PL217079B1

PL217079B1 - System przezskórnego podawania leków (TDS) zawierający rotigotynę oraz zastosowanie TDS do otrzymania leku zawierającego rotigotynę

Info

Publication number: PL217079B1
Application number: PL374814A
Authority: PL
Inventors: Mike Hannay; Dietrich Wilhelm Schacht; Hans-Michael Wolff
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2002-07-30
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2014-06-30
Also published as: KR101016838B1; AU2003258539A1; NO20050472L; EP1524975A1; WO2004012730A1; PT1524975E; JP5564469B2; CN1671375A; JP2005535687A; CN101953819A; JP2011219485A; IL165918A0; PL374814A1; ATE322263T1; BR0313091A; DE60304477T2; KR20050056942A; DK1524975T3; CA2491366A1; NO333297B1

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony system przezskórnego podawania leków (TDS) zawierający rotigotynę. Ponadto przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie TDS do otrzymania leku zawierającego rotigotynę.

Stan techniki

Opisano dotychczas rozmaite systemy podawania przezskórnego (transdermal delivery system - TDS) do podawania rotigotyny, w publikacji WO 94/07568 opisano TDS zawierający jako substancję czynną chlorowodorek rotigotyny w dwufazowej matrycy utworzonej w zasadzie z hydrofobowego materiału polimerowego zawierającego rozproszoną fazę hydrofilową, w której z kolei znajduje się lek i uwodniona krzemionka. w zgłoszeniu podano, że krzemionka zwiększa maksymalne możliwe obciążenie TDS solą hydrofilową. Ponadto preparat opisany w zgłoszeniu WO 94/07468 zawiera zwykle dodatkowe rozpuszczalniki hydrofobowe, środki rozpraszające substancje sprzyjające przenikaniu i w szczególności emulgator niezbędny do emulgowania wodnego roztworu składnika czynnego w lipofilowej fazie polimerowej. TDS wytworzony przez zastosowanie takiego systemu badano u osób zdrowych i u osób z chorobą Parkinsona. Nie osiągnięto jednak zadowalającego poziomu leku w osoczu.

Wiele różnych TDS opisano w zgłoszeniu WO 99/49852. TDS, używany według tego zgłoszenia patentowego, zawiera warstwę podporową obojętną w stosunku do składowych matrycy, samoprzylepną warstwę matrycową, zawierającą skuteczną ilość chlorowodorku rotigotyny lub rotigotynę, przy czym TDS ten zawiera istotną ilość chlorowodorku rotigotyny (powyżej 5% wagowo) i warstwę zabezpieczającą, którą należy usunąć przed użyciem. System matrycowy składa się z niewodnego polimerowego systemu adhezyjnego opartego na akrylanie lub silikonie, przy czym rozpuszczalność rotigotyny wynosi co najmniej 5% wagowo. Opisano, że matryca ta jest w zasadzie wolna od nieorganicznych cząstek krzemianów. Nawet jednak TDS opisany w zgłoszeniu WO 99/49852 nie jest w pełni zadowalający, jeżeli chodzi o możliwą do uzyskania prędkość przepływu leku przez skórę człowieka.

W TDS według WO 94/07468 i w wielu zgłoszeniach pokrewnych stosowano bierne membrany dyfuzyjne.

Ponieważ jednak skórę należy uznać za bardzo skuteczną barierę dla większości potencjalnych leków, tego typu systemy kontrolowane membranami są bardziej lub mniej ograniczane w praktyce przy przezskórnym podawaniu substancji czynnych, wykazujących bardzo dużą przepuszczalność przez skórę. Dodatkowo należy spełnić specjalne wymagania w odniesieniu do kinetyki uwalniania leku, na przykład uzyskać uwalnianie kontaktowe przez kilka dni.

Celem niniejszego wynalazku jest kontrolowanie (to znaczy kanalizowanie i manewrowanie) transportem rotigotyny przez skórę i ku skórze ze zbiornika leku, przez co uzyskuje się zwiększenie przepływu rotigotyny przez powierzchnię graniczną TDS/skóra.

Kolejnym celem i aspektem niniejszego wynalazku jest zapewnienie korzystnej kompozycji i sposobów wytwarzania matrycy polimerowych w TDS, w wyniku czego uzyskuje się ulepszone podawanie rotigotyny do skóry i przez skórę poprzez:

(i) zapobieganie dyfuzji wstecznej porcji leku, która ulega jonizacji w skórze zgodnie ze swą wartością pKa - z tkanki skóry do TDS, (ii) zapewnienie ciągłego uwalniania związku czynnego przez warstwę rogową, nie tylko przez pospolicie stosowaną drogę lipofilową (na przykład międzykomórkową), lecz również przez pory hydrofilowe (na przykład przez egzokrynowe gruczoły potowe).

Krótki opis wynalazku

Te cele wynalazku są spełnione przez zapewnienie TDS, zawierającego warstwę podporową obojętną względem składników matrycy, matrycę samoprzylepną zawierającą rotigotynę i folię zabezpieczającą lub arkusz zabezpieczający, który usuwa się przed użyciem.

Matryca samoprzylepna według wynalazku, składa się ze stałego lub półstałego polimeru półprzepuszczalnego, (1) w skład którego włącza się rotigotynę w postaci wolnej zasady, (2) który jest nasycony rotigotyną i zawiera rotigotynę w postaci wielu mikrozbiorników znajdujących się w matrycy, (3) który jest wysoce przepuszczalny dla wolnej zasady rotigotyny, (4) który jest nieprzepuszczalny dla protonowanej postaci rotigotyny,

PL 217 079 B1 (5) przy czym maksymalna średnica mikrozbiorników jest mniejsza niż grubość matrycy, (6) gdzie matryca polimerowa zawiera silikonowy, wrażliwy na ucisk środek przylepny.

