질의 새로운 다형 형태(형태 II)의 발생 때문에, 상용화된 패치 상에 로티고틴의 결정 형성이 일어날 수 있다. 제조 공정을 변경하기 위한 시도들은 매우 제한적인 성공만을 이루었다. 이 패치들은 여전히 피부에 투여될 때까지 냉장 보관을 필요로 한다. 이것은 그 중에서도 냉각된 약물 제품이 적어도 사용 1시간 전에는 냉장고로부터 꺼내져야만 하며, 패치가 사용될 때 패치 상의 접착제는 데워져야 한다는 것과 같은, 로티고틴 패치에 대한 더욱 복잡한 사용 지시를 필요로 한다.
일반적으로, 만약 로티고틴의 경우와 같이 무정형이 단지 준안정(metastable)적이며 결정으로 쉽게 전환되는 경우, 경피 시스템을 포함하는 약제학적 투여 형태에서 무정형 상태의 약물 물질을 안정화시키는 것이 매우 어렵다는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 경우에 있어서, 전체로서 자가 접착성 매트릭스는 준안정적인 고체 분산체를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 상기 기재된 단점들을 나타내지 않는 로티고틴을 포함하는 TTS를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 상기 TTS는 충분한 안정성과 함께 적절한 약물 방출 프로파일을 나타내야만 하며, 상온에서 안정해야만 한다.
현재 놀랍게도, PVP는 로티고틴에 대하여 특정 중량비로 사용될 때, 예상 외로 비결정질형 로티고틴을 안정화시킬 수 있고, 경피 치료 시스템의 자가 접착성 매트릭스와 같은 고체 분산체에서 로티고틴의 재결정화를 방지할 수 있고, 그것에 의하여 바람직하게는 상온에서, TTS의 다른 관련 파라미터에 부정적인 영향을 주는 일없이 경피 치료 시스템에 충분한 장기 저장 안정성 특성을 줄 수 있는 것을 발견하였다.
본 출원에서 사용된 것으로서 상온 또는 주위 온도는 15℃ 내지 25℃ 범위로 적용되는 것으로 이해된다. 일 구현에서, 상온은 18℃ 내지 22℃이고, 다른 구현에서 상온은 약 20℃이다.
첫번째 양상에서, 본 발명은 분산제에서 비결정질형 로티고틴의 고체 분산체의 안정화를 위한 폴리비닐피롤리돈의 용도에 관한 것이며, 여기에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:6이다.
일 구현에서, 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:4.5이다.
다른 구현에서, 안정화제(예를 들어, PVP)를 포함하지 않는 분산제에서 로티고틴의 용해도는 5 wt% 이하이다.
일 구현에서, 분산제는 40 및 250 MP 사이의 복소 점도(complex viscosity)를 가지는 적어도 하나의 접착제를 포함한다.
다른 구현에서, 분산제는 1 및 10MP 사이의 복소 점도를 가지는 적어도 하나의 2차 접착제를 추가로 포함한다.
일 구현에서, 접착제 혼합물을 포함하는 분산제의 복소 점도는 5 및 25MP 사이이며, 바람직하게는 6 및 20MP 사이이다.
다른 일 구현에서, 분산된 상에 분산제로서 접착제 혼합물 및 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체의 복소 점도는 5 및 15MP 사이이며, 바람직하게는 6 및 15MP 사이이다.
다른 양상에서, 본 발명은 분산된 상에 분산제로서 접착제의 혼합물 및 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체에 관련된 것이며, 여기에서 고체 분산체는 50g/m2의 두께에 3 및 16N/50mm 사이의 초기 접착력(peel adhesion) 및/또는 150g/m2의 두께에 14 및 26N/50mm 사이의 초기 접착력을 가진다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 분산된 상에 분산제로서 접착제의 혼합물 및 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체에 관한 것이며, 여기에서 고체 분산체는 20 및 150분 사이의 정적 전단(static shear) 접착력을 가진다.
다른 구현에서, 분산제는 적어도 하나의 실리콘 압력 민감성 접착제 및 바람직하게는 적어도 하나의 고점도 및 적어도 하나의 중점도 실리콘 압력 민감성 접착제의 혼합물을 포함한다.
또 다른 구현에서, 고체 분산체는 다수의 마이크로리저버(microreservoirs)에 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
본 발명의 일 구현에서, 고체 분산은 경피 치료 시스템의 자가 접착성 매트릭스이다.
다른 양상에서, 본 발명은 분산제 및 분산된 상을 포함하는 고체 분산체에 관한 것이며, 상기 분산된 상은 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈을 포함하며, 여기에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:6이다.
일 구현에서, 고체 분산체에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:4.5이다.
다른 구현에서, 안정화제(예를 들어, PVP)를 포함하지 않는 고체 분산체의 분산제에서 로티고틴의 용해도는 약 0.1 wt% 이하이다.
다른 구현에서, 고체 분산체의 분산제는 적어도 하나의 실리콘 압력 민감성 접착제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 그것은 적어도 하나의 고점도 및 적어도 하나의 중점도 실리콘 압력 민감성 접착제의 혼합물을 포함한다.
또 다른 구현에서, 고체 분산체는 다수의 마이크로리저버에 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 자가 접착성 매트릭스로서 고체 분산체를 포함하는 경피 치료 시스템의 제조를 위한 상기 명시된 고체 분산체의 용도에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 상기 명시된 고체 분산체를 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약제로서의 앞서 언급한 경피 치료 시스템의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 로티고틴 결정 형성의 감소 때문에 장기 저장 안정성이 증가된 것을 특징으로 하는, 자가 접착성 매트릭스(self adhesive matrix)로서 안정화된 고체 분산체를 포함하는 경피 치료 시스템을 제공할 수 있다.
도 1은 TTS로부터의 로티고틴의 방출에서 폴리비닐피롤리돈 중량비에 대하여 달라지는 로티고틴의 영향을 나타낸 것이다. API = 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient)(로티고틴); PVP = 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone). "설명서(specification)"는 기존의 뉴프로® 로티고틴 패치(Neupro® Rotigotine patch)의 제품 설명서와 관련이 있다.
도 2는 상온에서 9개월 후 서로 다른 양의 PVP(9:2, 9:3 및 9:4의 로티고틴:PVP 중량비)를 포함하는 로티고틴 패치의 물리적 안정성을 나타낸 것이다.
