ES2256780T3 - Sistema mejorado de suministro transdermico para la administracion de rotigotina. - Google Patents
Sistema mejorado de suministro transdermico para la administracion de rotigotina.Info
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Abstract
Un sistema de suministro transdérmico (TDS) que comprende una capa de respaldo inerte a los componentes de la matriz, una matriz auto-adhesiva que contiene rotigotina y una película u hoja protectora que debe eliminarse antes de la utilización, caracterizado porque la matriz auto-adhesiva está constituida por un polímero semi-permeable sólido o semi-sólido (1) en el cual se ha incorporado la rotigotina en su forma de base libre, (2) que está saturado con rotigotina y contiene dicha rotigotina como una multitud de microdepósitos dentro de la matriz, (3) que es altamente permeable para la base libre de rotigotina, (4) que es impermeable para la forma protonizada de rotigotina, (5) en el cual el diámetro máximo de los microdepósitos es menor que el espesor de la matriz.
Description
Sistema mejorado de suministro transdérmico para
la administración de rotigotina.
La presente invención se refiere a un sistema
mejorado de suministro transdérmico para rotigotina. Además, la
invención se refiere a un método de tratamiento que utiliza el
sistema de suministro transdérmico.
Hasta la fecha, se han descrito diversos sistemas
de suministro transdérmico (TDS) para la administración de
rotigotina. El documento WO 94/07468 describe un TDS que contiene
hidrocloruro de rotigotina como sustancia activa en una matriz
bifásica, que está formada esencialmente por un material polímero
hidrófobo como la fase continua y una fase hidrófila dispersa
contenida en ella y que contiene principalmente el fármaco y sílice
hidratada. Se dice que la sílice mejora la carga máxima posible del
TDS con la sal hidrófila. Además, la formulación del documento WO
94/07468 contiene usualmente disolventes hidrófobos adicionales,
sustancias promotoras de la permeación, agentes dispersantes y, en
particular, un emulsionante que se requiere para emulsionar la
solución acuosa del componente activo en la fase polímera lipófila.
Un TDS preparado por utilización de un sistema de este tipo ha sido
ensayado en individuos sanos y pacientes de Parkinson. Sin embargo,
no se han alcanzado en ningún caso niveles satisfactorios del
fármaco en plasma.
En el documento WO 99/49852 se han descrito
diversos otros TDS. El TDS utilizado en esta solicitud de patente
comprende una capa de respaldo, inerte con respecto a los
constituyentes de la matriz, una capa de matriz
auto-adhesiva que contiene una cantidad eficaz de
hidrocloruro de rotigotina o rotigotina, que contiene una cantidad
sustancial de hidrocloruro de rotigotina (>5% p/p), y una
película protectora, que debe eliminarse antes de su
utilización.
El sistema matriz está compuesto de un sistema
polímero adhesivo no acuoso, basado en acrilato o silicona, con una
solubilidad de rotigotina de al menos 5% p/p. Se ha descrito que
dicha matriz está esencialmente exenta de partículas inorgánicas de
silicato. Sin embargo, incluso los TDS descritos en el documento WO
99/49852 dejan algo que desear en lo que se refiere a las
velocidades de flujo del fármaco a través de la piel humana que
pueden
obtenerse.
obtenerse.
En el TDS de acuerdo con WO94/07468 y muchas
solicitudes afines, se utilizaban membranas de difusión pasivas.
Sin embargo, dado que la piel debe considerarse
como una barrera muy eficiente para la mayoría de los fármacos
candidato, dicho tipo de sistemas controlados por membrana están más
o menos limitados en la práctica para el suministro transdérmico de
sustancias activas que revelan una permeabilidad muy elevada a
través de la piel. Adicionalmente, tienen que cumplirse
requerimientos específicos en cuanto a la cinética de liberación
del fármaco tales como el suministro por contacto a lo largo de
varios días.
Un objeto de la presente invención consiste en
controlar (es decir canalizar/maniobrar) el transporte de
rotigotina hacia y a través de la piel desde un depósito de fármaco,
mejorando con ello el flujo de rotigotina a través de la interfaz
TDS/piel.
Un objeto y aspecto adicional de la presente
invención consiste en proporcionar una composición adecuada y
métodos de fabricación de matrices de polímero en TDS que conducen a
un suministro mejorado de rotigotina a y a través de la piel
por
- (i)
- prevención de la retrodifusión de la porción de fármaco que se ioniza en la piel de acuerdo con su valor pKa - desde el tejido de la piel al TDS,
- (ii)
- ofrecimiento de suministro continuo del compuesto activo a través del estrato córneo no sólo por la ruta más lipófila común (v.g. intercelular) sino también a través de poros hidrófilos (v.g. las glándulas ecrinas de la transpiración).