W systemie TDS według wynalazku, średnia średnica mikrozbiorników pozostaje w zakresie od

0,5 do 20 μm.

W systemie TDS według wynalazku, matryca samoprzylepna jest w zasadzie wolna od cząstek, które mogłyby adsorbować sole rotigotyny na powierzchni granicznej TDS/skóra.

Silikonowy, wrażliwy na ucisk środek przylepny jest mieszaniną silikonowych wrażliwych na ucisk środków przylepnych o dużej przylepności, zawierających polisiloksan z żywicą z silikonowym, wrażliwym na ucisk środkiem przylepnym o średniej przylepności, zawierającym polisiloksan z żywicą.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie TDS określonego tak jak w zastrzeżeniach 1, do otrzymania leku zawierającego rotigotynę, do leczenia pacjenta cierpiącego na chorobę Parkinson'a, poprzez nałożenie TDS na skórę pacjenta.

Krótki opis rysunków

Fig. 1 przedstawia wpływ protonowania rotigotyny w matrycy półprzepuszczalnej na wchłanianie leku.

Fig. 2 przedstawia wpływ dystrybucji wielkości mikrozbiorników w matrycy półprzepuszczalnej na wchłanianie leku.

Fig. 3 przedstawia wpływ zmniejszenia ilości protonowanej rotigotyny w matrycy półprzepuszczalnej i zmniejszenia wielkości mikrozbiorników na wchłanianie leku.

Fig. 4 przedstawia obraz mikroskopowy konwencjonalnego TDS.

Fig. 5 przedstawia obraz mikroskopowy TDS według niniejszego wynalazku.

Fig. 6 przedstawia wpływ zmniejszenia ilości protonowanej rotigotyny postaci w matrycy półprzepuszczalnej i zmniejszenia wielkości mikrozbiorników na przenikanie leku przez skórę in vitro.

Fig. 7 przedstawia porównanie przenikania leku przez skórę in vitro dla TDS według wynalazku i dla TDS na bazie akrylanów.

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest TDS do podawania rotigotyny zapewniający dużą prędkość przepływu rotigotyny w stanie równowagi dynamicznej przez powierzchnię graniczną TDS/skóra.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że można znacząco zwiększyć właściwości sprzyjające przenikaniu leku TDS, zawierającego silikonową matrycę adhezyjną zawierającą rotigotynę, poprzez (1) minimalizację ilości rotigotyny obecnej w postaci protonowanej (postać soli silikonowej), (2) włączenie rotigotyny w obręb wielu mikrozbiorników, znajdujących się w matrycy samoprzylepnej, utworzonej ze stałego lub półstałego polimeru półprzepuszczalnego.

Wpływ wyżej wymienionych procedur na charakterystykę uwalniania rotigotyny in vivo zilustrowano na Fig. 1, 2 i 3. Względne wchłanianie leku in vivo było największe dla próbki według niniejszego wynalazku; zwiększenie wielkości mikrozbiorników i/lub zwiększenie ilości reszt soli leku w TDS powodowało spowolnienie początkowego uwalniania leku.

Na podstawie powyższych wyników opracowano niniejszy wynalazek.

Przy stosowaniu TDS według niniejszego wynalazku, można uzyskać szybki przepływ rotigotyny z matrycy silikonowej na najbardziej zewnętrznie położone warstwy skóry. W wyniku tego poziom rotigotyny w osoczu jest wystarczający do zapewnienia skutecznego leczenia tymi lekami przy mniejszej liczbie objawów niepożądanych.

Lekiem zawartym w TDS według wynalazku jest 5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftalenol (rotigotyna). Rotigotyna jest antagonistą receptora dopaminy D2, która jest użyteczna przykładowo w leczeniu choroby Parkinson'a.

Należy rozumieć, że termin „leczenie, w kontekście niniejszego zgłoszenia oznacza leczenie lub złagodzenie objawów choroby. Leczenie to może mieć charakter terapeutyczny lub profilaktyczny.

Specjalista zrozumie, że rotigotyna może istnieć w różnych postaciach izomerycznych. Należy rozumieć, że zgodnie z wynalazkiem, pojedynczy izomer lub mieszaninę różnych izomerów można użyć w TDS. Tak więc można stosować S- lub R-enancjomer lub racemat lub dowolną inną mieszaninę enancjomeryczną rotigotyny.

Co najmniej część rotigotyny znajduje się w wielu mikrozbiornikach rozmieszczonych w obrębie matrycy samoprzylepnej TDS według wynalazku. Nie wyłącza to sytuacji, a nawet w normalnych warunkach implikuje to sytuację taką, gdy pewna frakcja rotigotyny jest rozpuszczona w stałym lub półstałym półprzepuszczalnym polimerze matrycy w swym stężeniu nasycenia.

PL 217 079 B1

W rozumieniu niniejszego opisu „mikrozbiorniki mają oznaczać konkretne, odrębne funkcjonalnie i przestrzennie przedziały zawierające czysty lek lub mieszaninę leku i inhibitora krystalizacji rozproszone w matrycy samoprzylepnej (polimerowej). Korzystnie matryca samoprzylepna zawiera od 10³ do 10⁹ mikrozbiorników na cm² powierzchni, korzystniej od 10⁶ do 10⁹ mikrozbiorników na cm².

Rotigotyna znajduje się w matrycy samoprzylepnej w postaci wolnej zasady. Nie wyklucza to całkowicie obecności pewnej ilości resztkowej postaci soli rotigotyny w ostatecznym TDS. Postać soli rotigotyny powinna jednak znajdować się w matrycy samoprzylepnej końcowego TDS w ilości wynoszącej korzystnie poniżej 5%, korzystniej poniżej 2%, jeszcze korzystniej poniżej 1% (wagowo).