도 3은 상온에서 15개월 후 서로 다른 양의 PVP(9:3 및 9:4의 로티고틴:PVP 중량비)를 포함하는 로티고틴 패치의 물리적 안정성을 나타낸 것이다.
도 4는 상온에서 19개월 후 서로 다른 양의 PVP(9:3 및 9:4의 로티고틴;PVP 중량비)를 포함하는 로티고틴 패치의 물리적 안정성을 나타낸 것이다.
폴리비닐피롤리돈(PVP)은 단량체 N-비닐피롤리돈(N-vinylppyrrolidone)으로부터 만들어진 고분자이다. 그것은 실리콘 접착제의 응집력(cohesion)을 증가시킨다. 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 (중량 평균으로서 주어지는) 2,000 내지 2,500,000 달톤(g/mol)일 수 있으며, 일 구현에서 700,000 내지 1,500,000 달톤일 수 있고, 다른 구현에서 1,000,000 내지 1,500,000 달톤일 수 있다. 다양한 등급의 PVP가 예를 들어, 콜리돈(kollidon)이라는 명칭으로, BASF(Aktiengesellchaft of Ludwigshafen, Germany)로부터 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, 하기 등급의 콜리돈들은 수용성 형태의 PVP이다: K-12 PF(분자량 = 2,000-3,000); K-17 PF(분자량 = 7,000-11,000); K-25(분자량 = 28,000-34,000); K-30(분자량 = 44,000-54,000); 및 K-90F(분자량 = 1,000,000-1,500,000). 바람직한 구현에서, 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 28,000 내지 1,500,000 달톤(g/mol)이다. 특히 바람직한 것은 콜리돈 등급 K-25, K-30 및 K-90F이다.
이전의 실험으로부터 PVP는 친유성 막에 걸쳐 로티고틴을 포함하는 경피 운반 시스템으로부터의 약물 방출을 감소시킨다고 알려져 있다. 놀랍게도, 약 9:2 내지 약 9:6 및 일 구현에서 약 9:4의 로티고틴/PVP 중량비의 변화는 약물 피부 투과에는 단지 매우 적은 효과만을 나타내지만, 패치의 물리적 안정성에는 현저한 영향을 나타내는 것이 발견되었다.
본 발명은 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈이 특정 중량비로 사용될 때의 발견에 기초하고 있으며, 폴리비닐피롤리돈은 로티고틴의 결정화를 방지함으로써 비결정질형 로티고틴의 고체 분산체를 안정화시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 분산제에서 비결정질형 로티고틴의 고체 분산체의 안정화를 위한 폴리비닐피롤리돈의 용도에 대한 하나의 양상에 관련된 것이다.
본 발명에 따르면, 폴리비닐피롤리돈은 두 개의 성분이 약 9:3.5 내지 약 9:6 및 다른 구현에서 약 9:3.5 내지 약 9:4.5 및 또 다른 구현에서 9:4의 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비로 사용될 때, 고체 분산체 상태로 비결정질형 로티고틴을 안정화시키는 것을 발견하였다.
다른 양상에서, 본 발명은 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체에 관한 것이며, 여기에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:6, 다른 구현에서 9:3.5 내지 9:4.5이다.
다른 구현에서, 고체 분산체는 9:4의 중량비로 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
임의의 다수의 상기 중량비들 또한 본 발명에 포함될 것이라는 것을 당업자들은 확인할 수 있을 것이다. 즉, 9:4의 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 또한 예를 들어, 18:8의 중량비를 포함하며, 9:3.5의 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 또한 예를 들어, 13.5:5.25의 중량비를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "안정화(stabilization)"는 고체 분산체에서 비결정질형 로티고틴이 정의된 조건하에서 일정 기간 동안에 걸쳐 로티고틴이 재결정화되는걸 방지하기 때문에 유지된다는 것을 의미한다. 특히, 상온 또는 25℃를 넘지 않는 온도에서의 저장하에서 적어도 2년의 안정화를 목표로 한다. 이것은 상온의 밀봉된 저장용기에서 24시간 저장 후 고체 분산체에서의 로티고틴의 초기량에 기초하여, 고체 분산체에서 로티고틴 결정화의 정도가 10%를 넘지 않아야 하며, 더욱 바람직하게는 5%를 넘지 않아야 하며, 가장 바람직하게는 2%를 넘지 않아야 한다(본원에 사용된 모든 퍼센티지는 달리 언급하지 않는 한 중량이다)는 것을 의미한다.
일 구현에서, 비결정질형 로티고틴은 무정형(amorphous) 로티고틴이다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 "고체 분산체(solid disperson)"는 분산제 및 분산제와 함께 혼합되지 않는 분산된 상으로 이루어지는 준안정한 시스템을 말한다.
고체 분산체의 분산제는 임의의 고체(solid) 또는 반고체(semi-solid)의 반투과성 실리콘-기재 고분자(semi-permeable silicone-based polymer) 또는 공중합체(copolymer)일 수 있고, 다른 구현에서 상기 분산제는 아크릴레이트(acrylate)이다. 분산제는 고체 분산체에 대한 충분한 활성 및 안정성뿐만 아니라 로티고틴의 충분한 방출을 제공해야만 한다.
주로 이 고분자는 압력 민감성 접착제(pressure sensitive adhesive; PSA) 또는 이러한 접착제의 혼합물일 것이다.
일 구현에서, 분산제는 40 및 250MP(메가 포와즈(mega-poise), 즉 백만 포와즈(1 million poise); 1 P(poise)는 1g/(cm*s) 또는 0.1kg/(m*s), 즉 0.1 Pa*s에 해당한다) 사이, 다른 구현에서는 50 및 200MP 사이, 또 다른 구현에서는 60 및 150MP 사이, 여전히 또 다른 구현에서는 70 및 120MP 사이의 복소 점도(complex viscosity)를 가지는 적어도 하나의 접착제를 포함한다.
놀랍게도, 고체 약물 분산체의 충분한 물리적 장기 저장 안정성은 높은 복소 점도가 250MP 이하, 가장 바람직하게는 200MP 이하일 때에 의해 달성될 수 있다는 것을 발견하였다.
다른 구현에서, 분산제는 1 및 10MP 사이, 다른 구현에서는 1.5 및 5MP 사이, 여전히 다른 구현에서는 2 및 3MP 사이의 복소 점도를 가지는 적어도 하나의 2차 접착제를 포함한다.
일 구현에서, 접착제 혼합물의 복소 점도는 5 및 25MP 사이이다. 다른 구현에서, 접착제 혼합물의 복소 점도는 6 및 20MP 사이이다. 다른 구현에서, 접착제 혼합물의 복소 점도는 7 및 15MP 사이이며, 여전히 다른 구현에서는 8 및 12MP 사이이다.
다른 구현에서, 분산된 상에 분산제로서 접착제의 혼합물 및 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체의 복소 점도는 5 및 15MP 사이, 다른 구현에서는 6 및 15MP 사이, 다른 구현에서는 8 및 15MP 사이, 여전히 다른 구현에서는 10 및 12MP 사이이다.
복소 점도는 d=25를 가지는 플레이트/플레이트 측정 시스템(plate/plate measurement system)과 15 및 110℃ 사이로 온도를 조정할 수 있는 온도 조절계(temperture regulator)가 장착된 전단 테크 유동계(Stress Tech Rheometer)(REOLOGICA Instruments AB or equivalent)를 사용하여 측정할 수 있다. 모든 유동 테스트는 30℃ 및 0.1 rad/s의 진동 주파수(oscillation frequency)에서 테스트 물질의 선형 점탄성 영역(linear viscoelastic region)에서 완료하였다. 각 샘플의 복소 점성에 따라 하기의 파라미터를 사용하였다:
a) 40 및 250MP 사이의 복소 점도를 가지는 접착제: 샘플 필름의 두께: 약 2mm; 변형(strain): 5%; 갭(gap): 1.5mm; 및
b) 1 및 10MP 사이의 복소 점도를 가지는 접착제: 샘플 필름의 두께: 약 3mm; 변형(strain): 1%; 갭(gap): 2.5mm.
다른 양상에서, 본 발명은 분산된 상에 분산제로서 접착제의 혼합물 및 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체에 관한 것이며, 여기에서 상기 고체 분산체는 50g/m2의 두께에 3 및 16N/50mm 사이, 다른 구현에서는 4.5 및 14N/50mm 사이, 여전히 다른 구현에서는 6 및 12N/50mm 사이의 초기 접착력(peel adhesion)을 가지고/가지거나 150g/cm2의 두께에 14 및 26N/50mm 사이, 다른 구현에서는 16 및 24N/50mm 사이, 여전히 다른 구현에서는 17 및 23N/50mm 사이 및 또 다른 구현에서는 약 20.1N/50mm 사이의 초기 접착력을 가진다.
초기 접착력은 인장 실험 기계(tensile test machine)(ZWICK/ROELL Z2.5 or equivalent)를 사용하여 측정하였다. 샘플을 알루미늄으로 만들어진 적절한 샘플 실험 플레이트에 마운트하고, 벗겨내기 전 10분간 두었다. 샘플 필름은 50g/m2 또는 150g/m2의 두께였다. 모든 측정은 상온에서 300mm/분의 박리 속도(peel speed) 및 90°의 박리 각도를 사용하여 완료하였다.
여전히 다른 양상에서, 본 발명은 분산된 상에 분산제로서 접착제의 혼합물 및 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체에 관한 것이며, 여기에서 상기 고체 분산체는 20 및 150분 사이, 다른 구현에서는 25 및 100분 사이, 여전히 다른 구현에서는 30 및 80분 사이 및 또 다른 구현에서는 40 및 60분 사이의 정적 전단 접착력(static shear adhesion)을 가진다.
정적 전단 접착력은 DIN 표준 방법(DIN standard method EN 1943:2003-01 "Adhesive tapes, measurement of the shear force under static load")에 기초한 방법을 사용하여 측정하였다. 간단히 말하자면, 전단력(shear force)의 측정을 위하여, 정해진 면적(12mm x 12mm)의 샘플 필름을 V2A 스틸로 만들어진 실험 플레이트에 붙이고, 약 1초간 길이 방향(longitudinal direction)으로 정압(constant pressure)(roll: m = 5kg, width = 2.5cm)으로 두 번 굴린다. 그 후에, 실험 플레이트를 수직으로 배열하고, 표준 질량(standard weight)(1000±5g)을 샘플의 자유단(free end)에 부착하였다. 샘플의 접착 밀봉(adhesive sealing)이 떨어질 때까지의 시간, 즉 질량이 아래로 떨어질 때까지의 시간을 측정하였다. 모든 측정은 23±2℃ 및 50±5% RH에서 완료하였다. 그 전에, 샘플을 적어도 24시간 동안 이 표준 조건하에서 평형을 유지하게 하였다.
본 발명에서 사용되는 접착제는 바람직하게는 그것들이 수용자의 피부에 거부반응을 일으키지 않고(biocompatible), 비과민성(non-sensitising)이며, 비자극성(non-irritating)인 것으로 어느 정도 약제학적으로 허용가능해야만 한다. 본 발명에 사용하기에 특히 유리한 접착제는 하기의 요구사항을 더 충족시켜야만 한다:
1. 정상 온도 변화 하에서, 습기(moisture) 또는 땀(perspiration)의 존재하에서 접착성 및 동시 접착성(co-adhesive)을 유지; 및
2. 로티고틴뿐만 아니라 다른 첨가제와의 우수한 상화성(compatibility).
비록 서로 다른 형태의 압력 민감성 접착제가 본 발명에서 사용될 수 있으나, 낮은 약물 용량 및 낮은 물 흡수 능력 모두를 가지는 친유성 접착제(lipophilic adhesives)를 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 접착제는 로티고틴의 용해 파라미터(solubility parameters)보다 낮은 용해 파라미터를 가진다. 이러한 바람직한 압력 민감성 접착제는 아민-상화성 실리콘 타입 압력 민감성 접착제이다.
바람직한 구현에서, 분산제는 적어도 하나의 실리콘 압력 민감성 접착제를 포함하며, 바람직하게는 적어도 하나의 고점도 적어도 하나의 중점도 실리콘 압력 민감성 접착제의 혼합물을 포함한다.
특히 바람직한 압력 민감성 접착제는 가용성 중축합(polycondensed) 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane; PDMS)/수지 네트워크를 형성하는 타입 중 하나이고, 여기에서 하이드록시기는 예를 들어, 트리메틸실릴(trimethylsilyl) 기로 캡핑된다. 이 종류들 중 바람직한 접착제는 다우 코닝(Dow Corning)으로부터 제조된 BIO-PSA 실리콘 압력 민감성 접착제, 특히 Q7-4201 및 Q7-4301 품질이다.