Jeżeli rotigotyna obecna jest w matrycy samoprzylepnej w swej postaci protonowanej (w postaci soli), to nie będzie uwalniana przez matrycę samoprzylepną. Tak więc ilość postaci soli rotigotyny można określić wykonując test rozpuszczenia leku sposobem Paddie over Disk, opisanym w farmakopei Stanów Zjednoczonych (United States Pharmacopoeia /New Formulary USP25/NF20, rozdział 724 „Drug Release, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD 20852, Stany Zjednoczone 2002), w następujących warunkach: ośrodek rozpuszczania: 900 ml buforu fosforanowego, pH 4,5; temperatura 32 ± 0,5°C; prędkość rotacji mieszadła 50 obr./min; czas próbkowania odpowiednio 0,5, 1, 2 i 3 godziny. Ilość nieprotonowanej rotigotyny w matrycy można obliczyć ze wzrostu stężenia eluowanej rotigotyny.

Ilość postaci soli rotigotyny można zmniejszyć na przykład zmniejszając zawartość wody w masie zawierającej lek i rozpuszczalnik organiczny lub rozpuszczalniki organiczne. W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku zawartość wody zmniejsza się w procesie wytwarzania korzystnie do poniżej 0,4% (wagowo), korzystniej poniżej 0,1% masy.

Kolejnym etapem, który można przedsięwziąć celem zmniejszenia zawartości postaci soli rotigotyny, jest izolowanie postaci wolnej zasady rotigotyny w postaci stałej przed wytworzeniem TDS. Jeżeli postać wolnej zasady rotigotyny wytwarza się in situ w procesie wytwarzania TDS na drodze zobojętniania kwasowej soli addycyjnej, w matrycy polimerowej pozostanie pewna pozostałość zjonizowanej postaci leku (zwykle > 5% (wagowo), do około 10%). Tak więc takie wytwarzanie postaci wolnej zasady in situ nie będzie ogólnie korzystne według niniejszego wynalazku.

Maksymalna średnica mikrozbiorników jest mniejsza od grubości matrycy, korzystnie wynosi do 70% grubości matrycy, korzystniej od 5 do 60% grubości matrycy. Dla przykładowej grubości matrycy wynoszącej 50 μm, odpowiada to maksymalnej średnicy mikrozbiorników w zakresie korzystnie do 35 μm. Termin „maksymalna średnica, w rozumieniu niniejszego opisu, ma oznaczać średnicę mikrozbiorników w jednym wymiarze (wymiarze x-, y- lub z-) a mianowicie w największym wymiarze. Dla specjalisty jest oczywiste, że w przypadku średnicy sferycznej średnica maksymalna odpowiada średnicy mikrozbiornika. W przypadku jednak mikrozbiorników, które nie mają kształtu kulistego, to znaczy mają inną postać geometryczną, wymiary x-, y- i z- mogą wykazywać znaczne różnice.

Ponieważ maksymalna średnica mikrozbiorników w kierunku przekroju poprzecznego matrycy, to znaczy między powierzchnią uwalniania a warstwą podporową, jest mniejsza od grubości matrycy, unika się bezpośredniego kontaktu między skórą a zasadowymi mikrozbiornikami zawierającymi rotigotynę. Ze względu na lekko kwasowe pH skóry bezpośredni kontakt skóry i mikrozbiorników w matrycy prowadzi do protonowania rotigotyny, co pogarsza półprzepuszczalność matrycy.

W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku średnia średnica rozmieszczonych w matrycy mikrozbiorników zawierających rotigotynę pozostaje w zakresie od 1 do 40%, korzystniej od 1 do 20% grubości, zawierającej lek matrycy samoprzylepnej. Dla przykładowej grubości matrycy wynoszącej 50 μm odpowiada to średniej średnicy mikrozbiorników, pozostającej w zakresie korzystnie od 0,5 do 20 μm. Termin „średnia średnica definiuje się jako średnią wartość średnich średnic x-, y-, z- wszystkich mikrozbiorników. Docelowo wielkość cząsteczki można zmodyfikować zmieniając zawartość substancji stałych i lepkość zawierającej lek masy powlekającej.

Maksymalną i średnią średnicę mikrozbiorników, jak również liczbę mikrozbiorników na pole matrycy samoprzylepnej, można wyznaczyć w następujący sposób: z TDS usuwa się warstwę uwalniającą i wolną powierzchnię przylepną bada się w mikroskopie świetlnym (mikroskop Leica, typ DM/RBE wyposażony w kamerę typu Basler a 113C). Pomiaru dokonuje się przez incydentalną analizę w świetle spolaryzowanym, stosując powiększenie mikroskopu 200x. Analizę obrazu prowadzi się z zastosowaniem oprogramowania Nikon Lucia_Di, wersja 4.21, uzyskując w ten sposób średnicę średnią i maksymalną dla każdej próbki.

TDS według niniejszego wynalazku jest systemem typu matrycowego. W takim TDS typu matrycowego lek rozproszony jest w warstwie polimerowej. TDS typu matrycowego w najprostszej wersji

PL 217 079 B1 zawierają matrycę jednofazową (warstwę pojedynczą). Składają się one z warstwy podporowej matrycy samoprzylepnej, zawierającej środek czynny i zabezpieczającej folii lub arkusza, który zdejmuje się przed użyciem.

Bardziej złożone wersje zawierają wielowarstwowe matryce, przy czym lek może znajdować się w jednej lub więcej niż jednej nieprzylepnej warstwie polimerowej. TDS według niniejszego wynalazku stanowi korzystnie jednofazowy system matrycowy (system jednowarstwowy).