그러나, 다른 실리콘 접착제 또한 사용될 수 있다.
택(tack)은 접착제가 광압(light pressure) 하에서 단기접촉(brief contact)에 의해 다른 물질의 표면과 접착할 수 있도록 하는 특성으로 정의된다(예를 들어, "Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine", ASTM D2979-71 (1982); H. F. Hammond in D. Satas "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology" (1989), 2nd ed., Chapter 4, Van Nostrand Reinhold, New York, page 38을 참조).
중점착성(midium tack) 실리콘 압력 민감성 접착제는 다른 물질 표면에 대한 즉각적인 접착(immediate bond)이 고점착성(high tack) 실리콘 접착제에 비하여 더 약하다.
중점착성 접착제에 대한 평균 수지/고분자 비율은 대략 60/40이지만, 고점착성 접착제에 대한 평균 수지/고분자 비율은 대략 55/45이다. 테이프(tape) 및 유동 특성 모두 수지/고분자 비율에 의해 현저하게 영향을 받는다는 것은 당업자들에게 잘 알려져 있다(K.L. Ulman and R.P. Sweet "The correlation of Tape Properties and Rheology" (1998), Information Brochure, Dow Corning Corp., USA).
수지를 갖는 폴리실록산을 포함하는 고점착성 및 중점착성 실리콘 타입 압력 민감성 접착제를 포함하는 블렌드(blend)는 그것들이 우수한 접착성과 작은 냉저온류(cold flux) 사이의 최적 균형을 제공하는데 유리할 수 있다. 과도한 냉저온류는 너무 연질의 고체 분산체를 생성시킬 수 있으므로 불리할 수 있다.
바람직하게는, 이 블렌드에서 중점착성 실리콘 타입 압력 민감성 접착제에 대한 고점착성 접착제의 중량비는 1:1이다. 그러나, 이것은 임의의 다른 중량비를 사용하는 것을 제외하는 것은 아니다.
앞서 언급한 Q7-4201(중점착성) 및 Q7-4301(고점착성) 품질의 혼합물은 본 발명에 따른 고체 분산체의 제조에 특히 유용할 것으로 보인다.
분산제를 형성하는 고체 또는 반고체 반투과성 고분자는 하기의 요건들을 만족해야 한다:
1. 유리 염기 형태의 로티고틴에 대한 충분한 용해도 및 투과성.
2. 프로톤화된 형태의 로티고틴에 대한 불투과성.
일 구현에서, 분산제에서 로티고틴의 용해도는 약 5 wt% 또는 그 이하이고, 다른 구현에서는 약 3 wt% 또는 그 이하이다. 여전히 다른 구현에서, 분산제에서 (안정화제를 포함하지 않는) 로티고틴의 용해도는 약 2 wt% 또는 그 이하이고, 다른 구현에서는 약 0.1 wt% 또는 그 이하이다.
고체 분산체의 분산된 상은 안정화제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈과 비결정질형으로 로티고틴을 포함하며, 선택적으로 투과 증진제(permeation enhancer)와 항산화제와 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함한다. 일 구현에서, 안정화제는 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되고, 바람직한 구현에서는 수용성 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다. 폴리비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤 및 글리세롤의 지방산 에스테르의 공중합체 또는 에틸렌 및 비닐아세테이트의 공중합체 또한 이러한 용도를 위하여 고려될 수 있다.
적절한 투과 증진제는 지방 알코올(fatty alcohols); 지방산(fatty acids); 지방산 에스테르(fatty acid esters); 지방산 아미드(fatty acid amides); 글리세롤(glyceol) 또는 그것의 지방산 에스테르; N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone); 리모넨(limonene), [알파]-피넨([alpha]-pinene), [알파]-테르피네올([alpha]-terpineol), 카르본(carvone), 카르베올(carveol), 리모넨 옥사이드(limonene oxide), 피넨 옥사이드(pinene oxide), 1,8-유칼립톨(1,8-eucalyptol)과 같은 테르펜(terpenes)의 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate)이다.
적절한 항산화제는 소디움 메타비술파이트(sodium metabisulfite), 아스코르빌팔미테이트(ascorbylpalmitate) 및 DL-알파 토코페롤(DL-alpha tocopherol)이다.
달리 표현하지 않는 한, 이 발명의 문맥 및 이 출원의 청구항에서 로티고틴에 대한 임의의 언급은 그것의 유리 염기의 형태의 로티고틴을 의미한다. 그러나, 몇몇 경우에 있어서, 미량의 로티고틴 염산염이 로티고틴 제조에 함유될 수 있으나, 이 극미량은 전형적으로 유리 염기의 양에 기초하여 5 wt%를 초과하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 염산염 불순물의 함량은 2 wt% 미만이어야 하고, 심지어 더욱 바람직하게는 1 wt% 미만이어야 하고, 가장 바람직하게는 본 발명에 사용된 로티고틴은 0.1 wt% 미만이거나 염산염 불순물을 전혀 포함하지 않는다.
염 형태 로티고틴의 양을 감소시키기 위하여 취할 수 있는 다른 단계는 고체 분산체의 제조 전에 고체 형태에서 로티고틴의 유리 염기 형태를 분리하는 것이다. 만약 로티고틴의 유리 염기가 산부가염(acid addition salt)을 중성화시키는 것에 의하여 고체 분산체를 제조하는 동안 현장에서(in situ) 제조된다면, 이온화된 약물 형태의 어떠한 잔류물이 (주로 5 wt%보다 많고 대략 10 wt% 이하로) 남을 것이다. 따라서, 유리 염기 형태의 이러한 현장 제조는 일반적으로 본 발명을 실행하는데 적합하지 않다.
로티고틴은 다양한 이성질 형태로 존재한다는 것을 당업자들은 이해할 것이다. 따라서, 임의의 단일 이성질체 또는 서로 다른 이성질체의 혼합물도 본 발명에 사용될 수 있다는 것을 당업자들은 이해할 것이다.
그러므로, 로티고틴의 S- 또는 R-에난티오머(enantiomer) 또는 라세미체(racemate) 또는 임의의 다른 에난티오머성 혼합물(enantiomeric mixture)도 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현에서, 고체 분산체의 물 함량은 총 패치 매트릭스에 대하여 0.4 wt% 미만, 다른 구현에서는 0.2 wt% 미만이다.