Stały lub półstały polimer półprzepuszczalny matrycy samoprzylepnej musi spełnić następujące wymogi:

1. Rozpuszczalność i przenikalność wystarczająca dla postaci wolnej zasady rotigotyny.

2. Nieprzepuszczalność dla postaci protonowanej rotigotyny.

W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku matryca samoprzylepna jest wolna od cząstek, które mogłyby wchłaniać sole rotigotyny na powierzchni granicznej TDS/skóra. Przykładem cząstki, która może wchłaniać sole leku z aminową grupą funkcyjną na powierzchni granicznej TDS/skóra jest krzemionka. Takie cząstki zdolne do adsorpcji soli rotigotyny mogą stanowić barierę dyfuzji wolnej postaci zasadowej leku i ich stosowanie może powodować tworzenie się kanałów, co powoduje pewną przepuszczalność matrycy samoprzylepnej dla protonowanej postaci rotigotyny. Wykonania takie są zatem niekorzystne według niniejszego wynalazku.

Matryca samoprzylepna TDS według niniejszego wynalazku składa się ze stałego lub półstałego polimeru półprzepuszczaInego. Polimer ten zwykle będzie stanowił wrażliwy na ucisk środek przylepny (pressure sensitive adhesive - PSA) lub mieszaninę takich środków przylepnych. Środek lub środki wrażliwe na ucisk tworzą matrycę, w której skład wchodzi składnik czynny i inne składowe TDS.

Środek przylepny stosowany według niniejszego wynalazku powinien korzystnie być farmaceutycznie dopuszczalny, to znaczy powinien wykazywać zgodność biologiczną ze skórą, nie uwrażliwiać i nie drażnić skóry. Szczególnie korzystne środki przylepne do stosowania według niniejszego wynalazku powinny ponadto spełniać następujące wymogi:

1. zachowywać właściwości przylepne i współprzylepne w obecności wilgoci lub przy poceniu się w normalnym zakresie temperatury,

2. wykazywać odpowiednią zgodność z rotigotyną, jak również z innymi zarobkami stosowanymi w preparacie.

Jakkolwiek według niniejszego wynalazku można stosować różnego rodzaju typu środki przylepne wrażliwe na ucisk, korzystne są lipofilowe środki przylepne o niskiej zdolności wchłaniania leku i niskiej zdolności wchłaniania wody. Szczególnie korzystne są środki przylepne o parametrach rozpuszczania niższych niż parametry wchłaniania rotigotyny. Takimi korzystnymi środkami przylepnymi wrażliwymi na ucisk do stosowania w TDS według niniejszego wynalazku, są silikonowe środki przylepne wrażliwe na ucisk. Szczególnie korzystnymi wrażliwymi na ucisk środkami przylepnymi do stosowania w TDS, według wynalazku są środki, tworzące rozpuszczalną sieć poliskondensowanego polidimetylosiloksanu (PDMS)/żywicy, w której grupy hydroksylowe są zakończone na przykład grupami trimetylosililowymi (TMS). Korzystnymi środkami przylepnymi tego typu są silikonowe wrażliwe na ucisk środki przylepne BIO-PSA produkcji firmy Dow Corning, szczególnie Q7-4201 i Q7-4301. Można jednak stosować również inne silikonowe środki przylepne.

W kolejnym szczególnie korzystnym aspekcie, jako główne składowe środków adhezyjnych stosuje się dwa lub więcej niż dwa silikonowe środki przylepne. Korzystne może być, jeżeli taka mieszanina silikonowych środków przylepnych zawiera mieszaninę silikonowych wrażliwych na ucisk środków przylepnych o dużej przylepności, zawierających polisiloksan z żywicą i silikonowy wrażliwy na ucisk środek przylepny o średniej przylepności, zawierający polisiloksan z żywicą.

Przylepność zdefiniowano jako właściwość umożliwiającą środkowi przylepnemu tworzenie mostu z powierzchnią innego materiału po krótkim kontakcie z małym uciskiem (zobacz na przykład „Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine ASTM D2979-71 (1982); H.F. Hammond w: D. Satas „Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology (1989), wyd. II, rozdział 4, Van Nostrand Reinhold, Nowy Jork, str. 38).

Średnia przylepność w przypadku silikonowego, wrażliwego na ucisk środka przylepnego oznacza, że bezpośrednie wiązanie z powierzchnią innego materiału jest słabsze, niż w przypadku silikonowego środka przylepnego o dużej przylepności. Średni stosunek żywicy do polimeru wynosi około 60/40 dla środków przylepnych o średniej przylepności, natomiast około 55/45 dla środków przylepnych o dużej przylepności. Specjaliście wiadomo, że stosunek żywicy do polimeru ma duży wpływ zarówno na

PL 217 079 B1 przylepność, jak i właściwości reologiczne (K.L Ulman i R.P. Sweet „The Correlation of Tape Properties and Rheology (1998), Information Brochure, Dow Corning Corp., Stany Zjednoczone).

Taka mieszanina zawierająca silikonowe wrażliwe na ucisk środki przylepne o dużej i średniej przylepności zawierające polisiloksany z żywicą, jest korzystna, ponieważ zapewnia optymalną równowagę między dobrym przywieraniem i niewielkim przepływem zimna. Nadmierny przepływ zimna może powodować łatwe przywieranie zbyt miękkiego plastra do opakowania lub do ubioru pacjenta. Ponadto taka mieszanina jest, jak się wydaje, szczególnie korzystna w zakresie uzyskiwania wyższego poziomu w osoczu. Udowodniono, że mieszanina wyżej wymienionego Q7-4201 (średnia przylepność) i Q7-4301 (duża przylepność) jest szczególnie korzystna jako matryca w TDS według niniejszego wynalazku.