일 구현에서, 약 1 Mio Da의 분자량을 가지는 고분자량 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 본 발명에 사용하였다. 이 고분자량의 포비돈 등급을 사용하여 로티고틴 혼합물은 상온에서 높은 등급의 약물 고정화(drug immobilization)를 얻었다. 그러나, 약 9:3.5 내지 9:6의 중량비를 가지는 로티고틴/PVP 혼합물의 유리화 온도(glass temperature)는 피부 온도에서 충분히 높은 약물 방출을 가능하게 할 만큼 충분히 낮다. 일 구현에서, 이 범위는 9:3.5 내지 9:4.5이고, 다른 구현에서 이 범위는 약 9:4이다.
이론에 얽매이고 싶지는 않으나, 유리 로티고틴은 분산제(외부 상(outer phase))에 분자적으로 분산되어 있으며, 비결정질형 로티고틴은 내부 상(inner phase) 또는 마이크로리저버를 형성함으로써 PVP와 가역적으로 관련된다고 믿어진다. 일 구현에서, 비결정질형 로티고틴은 무정형(amorphous) 로티고틴이다. 안정한 고체 약물 분산체의 하나의 이점은 그것이 경피 운반에 적합한 고분자에서 낮은 약물 용해도에 의해 종종 야기되는 제약들을 현저하게 감소시킬 수 있다는 것이다.
이것은 로티고틴의 어떤 부분은 그것의 포화 농도에서 고체 분산체의 분산제에 용해된다는 점을 배제하지 않으며 보통 그러하다는 것을 의미할 것이다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "마이크로리저버(microreservoirs)"는 고체 분산체의 분산제에 분산되어 있는 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 이루어지는 공간적 및 기능적으로 분리된 구획, 미립자(particulate)로서 이해될 수 있다. 일 구현에서, 상기 고체 분산체는 그것의 표면 cm2 당 103 내지 109의 마이크로리저버를 포함하고, 다른 구현에서 이것은 cm2 당 106 내지 109의 마이크로리저버를 포함한다.
마이크로리저버의 최대 지름은 고체 분산체의 두께보다 작고, 바람직하게는 고체 분산의 두께의 85% 이하이고, 특히 바람직하게는 고체 분산의 두께의 5 내지 74%이다. 50μm의 고체 분산체의 두께를 예로 들면, 바람직하게는 40 내지 45μm 이하가 마이크로리저버의 최대 지름에 부합한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "최대 지름(maximum diameter)"은 가장 큰 하나의 차원(dimension)(x-, y- 또는 z-차원)에서의 마이크로리저버의 지름으로서 이해될 수 있다. 구체의 지름의 경우에 있어서, 최대 지름은 마이크로리저버의 지름에 해당한다는 것은 당업자들에게 명백하다. 그러나, 구체의 형태가 아닌, 즉 서로 다른 형태의 마이크로리저버의 경우에 있어서, x-,y- 및 z-차원은 매우 커질 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현에서, 고체 분산체에 분산된 로티고틴 포함 마이크로리저버의 평균 지름은 고체 분산체의 두께의 1 내지 40%, 심지어 더욱 바람직하게는 1 내지 20%이다. 50μm의 고체 분산체의 두께를 예로 들면, 바람직하게는 0.5 내지 20μm가 마이크로리저버의 평균 지름에 부합한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "평균 지름(mean diameter)"은 모든 마이크로리저버의 x, y, z-평균 지름의 평균값으로서 정의된다. 표적 입자 크기는 고체 분산체의 고체 함량 및 점도에 의해 조절될 수 있다.
마이크로리저버의 최대 및 평균 지름뿐만 아니라 고체 분산체의 표면적(surface area) 당 마이크로리저버의 수는 하기와 같이 측정될 수 있다: 고체 분산체의 표면은 광학 현미경(light microscope)(카메라 타입 Basler A 113C가 장착된 레이카 현미경 타입(Leica microscope type) DM/RBE)을 사용하여 조사하였다. 측정은 200x 배율 현미경을 사용하여 입사 편광(incidental polarized light) 분석에 의해 수행되었다. 사진 분석은 소프트웨어 Nikon LuciaDi(Version 4.21)를 사용하여 수행하였으며, 각 샘플에 대한 평균 및 최대 지름을 얻었다.
특히 바람직한 구현에서, 고체 분산체는 경피 치료 시스템의 자가 접착성 매트릭스와 같은 자가 접착성 매트릭스를 나타낸다.
따라서, 다른 양상에서, 본 발명은 자가 접착성 매트릭스로서 고체 분산체를 포함하는 경피 치료 시스템의 제조를 위한 상기에 명시된 고체 분산체의 용도에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 자가 접착성 매트릭스로서 상기에 명시된 고체 분산체를 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system; TTS)"은 적어도 그것의 중심 부분에 연속적인 자가 접착성 매트릭스를 가지고, 상기 매트릭스가 상기 명시된 고체 분산체에 의해 형성되는 매트릭스형 패치(matrix-type patch)를 말한다. 이러한 패치는 백킹층(backing layer), 자가 접착성 매트릭스(self adhesive matrix) 및 사용하기 전에 제거되는 보호 호일(foil) 또는 시트(sheet)로 이루어진다.
상기 백킹층은 자가 접착성 매트릭스의 성분에 불활성이다. 그것은 로티고틴을 투과시키지 않는 필름이다. 이러한 필름은 폴리에스테르(polyester), 폴리아미드(polyamide), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리비닐 클로라이드(polyvinyl chloride) 또는 앞서 언급된 물질들의 조합으로 이루어질 수 있다. 이러한 필름들은 알루미늄 필름 또는 알루미늄 증기(vapour)로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 상기 백킹층의 두께는 10 및 100μm 사이, 바람직하게는 15 및 40μm 사이일 수 있다.
상기 명시된 고체 분산체에 의해 형성되는 자가 접착성 매트릭스 층은 50 및 150g/cm2 사이, 바람직하게는 50 및 75g/cm2 사이, 가장 바람직하게는 50g/cm2±5%의 부착량(coating weight)을 가질 수 있다.
산발적으로 많지 않은 작은 스폿 또는 버블들이 몇몇 패치 중의 접착성 매트릭스에서 관찰될 수 있다. 그것들은 백킹 필름이 접착성 매트릭스에서의 작은 구멍을 통하여 보여질 수 있는 작은 부분이므로 "매트릭스가 없는 스폿(matrix-free spot)"으로 칭해진다. 일반적으로, 이러한 스폿들은 발생하지 않으며, 게다가 이것들의 발생은 이 패치들의 약제학적 품질에는 어떠한 영향도 주지 않는다.
특히 바람직한 구현에서, 자가 접착성 매트릭스는 TTS/피부 접점(interface) 에서 로티고틴의 염을 흡수할 수 있는 입자들을 포함하지 않는다. TTS/피부 접점에서 로티고틴의 염을 흡수할 수 있는 입자들의 예는 실리카(silica)를 포함한다. 이러한 로티고틴의 염을 흡수할 수 있는 입자들은 유리 염기 형태의 약물에 대하여 확산 장벽(diffusion barrier)을 나타낼 수 있고, 불리하게 프로톤화된 형태의 로티고틴에 대하여 자가 접착성 매트릭스의 약간의 투과성을 유도하는 채널을 형성하게 할 수 있다.
바람직하게는, TTS는 1wt% 미만의 무기 실리케이트(inorganic silicates)를 포함하며, 가장 바람직하게는 무기 실리케이트를 전혀 포함하지 않는다.
상기 보호 호일 또는 시트는 사용하기 전에 바로, 즉 TTS가 환자의 피부에 접촉하게 되기 바로 전에 제거될 것이다. 상기 보호 호일 또는 시트는 알루미늄 필름 또는 알루미늄 증기 또는 플루오로폴리머(fluoropolymers)로 코팅되거나 코팅되지않을 수 있는 폴리에스테르, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌으로 이루어질 수 있다. 전형적으로, 이러한 보호 호일 또는 시트의 두께는 50 및 150μm 사이이다.
TTS를 적용하고자 할 때 보호 호일 또는 시트의 제거를 용이하게 하기 위하여, 보호 호일 또는 시트는 다수의 기존의 플라스터(plasters)와 함께 사용되는 종류들과 유사한 중첩 에지(overlapping edges)를 가지는 별개의 보호 호일 또는 시트를 포함할 수 있다.
일 구현에서, TTS는 0.5 내지 50cm2, 다른 구현에서는 약 1 내지 50cm2, 여전히 다른 구현에서는 약 5 내지 50cm2의 기초 표면적(basal surface area)을 가진다. 다른 구현에서, TTS는 10 내지 40cm2, 다른 구현에서는 약 10 내지 30cm2, 또 다른 구현에서는 20 내지 30cm2의 기초 표면적을 가진다. 20cm2의 표면적을 가지는 장치는 약제학적으로 동등하며, cm2 당 동일한 약물 함량을 가지는 2개의 10cm2 장치 또는 4개의 5cm2 장치로 변경될 수 있다는 것은 말할 나위도 없다. 따라서, 본원에 나타낸 것과 같은 표면적은 환자에게 동시에 투여되는 모든 장치들의 총 표면적을 칭하는 것으로 이해되어야만 한다.
하나 또는 여러 개의 TTS를 제공하고 사용하는 것은 주치의가 상대적으로 신속하고 정확하게 예를 들어, 환자에게 주어지는 장치의 수 또는 크기를 간단하게 증가시킴으로써 각 환자들에게 최적 용량을 적정할 수 있는 경구 치료 이상의 약제학적 이점을 가진다. 따라서, 최적의 개별 복용량은 종종 낮은 부작용과 함께 약 3주만의 기간 후에 측정될 수 있다.
TTS에서의 바람직한 로티고틴의 함량은 0.1 내지 3.15mg/cm2이다. 여전히 더욱 바람직한 로티고틴의 함량은 0.4 내지 1.5mg/cm2 및 0.2 내지 10mg/cm2 이다. 만약 7일 패치를 원한다면, 더 높음 약물 함량이 일반적으로 요구될 것이다. 약 0.4 내지 0.5mg/cm2의 로티고틴 함량은 하루에 한번 TTS에 포함된 약물의 최적 사용량을 제공하는데 특히 유리한 것으로 밝혀졌으며, 즉 투여 후 TTS에는 매우 적은 잔류 약물 함량만이 남아있다. 특히 바람직한 구현에서, 로티고틴 함량은 0.45mg/cm2이다. 이러한 TTS를 사용함으로써 24시간에 투여되는 겉보기양(apparent dose)은 주로 TTS에 원래 포함되어 있는 약물의 양의 40 내지 50%이고, 개별투여하여 원래 포함되어 있는 약물의 양의 89-90%만큼 높을 수 있다. 일반적으로, TTS에서의 로티고틴의 함량은 따라서 며칠 동안 계속 사용하는 TTS에 적합한 플럭스(flux)를 제공하기 위하여 조절될 수 있다.
TTS는 로티고틴을 포함하는 고체 분산체, 즉 자가 접착성 매트릭스를 제조하고, 벌크 제품을 얻기 위하여 코팅하고 건조하거나 냉각시키고 라미네이팅하고, 컷팅을 통하여 라미네이트를 패치 유닛으로 개조하고 포장하는 것을 포함하는 제조 공정에 의해 제조될 수 있다.
제조 후, 로티고틴-포함 고체 분산체는 로티고틴을 용해된 형태 및 주로 무수 형태로 아주 적은 정도로 포함한다. 그러나, 고체 분산체를 제조하기 위하여, 두 가지 결정 형태의 로티고틴, 즉 다형 형태 I 또는 다형 형태 II 중 하나가 시작 물질로서 사용될 수 있다. 상기 제조 공정은 하기에 더욱 상세하게 설명하였다.
제조 후에 얻어진 TTS에서의 수분 함량은 일반적으로 TTS의 제조 동안 어떠한 증발도 필요하지 않을 만큼 충분히 낮다. 전형적으로, 바로 제조된 패치에서의 수분 함량은 약물/PVP 중량비에 따라 2 wt% 이하이고, 다른 구현에서는 더욱 바람젝하게는 1 wt% 또는 그보다 낮고, 다른 구현에서는 0.6 wt% 또는 그보다 낮다.