W dalszym korzystnym wykonaniu TDS zawiera ponadto inhibitor krystalizacji. Jako inhibitory krystalizacji można stosować kilka środków powierzchniowo czynnych lub substancji amfifilowych. Powinny one być farmaceutycznie dopuszczalne i zatwierdzone do zastosowania w lekach. Szczególnie korzystnym przykładem takiego inhibitora krystalizacji jest rozpuszczalnik poliwinylopirolidon, dostępny w handlu na przykład pod nazwą handlową Kollidon® (Bayer AG). Do innych korzystnych inhibitorów krystalizacji należą kopolimery poliwinylopirolidonu i octanu winylowego, polietylenoglikol, polipropylenoglikol, glicerol i estry kwasów tłuszczowych glicerolu lub kopolimery etylenu i octanu winylowego.

Aparat według niniejszego wynalazku zawiera ponadto warstwę podporową obojętną wobec składników matrycy. Ta warstwa podporowa jest to warstwa nieprzepuszczalna dla związków czynnych. Taka warstwa może składać się z poliestru, poliamidu, etylenu, polipropylenu, poliuretanu, chlorku poliwinylu lub połączenia wyżej wymienionych materiałów. Warstwy te mogą być ewentualnie powleczone warstwą aluminium lub oparami aluminium. Grubość warstwy podporowej wynosi od 10 do 100 pm, korzystnie od 15 do 40 pm.

TDS według niniejszego wynalazku zawiera ponadto ochronną folię lub arkusz, które będzie się usuwać bezpośrednio przed użyciem, to znaczy bezpośrednio przed zetknięciem TDS ze skórą. Folia lub arkusz ochronny może być wytwarzana z poliestru, polietylenu lub polipropylenu, które mogą ewentualnie być powleczone warstwą aluminium, oparami aluminium lub fluoropolimerów. Typowo grubość takich folii lub arkusza zabezpieczającego wynosi od 50 do 150 pm. Celem ułatwienia usuwania zabezpieczającej folii lub arkusza bezpośrednio przed przyłożeniem TDS do skóry, folia lub arkusz zabezpieczający może zawierać oddzielne folie lub arkusze zabezpieczające o częściowo nakładających się brzegach, podobnie jak to jest w przypadku większości konwencjonalnych plastrów.

W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, pole powierzchni podstawy TDS wynosi od 5

2 2 do 50 cm², korzystnie od 10 do 30 cm². Oczywiście aparat o polu powierzchni na przykład 20 cm² jest ₂ farmakologicznie równoważny dwóm aparatom o powierzchni 10 cm² każde lub czterem aparatom 22 o powierzchni 5 cm² każde o takiej samej zawartości leku na cm² i można zamiast takiego jednego większego urządzenia stosować odpowiednią liczbę mniejszych. Tak więc pole powierzchni wymienianej w niniejszym zgłoszeniu należy rozumieć, jako całkowite pole powierzchni wszystkich aparatów jednocześnie stosowanych u pacjenta.

Nakładanie jednego lub kilku TDS według wynalazku wykazuje pod względem farmakologicznym przewagę nad terapią doustną, ponieważ lekarz może względnie szybko i dokładnie dostosowywać odpowiednią dawkę dla indywidualnego pacjenta na przykład po prostu zwiększając liczbę lub wymiary aparatów podawanych pacjentowi. W ten sposób często można ustalić optymalne indywidualne dawkowanie po czasie wynoszącym zaledwie około 3 tygodni przy niewielkich objawach niepożądanych.

Korzystna zawartość rotigotyny w TDS według wynalazku pozostaje w zakresie od 0,1 do 22

2,0 mg/cm². Korzystniej zakres ten wynosi od 0,2 do 1,0 mg/cm². Jeżeli korzystne jest stosowanie plastra siedmiodniowego, niezbędna będzie zwykle większa zawartość leku.

Aparat stosowany według niniejszego wynalazku wytwarza się korzystnie w postaci plastra o ciągłej matrycy przylepnej, przynajmniej w części środkowej zawierającej lek. Jednak przezskórne równoważniki takich plastrów są również objęte zakresem niniejszego wynalazku na przykład wykonanie, w którym lek znajduje się w obojętnej, lecz nieprzylepnej matrycy w części środkowej aparatu i jest otoczony częścią przylepną ciągnącą się wzdłuż brzegu.

TDS według niniejszego wynalazku wytwarza się w procesie wytwarzania, obejmującym wytwarzanie środka przylepnego zawierającego lek, powlekanie go, suszenie lub chłodzenie i laminację

PL 217 079 B1 w celu wytworzenia dużej ilości produktu i przekształcanie laminatu w jednostki plastrowe przez cięcie i następnie pakowanie.

Wynalazek i najlepszy sposób wykonania go będzie wyjaśniony bardziej szczegółowo w poniższych nieograniczających przykładach.

P r z y k ł a d 1 (bardzo mała zawartość soli, małe mikrozbiorniki)

W 587,8 g etanolu 100% wagowo rozpuszcza się 252,6 g wolnej zasady rotigotyny i całość miesza się z 222,2 g roztworu etanolowego, zawierającego 25% wagowo poliwinylopirolidonu (Kollidon F 90), 0,11% wagowo wodnego roztworu bisiarczynu sodu (10% wagowo), 0,25% palmitynianu askorbilowego i 0,62% DL-a-tokoferolu. Do homogennej mieszaniny dodaje się 1692,8 g Q7-4301 BIO-PSA (73% wagowo), 1691,6 g Q7-4201 BIO-PSA (73% wagowo) i 416,3 g eteru naftowego, po czym wszystkie składniki miesza się przez co najmniej 1 godzinę, żeby uzyskać jednolitą dyspersję.

Przy wytwarzaniu matrycy do plastrów, dyspersję rozprowadza się na korzystnej wyściółce uwalniającej (na przykład Scotchpak 1022) i rozpuszczalniki stopniowo usuwa się susząc w piecu ₂ w temperaturze do 80°C, do uzyskania zawierającej lek matrycy przylepnej o masie powłoki 50 g/m². Wysuszoną warstwę matrycy laminuje się poliestrową folią podporową, którą silikonizuje się na wewnętrznej powierzchni a na przeciwnej stronie rozprowadza się opary aluminium.

Pojedyncze plastry wycina się z całego laminatu i pakuje w torebki w strumieniu azotu. Rotigotyna znajdująca się w matrycy ulegała ilościowemu uwalnianiu po 3 godzinach w teście rozpuszczania leku metodą Paddle over Disk, opisaną w USP w warunkach opisanych powyżej. Wynik ten wskazuje, że uzyskany TDS był całkowicie wolny od chlorowodorku rotigotyny.

Średnia wielkość mikrozbiorników TDS wynosiła około 10 μm przy typowej wielkości pozostającej w zakresie od 5 do 35 μm. Obraz mikroskopowy wytworzonego TDS przedstawiono na Fig. 5.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1 (duża zawartość soli, małe mikrozbiorniki)

Do roztworu 272, 8 g NaOH w 3448 g etanolu (96%) dodano 2400 g chlorowodorku rotigotyny. Powstałą mieszaninę mieszano przez około 10 min, po czym dodano 379,2 g roztworu buforującego fosforanu sodu (27,6 g Na2HPO4x2H2O i 53,2 g NaH2PO4x2H2O w 298,5 g wody). Z mieszaniny oddzielono przez filtrację nierozpuszczalne lub strącone substancje stałe. Filtr przepłukano 964 g etanolu (96%), uzyskując wolny od upostaciowanych cząstek, etanolowy roztwór rotigotyny w postaci w zasadzie wolnej zasady.

Roztwór rotigotyny (6150 g) w etanolu (30% wagowo) zmieszano z 407 g etanolu (96%). Powstały roztwór zmieszano z 1738,8 g roztworu etanolowego, zawierającego 25% wagowo poliwinylopirolidonu (Kollidon® 90F), 0,11% wagowo wodnego roztworu bisiarczynu sodu (10% wagowo), 0,25% wagowo palmitynianu askorbilowego i 0,62% wagowo DL-a-tokoferolu do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Do mieszaniny dodano 13240 g opornego na aminy silikonowego środka przylepnego o dużej przylepności (BIO-PSA® Q7-4301, firmy Dow Corning) (73% wagowo roztwór w heptanie), 13420 g opornego na aminy silikonowego środka przylepnego o średniej przylepności (BIO-PSA® Q7-4201, firmy Dow Corning) (72% wagowo roztwór w heptanie) i 3073 g eteru naftowego, po czym wszystkie składniki zmieszano do uzyskania jednolitej dyspersji.

Dyspersję rozprowadzono na odpowiedniej poliestrowej wyściółce uwalniającej (SCOTCHPACK® 1022) odpowiednim ostrzem, po czym rozpuszczalniki stopniowo usuwano, susząc w piecu w temperaturze do 80°C przez około 30 minut, uzyskując zawierającą lek matrycę przylepną o masie ₂ powłoki 50 g/m². Wysuszoną warstwę matrycy laminowano poliestrową folią podporową (SCOTCHPACK® 1109). z całego laminatu wycinano pojedyncze plastry o pożądanej wielkości (na przykład

222 cm², 20 cm², 30 cm²) i pakowano je w strumieniu azotu w torebki.

Po trzech godzinach uwolniło się tylko około 95% rotigotyny znajdującej się w matrycy w teście rozpuszczania leku metodą Paddle over Disk, opisaną w USP, w warunkach opisanych powyżej. Tak więc uzyskany TDS zawierał około 5% (wagowo) protonowanej rotigotyny.

Średnia wielkość mikrozbiorników w TDS wynosiła około 15 μm, natomiast typowa wielkość mieściła się w zakresie od 10 do 20 pm.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2 (duża zawartość soli, duże mikrozbiorniki)

Do roztworu 17,05 g NaOH w 218 g etanolu (96%) dodano 150 g chlorowodorku rotigotyny. Powstałą mieszaninę mieszano przez około 10 min, po czym dodano 23,7 g roztworu buforującego fosforanu sodu (8,35 g Na2HPO4x2H2O i 16,07 g NaH2PO4x2H2O w 90,3 g wody. Z mieszaniny oddzielono przez filtrację nierozpuszczalne lub strącone substancje stałe. Filtr przepłukano 60,4 g etanolu (96%), uzyskując wolny od cząstek upostaciowanych etanolowy roztwór rotigotyny w zasadzie w postaci wolnej zasady.

PL 217 079 B1

Roztwór rotigotyny (346,4 g) w etanolu (35% wagowo) zmieszano z 36,2 g etanolu (96%). Powstały roztwór zmieszano z 109 g roztworu etanolowego, zawierającego 25% wagowo poliwinylopirolidonu (Kollidon® 90F), 0,077% wagowo wodnego roztworu bisiarczynu sodu (10% wagowo), 0,25% wagowo palmitynianu askorbilowego i 0,63% wagowo DL-a-tokoferolu do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Do mieszaniny dodano 817,2 g opornego na aminy silikonowego środka przylepnego o dużej przylepności (BIO-PSA® Q7-4301, firmy Dow Corning) (74% wagowo roztwór w heptanie), 851,8 g opornego na aminy silikonowego środka przylepnego o średniej przylepności (BIO-PSA® Q7-4201, firmy Dow Corning) (71% wagowo roztwór w heptanie) i 205,8 g eteru naftowego, po czym wszystkie składniki zmieszano do uzyskania jednolitej dyspersji.