특히 바람직한 구현에서, TTS는 주 접착 성분으로서 적어도 하나의 고점성 및 적어도 하나의 중점성 아민-상화성 실리콘 압력 민감성 접착제의 혼합물, 활성 성분으로서 유리 염기 형태로 약 0.1 내지 3.15mg/cm2의 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 실리콘-기재 경피 치료 시스템이며, 여기에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 9:3.5 내지 9:6이다.
바람직한 구현에서, 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈은 다수의 마이크로리저버로 상기 실리콘-기재 경피 치료 시스템에 포함되어 있다.
여전히 다른 양상에서, 본 발명은 약물로서의 상기 언급된 경피 치료 시스템의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현에서, 상기 약물은 로티고틴과 같은 도파민 수용체 작용제의 작용에 민감한 질병의 치료에 사용된다.
치료될 질병은 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨 플러스 증후군(Parkinson's plus syndrome), 우울증(depression), 하지불안 증후군(restless-leg syndrome) 및 고통을 포함한다.
이 출원의 문맥에서 용어 "치료(treatment)"는 증상의 치료 또는 완화를 나타내는 것으로 이해되어야만 한다. 상기 치료는 치료적 또는 예방적 특성 중 하나일 수 있다.
본 발명과 이를 수행하기 위한 베스트 모드를 하기의 비제한적 예에 더욱 상세히 설명하였다.
실시예
실시예 1: TTS에서 로티고틴의 결정화에 있어 PVP에 대한 로티고틴 중량비의 영향
샘플 제조
본 발명의 관점에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 여러 가지 로티고틴 중량비의 안정화 특성을 테스트하기 위한 샘플을 하기의 방법에 기초하여 제조하였다.
5g의 소디움 메타비술파이트(sodium metabisulfite)를 맑은 10% w/w 수용액이 얻어질 때까지 45g의 물에 교반하면서 분산하였다.
PVP 용액
폴리비닐피롤리돈(Kollidon 90F)(5g)을 교반하면서 14.8g의 무수 에탄올에 넣고 , 팽창을 위하여 용액을 놓아두었다. 팽창시킨 후, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 폴리비닐피롤리돈이 완전히 용해된 후, 10% w/w 소디움 메타비술파이트 수용액(0.022g), 0.05g의 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate) 및 0.124g의 모든 라세미체-α-토코페롤(all-rac-α-Tocopherol)을 첨가하였다. 혼합액을 맑은 에탄올성 PVP 용액이 얻어질 때까지 교반하였다.
PVP-로티고틴 용액
상기에 기재된 것과 같은 에탄올성 PVP 용액(15.998g)을 무수 에탄올(42.33g)에 용해시키고, 혼합물을 교반하면서 30-40℃로 가열하였다. 그 후, (-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]1-나프탈레놀(로티고틴, 18g, 다형 형태 I)을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50-60℃로 가열하였다.
105.75g의 아민 저항성 고점착성 실리콘 접착제(BIO-PSA® Q7-4301 mfd., 다우코닝사 제품)(헵탄에 용해시킨 70 wt% 용액), 105.72g의 아민 저항성 중점착성 실리콘 접착제(BIO-PSA® Q7-4201 mfd., 다우코닝사 제품)(헵탄에 용해시킨 70 wt% 용액), 상기에서 얻어진 63.54g의 PVP-로티고틴 용액을 혼합하고, 모든 성분들을 균일한 분산이 얻어질 때까지 교반하였다.
상기 분산을 적절한 닥터 나이프(doctor knife)를 사용하여 폴리에스테르 박리 라이너(release liner)로 코팅된 적절한 플루오로폴리머에 코팅하고, 약 30분간 80℃ 이하의 온도의 건조 오븐에서 용매를 연속적으로 제거하여 50g/m2 부착량의 약물-포함 접착성 매트릭스를 얻었다. 상기 건조된 매트릭스 필름을 폴리에스테르-타입 백킹 호일(예를 들어, Hostaphan MN19)을 사용하여 적층하였다. 개개의 패치를 원하는 크기(예를 들어, 10cm2, 20cm2, 30cm2)의 완전한 라미네이트로 천공하고, 질소의 흐름 하에서 파우치 안에 밀봉하였다.
표 1은 9:2의 중량비로 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 얻어진 로티고틴 패치의 mg/20cm2 에서의 조성물을 나타낸다.
로티고틴 패치 9:2의 mg/20cm2에서의 조성물
성분 양(mg)
로티고틴 베이스 9.00
폴리비닐피롤리돈 2.00
실리콘 BIO-PSA® Q7-4301 44.47
실리콘 BIO-PSA® Q7-4201 44.46
아스코르빌 팔미테이트 0.02
DL-알파 토코페롤 0.05
소디움 메타비술파이트 0.0006
매트릭스 부착량 50g/m2
상기 제조 공정은 폴리비닐피롤리돈의 변화하는 양 및 샘플 Nos. 1-8의 약간 증가한 부착량에 대하여 변경되었다.
샘플 No. 1의 9:2의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비는 뉴프로®의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비에 해당한다.
샘플 No. 2 및 No. 3을 제조하는 동안, 현탁액의 붕해 경향(disintegration tendencies)이 코팅 공정 동안 관찰되었다. 즉, 9:2의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비에 기초한 조성물은 만들 수 없었다.
샘플 No.8의 9:11 제형은 많은 양의 PVP로 인한 높은 점성으로 인하여, 단지 접착제 및 코팅제와 함께 로티고틴/PVP를 혼합하는 동안 가열 하에서만 제조 가능하였다.
샘플 No. 5의 9:4의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비에 기초하여, 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈의 함량을 감소시킬 뿐만 아니라 사용된 실리콘 접착제의 비율을 변경하고, 매트릭스 부착량을 증가시키기 위하여, 상기 제조 공정을 더 변경하였다(샘플 No. 9).
5.000kg의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon F 90)을 33.81kg의 무수 에탄올에 용해하고, 얻어진 용액을 0.0238kg의 소디움 비술파이트 용액(10% w/w), 0.0367kg의 아스코르빌 팔미테이트 및 0.09291kg의 DL-알파-토코페롤과 혼합하였다.
상기에서 얻어진 18.033kg의 용액을 교반하면서 30-40℃로 가열하고, 5.199kg의 결정 로티고틴 유리 염기(다형 형태 II)를 여러 번 나누어 이 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 약물을 완전히 용해시키기 위하여 대략 1-2 시간 동안 50-60℃ 이하로 더 가열하였다.