Dyspersję rozprowadzono na odpowiedniej poliestrowej wyściółce uwalniającej (SCOTCHPACK® 1022) odpowiednim ostrzem, po czym rozpuszczalniki stopniowo usuwano, susząc w piecu w temperaturze do 80°C przez około 30 minut, uzyskując zawierającą lek matrycę przylepną ₂ o masie powłoki 50 g/m². Wysuszoną warstwę matrycy laminowano poliestrową folią podporową (SCOTCHPACK® 1109). z całego laminatu wycinano pojedyncze plastry o pożądanej wielkości (na 222 przykład 10 cm², 20 cm², 30 cm²) i pakowano je w strumieniu azotu w torebki.

Ze względu na obecność w matrycy TDS dużych mikrozbiorników, można było rozpuścić sole rotigotyny przez bezpośrednie zetknięcie z ośrodkiem rozpuszczania. Nie było zatem możliwe określenie ilości protonowanej postaci rotigotyny. Wskazuje to, że maksymalna średnica mikrozbiorników była większa, niż grubość matrycy.

Średnia wielkość mikrozbiorników w TDS wynosiła około 50 pm, a typowa wielkość pozostawała w zakresie od 20 do 90 pm. Obraz mikroskopowy uzyskany w TDS przedstawiono na Fig. 4.

Jako że rotigotyna była uwolniona w chlorowodorku rotigotyny w sposób podobny, jak w przykładzie porównawczym 1, można wyciągnąć z tego wniosek, że uzyskany TDS również zawierał 5% (wagowo) rotigotyny w postaci protonowanej.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3 (preparat akrylanowy)

Mieszaninę 50,0 g chlorowodorku rotigotyny i 28,6 g trójkrzemianu sodu w 95 g ketonu metyloetylowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie dodano 17,9 g alkoholu oleinowego, 128,6 g akrylowego roztworu przylepnego (51,4% wagowo w octanie etylowym; nazwa handlowa: Durotak® 387-2287 firmy NATIONAL STARCH & CHEMICAL), 33,0 g EUDRAGIT® E100 (firmy ROEHM PHARMA) (roztwór 50% wagowo w octanie etylowym) i 45,0 g octanu etylowego, po czym masę mechanicznie homogenizowano.

Dyspersję rozprowadzono na odpowiednio silikonizowanej wyściółce (Hostaphan® RN 100), po czym rozpuszczalniki odparowano w temperaturze 50°C przez 30 minut, uzyskując w ten sposób ma₂ sę matrycy 60 g/m². Suchą warstwę laminowano odpowiednią folią poliestrową (Hostaphan® RN 15).

₂

Z uzyskanego laminatu wycinano pojedyncze plastry o pożądanej wielkości (na przykład 20 cm²) i pakowano je w strumieniu azotu w torebki.

P r z y k ł a d 2

Test wchłaniania leku in vivo

W celu monitorowania wchłaniania rotigotyny przez skórę ludzką, przeprowadzono następujące doświadczenie. Test przeprowadzono z użyciem TDS wytworzonego w przykładzie 1, jak również TDS wytworzonych w przykładach porównawczych 1 i 2.

Oznaczono profil stężenia w osoczu w czasie w różnych punktach czasowych testu w badaniach farmakokinetycznych, w których wzięło udział (A) 14 zdrowych mężczyzn (TDS z przykładów porównawczych 2 i 3) lub (B) 30 zdrowych mężczyzn (TDS z przykładu 1 i z przykładu porównawczego 1). Badania przeprowadzono metodą otwartej randomizowanej próby z dawką pojedynczą podawaną (B) na dwa sposoby lub (A) na trzy sposoby, z zamianą grup.

Stężenie rotigotyny u osób badanych oznaczano za pomocą chromatografii cieczowej i spektrometrii masowej. Dolna granica oznaczenia ilościowego (LOQ) wynosiła 10 pg/ml.

Wchłanianie leku obliczano z danych dotyczących stężenia w osoczu metodą Wagnera-Nelsona (Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer (red.) „Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma Concentration Data in Clinical Pharmacokinetics, str. 480-483, Williams & Wilkins, 1995), 100% = prędkość wchłaniania po 48 godzinach; czas nałożenia plastra wynosił 24 godziny.

Na Fig. 1, 2 i 3 przedstawiono porównanie przepływu przez skórę ludzką dla różnych badanych TDS.

Na Fig. 1 wchłanianie rotigotyny dla próbki uzyskanej w przykładzie 1, niezawierającej soli (o) porównano z próbką uzyskaną w przykładzie porównawczym 1, zawierającą około 5% (wagowo) chloPL 217 079 B1 rowodorku rotigotyny (·). Porównanie na Fig. 1 ewidentnie wykazuje, że wchłanianie leku po nałożeniu plastra zależy od resztkowej zawartości soli w matrycy półprzepuszczalnej i ulega znaczącej poprawie po zmniejszeniu ilości protonowanej postaci obecnego w matrycy leku z aminową grupą funkcyjną.

Fig. 2 przedstawia wpływ dystrybucji wielkości mikrozbiorników rozmieszczonych w matrycy półprzepuszczalnej, przez porównanie próbki uzyskanej w przykładzie porównawczym 1, o średniej wielkości mikrozbiorników około 15 μm i typowej wielkości do 10 do 25 μm (·), z próbką wytworzoną w przykładzie porównawczym 2 o średniej wielkości mikrozbiorników, wynoszącej około 50 μm i typowej wielkości, wynoszącej od 20 do 90 μm (A), z porównania tego można wywnioskować, że zmniejszenie wielkości zbiorników w matrycy znamiennie zwiększa przepływ przez skórę ludzką.

Na Fig. 3 przedstawiono porównanie TDS z przykładu 1 (o) i z przykładu porównawczego 2 (A). Porównanie to ewidentnie ukazuje, że przepływ przez skórę ludzką ulega znamiennemu zwiększeniu przez zmniejszenie zawartości soli i zmniejszenie wielkości mikrozbiorników.

P r z y k ł a d 3

Doświadczenie z dyfuzją in vitro z użyciem systemów przezskórnego podawania leków

Wykonano test, stosując „kanapkę zawierającą kolejne warstwy podporowej membrany rozdzielającej, skóry i TDS. Substancja czynna, która przedyfundowała z TDS przez skórę i/lub membranę, rozpuszczała się w cieczy akceptorowej, która w sposób ciągły przechodziła bezpośrednio pod membranę; ciecz akceptorową zbierano w probówki w kolektorze frakcji i frakcje analizowano pod kątem ich zawartości rotigotyny. Obliczano przepływ substancji czynnej przez skórę, przez dokonanie korekty z uwzględnieniem wpływu membrany rozdzielającej.

W celu przeprowadzenia doświadczenia stosowano komorę dyfuzyjną, opisaną w publikacji Tanojo i wsp. (Tanojo i wsp. „New design of a flow through permeation cell for in vitro permation studies across biological membranes, Journal of Controlled Release (1997), 45, 41-47).

Kolbę zawierającą ciecz akceptorową i zmontowane komory dyfuzyjne umieszczano w łaźni wodnej z kontrolowaną temperaturą (32,0 ± 0,5°C). Ciecz akceptorową w sposób ciągły pompowano z kolby przez rurki PTFE, stosując pompę perystaltyczną, przepuszczono przez komory dyfuzyjne, gdzie dochodziło do dyfuzji, po czym transportowano przez rurki PTFE do probówek testowych, umieszczonych w kolektorze frakcji.

Z TDS wycinano potrzebną ilość krążków, stosując nóż okrągły. Na warstwie laboratoryjnej w płytkach Petriego rozkładano fragmenty naskórka ludzkiego, wycinane do grubości 200-300 μm ze świeżej skóry dawcy (przechowywanie < 36 godzin w temperaturze 4°C) dermatomem (fragmenty te w dalszym opisie nazywane będą „skórą). Wycinano potrzebną liczbę krążków nożem okrągłym. Krążek membrany umieszczano pośrodku na każdej powierzchni komórki. Na krążkach membrany na powierzchni komórki rozkładano kleszczykami krążki skóry. Na każdą komórkę nakładano krążek TDS, po czym komórki składano razem. Doświadczenie prowadzone następnie w sposób podobny, jak opisano w powyższej publikacji Tanojo i wsp.

Następnie probówki zawierające zebrane frakcje zważono i analizowano zawartość każdej probówki za pomocą HPLC.

Doświadczenie to przeprowadzono dla TDS z przykładu 1, jak również z przykładów porównawczych 2 i 3.

Na Fig. 6 przedstawiono profil przenikania przez skórę in vitro dla TDS z przykładu 1 (·) w porównaniu z TDS z przykładu porównawczego 2 (o).

Na Fig. 7 przedstawiono profil przenikania przez skórę in vitro dla TDS z przykładu 1 (·) w porównaniu z akrylanowym TDS z przykładu porównawczego 3 (o).

Z uzyskanych danych ewidentnie wynika, że można znacząco zwiększyć przepływ przez skórę ludzką, przez kontrolowanie wielkości mikrozbiorników w TDS i jednocześnie zapewnienie matrycy półprzepuszczalnej, która jest wysoce przepuszczalna dla wolnej zasady rotigotyny, natomiast nieprzepuszczalna dla jego postaci protonowanej.

Claims

1. System przezskórnego podawania leków (TDS), zawierający warstwę podporową obojętną względem składników matrycy, samoprzylepną matrycę zawierającą rotigotynę i folię zabezpieczającą lub arkusz zabezpieczający do usunięcia przed użyciem, znamienny tym, że matryca samoprzylepna składa się ze stałego lub półstałego polimeru półprzepuszczalnego,

PL 217 079 B1 (1) w skład którego włączona jest rotigotyna postaci wolnej zasady, (2) który jest nasycony rotigotyną i zawiera rotigotynę w postaci wielu mikrozbiorników znajdujących się w matrycy, (3) który jest wysoce przepuszczalny dla wolnej zasady rotigotyny, (4) który jest nieprzepuszczalny dla protonowanej postaci rotigotyny, (5) przy czym maksymalna średnica mikrozbiorników jest mniejsza niż grubość matrycy, (6) gdzie matryca polimerowa zawiera silikonowy, wrażliwy na ucisk środek przylepny.

2. TDS według zastrz. 1, znamienny tym, że średnia średnica mikrozbiorników pozostaje w zakresie od 0,5 do 20 ąm.

3. TDS według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że matryca samoprzylepna jest w zasadzie wolna od cząstek, które mogłyby adsorbować sole rotigotyny na powierzchni granicznej TDS/skóra.

4. TDS według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że matryca polimerowa zawiera jako główne składniki przylepne dwa lub więcej niż dwa silikonowe, wrażliwe na ucisk środki przylepne.

5. TDS według zastrz. 4, znamienny tym, że silikonowy, wrażliwy na ucisk środek przylepny jest mieszaniną silikonowych wrażliwych na ucisk środków przylepnych o dużej przylepności, zawierających polisiloksan z żywicą z silikonowym, wrażliwym na ucisk środkiem przylepnym o średniej przylepności, zawierającym polisiloksan z żywicą.

6. Zastosowanie TDS określonego tak jak w zastrzeżeniu 1, do otrzymania leku zawierającego rotigotynę, do leczenia pacjenta cierpiącego na chorobę Parkinson'a, poprzez nałożenie TDS na skórę pacjenta.