60.83kg의 BIO-PSA Q7 4301(헵탄에 용해시킨 70 wt% 용액) 및 30.41kg의 BIO-PSA Q7 4201(헵탄에 용해시킨 70 wt% 용액)의 혼합물에 18.764kg의 에탄올성 약물/폴리비닐피롤리돈 용액을 첨가하고, 균질한 분산체가 얻어질 때까지 적어도 1시간 동안 교반하였다.
상기 분산체를 박리 라이너가 코팅된 플로오로폴리머에 코팅하고, 40℃ 내지 115℃ 이하의 온도의 건조 도븐에서 연속적으로 용매를 제거하여, 75g/cm2 부착량의 건조된 약물-포함 접착성 매트릭스를 얻었다. 건조된 매트릭스 필름을 내면에 실리콘화되는 폴리에스테르-타입 백킹 호일로 적층하고, 반대 면에 알루미늄 증기를 코팅하였다. 개개의 패치를 완전한 라미네이트로 천공하고, 질소 흐름 하에서 파우치에 밀봉하였다.
샘플 Nos. 1-9의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비 및 부착량
샘플 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
로티고틴:PVP
(중량비)		 9:2 9:1 9:1.6 9:3 9:4 9:6 9:8 9:11 9:4
부착량
(g/cm2)		 60 62 62 61 59 63 61 63 75
분석 방법
미국 약전(united states pharmacopeia; USP 31-NF 26) 챕터 724 "약물 방출(Drug Release)"에 기재되어 있는 것과 같은 장치 5(Paddle Over Disk)를 사용하여 약물 방출을 측정하였다. 미국 약전 회의(Inc.; Rockville, Md, 2008)는 하기의 조건들을 사용한다: 용해 용출액(dissolution medium): 900ml의 포스페이트 버퍼 pH 4.5; 32±0.5℃로 변경된 온도; 패들 회전 속도; 50 rpm; 샘플링 시간: 각각 0.25, 0.5, 1, 2 및 3시간.
약물의 방출 양은 272nm의 검출 파장에서, 인증된 RP HPLC-방법으로 측정하였다.
안정성 테스트는 각 샘플 중 하나의 패치를 가지고 수행하였다. 상기 테스트는 25℃/60% RH의 오픈된 저장 조건 하에서의 제조일 후, 샘플 1 내지 9에 대하여 0주 내지 8주 동안 수행하였고, 9:2, 9:3 및 9:4의 로티고틴:PVP 중량비를 가지는 다른 패치 샘플들에 대해서는 24개월 이하로 수행하였고, 결정의 발생을 현미경으로 사진으로 찍음으로써 기록해두었다. 이 결과들을 선택된 샘플에 대한 DSC에 의해 확인하였다.
분석 결과
샘플 1-8의 약물 방출 테스트로부터 얻은 결과를 도 1에 나타내었다.
샘플 No. 1, No. 5 및 6만이 비슷한 매트릭스 두께를 가지는 판매중인 뉴프로® 패치의 약물 방출을 위한 구체적인 조건(specification set)을 충족한다. 감소된 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈의 함량과 증가된 매트릭스 두께를 가지는 샘플 9(도시하지 않음)의 시험관 내(in vitro) 약물 방출 또한 3시간 후, 즉 테스트의 종말점에서 뉴프로® 패치의 구체적인 조건을 충족한다. 모든 남아있는 샘플들에 대하여, 방출 테스트를 하는 동안 각각의 TTS로부터 방출되는 로티고틴의 양은 명시된 하한값(lower limit)보다 적었다.
샘플 1-9의 현미경 검사로부터 얻은 결과를 표 3에 나타내었다.
9:1 및 9:1.6의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비에 대하여, 용해되지 않은 로티고틴 결정은 바로 제조된 제품에서 미리 현미경적으로 측정될 수 있다. 이 결과는 DSC 측정에 의해 확인될 수 있으며, 샘플들에 대한 상기 기재된 제조 동안 발생하는 문제들을 반영한다.
첫 주를 시작하면서, 9:2 및 9:3의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비에 대하여 결정이 관찰되었다.
도 2 내지 4는 상온에서 폴리비닐피롤리돈에 대하여 서로 다른 비율의 로티고틴을 포함하는 패치의 장기 안정성 테스트 동안, 9:2 및 9:3의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비에 대하여 결정의 양이 증가하는 것이 관찰된 반면 9:4의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비(샘플 5)에 대해서는 어떠한 결정의 형성도 관찰되지 않았음을 보여준다.
상온에서 24개월까지 9:4의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비를 가지는 패치(샘플 5)의 장기 테스트 동안, 어떠한 결정도 관찰되지 않았다.
9:4의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비를 가지고, 감소된 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈의 함량을 가지고, 증가된 매트릭스 두께를 가지는 샘플 9 또한 25℃에서 18개월까지의 장기 저장 후에 어떠한 결정화 현상도 나타내지 않았다.
증가되는 PVP 함량은 9:4에서 9:11까지의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비를 나타내므로 결정의 출현이 늦어졌다.
25℃/60% RH에서 샘플 1-9의 저장 안정성 테스트로부터 얻은 결과(+ = 결정, - = 결정이 없음)
샘플 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
로티고틴:PVP
(중량비)		 9:1 9:1.6 9:2 9:3 9:4 9:6 9:8 9:11 9:4
0주 + + - - - - - - -
1주 + + + + - - - - -
4주 + + + + - - - - -
8주 + + + + - - - - -
즉, 방출 테스트로부터 논의된 상기 데이터들을 고려하면, 최적의 결과는 9:4 및 9:6 사이의 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈 중량비를 사용하여 달성될 수 있다. 더 높은 비율들은 로티고틴의 재결정을 충분히 예방하지 못하였고, 시스템이 결정이 성장하기 쉽도록 만들거나 심지어는 제조가능하지 않도록 만들었다. 더 낮은 비율들은 판매되고 있는 뉴프로® 패치를 위한 구체적인 값들 이하로 패치로부터 방출되는 로티고틴의 양을 감소시킴으로써 불충분한 약물 방출을 야기하였다.

Claims (1)

  1. 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 비결정질형(non-crystaloline form) 로티고틴을 포함하는 고체 분산체(solid dispersion)를 제공하는 것을 포함하고, 여기에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:6인 것을 특징으로 하는, 로티고틴을 안정화시키는 방법.
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