Estos objetos se resuelven proporcionando un TDS
que comprende una capa de respaldo inerte a los componentes de la
matriz, una matriz auto-adhesiva que contiene
rotigotina y una película u hoja protectora que debe eliminarse
antes de la utilización,
caracterizado porque
la matriz auto-adhesiva está
constituida por un polímero semi-permeable sólido o
semi-sólido
- (1)
- en el cual se ha incorporado la rotigotina en su forma de base libre,
- (2)
- que está saturado con rotigotina y contiene dicha rotigotina como una multitud de microdepósitos dentro de la matriz,
- (3)
- que es altamente permeable para la base libre de rotigotina,
- (4)
- que es impermeable para la forma protonizada de rotigotina,
- (5)
- en el cual el diámetro máximo de los microdepósitos es menor que el espesor de la matriz.
Fig. 1 muestra el efecto de la protonización de
la rotigotina en la matriz semi-permeable sobre la
absorción del fármaco.
Fig. 2 muestra el impacto de la distribución de
tamaños de los microdepósitos en la matriz
semi-permeable sobre la absorción del fármaco.
Fig. 3 muestra el efecto de la reducción de la
cantidad de la forma protonizada de rotigotina en la matriz
semi-permeable y la reducción del tamaño de los
microdepósitos sobre la absorción del fármaco.
Fig. 4 muestra una imagen al microscopio de un
TDS convencional.
Fig. 5 muestra una imagen al microscopio del TDS
de acuerdo con la invención.
Fig. 6 muestra el efecto de la reducción de la
cantidad de la forma protonizada de rotigotina en la matriz
semi-permeable y la reducción del tamaño de los
microdepósitos sobre la permeación del fármaco a través de la
piel
in vitro.
in vitro.
Fig. 7 muestra una comparación de la permeación
de rotigotina a través de la piel in vitro para el TDS de la
invención y un TDS basado en acrilato.
La presente invención proporciona un TDS que
proporciona una alta velocidad de flujo en estado estacionario de
rotigotina a través de la interfaz TDS/piel.
Sorprendentemente, se ha encontrado que las
propiedades de liberación de fármaco de un TDS que tiene una matriz
adhesiva de tipo silicona que contiene rotigotina pueden mejorarse
significativamente por
- (1)
- minimización de la cantidad de rotigotina que está presente en la forma protonizada (forma de sal);
- (2)
- incorporación de rotigotina en una multitud de microdepósitos dentro de la matriz auto-adhesiva constituida por un polímero semi-permeable sólido o semi-sólido.
El impacto de las medidas arriba descritas sobre
las características de la liberación de fármaco de la rotigotina en
vivo se ilustra en las Figs. 1, 2 y 3. La absorción relativa del
fármaco in vivo era máxima para la muestra de acuerdo con la
invención; el aumento del tamaño de los microdepósitos y/o la
cantidad de residuos de sal del fármaco en el TDS conducía a una
liberación inicial más lenta del fármaco.
Sobre la base de los descubrimientos arriba
indicados, se ha culminado la presente invención.
Cuando se utiliza el TDS de acuerdo con la
presente invención, puede alcanzarse una transferencia elevada de
rotigotina desde la matriz de silicona a la capa más externa de la
piel. Como consecuencia, los valores de rotigotina en plasma son
suficientes para permitir una expectativa razonable de que pueda
proporcionarse un tratamiento eficiente con menos efectos
secundarios.
El fármaco contenido en el TDS de acuerdo con la
invención es
5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)-etil]amino]-1-naftalenol
(INN: rotigotina). La rotigotina es un antagonista del receptor D2
de dopamina, que es útil por ejemplo en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson.
Debe entenderse que el término "tratamiento"
en el contexto de esta solicitud tiene por objeto designar un
tratamiento o un alivio de los síntomas. El tratamiento puede ser de
naturaleza terapéutica o profiláctica.
Una persona experta en la técnica comprenderá que
la rotigotina existe en diversas formas isómeras. Debe entenderse
que cualquier isómero simple o una mezcla de diferentes isómeros
puede utilizarse en el TDS de acuerdo con la invención. Por tanto,
puede utilizarse el enantiómero S o R o el racemato o cualquier otra
mezcla de enantiómeros de rotigotina.
Al menos una parte de la rotigotina está
contenida en una multitud de microdepósitos distribuidos dentro de
la matriz auto-adhesiva del TDS de acuerdo con la
invención. Esto no excluye, y normalmente incluso implicará que una
determinada fracción de rotigotina está disuelta en el polímero
semi-permeable sólido o semi-sólido
de la matriz a su concentración de saturación.
Dentro de esta memoria descriptiva, los
"microdepósitos" deben entenderse como compartimientos
particulados, espacial y funcionalmente separados, constituidos por
fármaco puro o una mezcla de fármaco e inhibidor de cristalización,
que están dispersados en la matriz auto-adhesiva
(polímero). Preferiblemente, la matriz auto-adhesiva
contiene 10^{3} a 10^{9} microdepósitos por cm^{2} de su
superficie, siendo particularmente preferidos 10^{6} a 10^{9}
microdepósitos por cm^{2}.
La rotigotina se incorpora en la matriz
auto-adhesiva en su forma de base libre. Esto no
excluye totalmente la presencia de algo de forma residual de sal de
rotigotina en el TDS final. Sin embargo, la forma de sal de
rotigotina debe estar contenida en la matriz
auto-adhesiva del TDS final en una cantidad
preferiblemente inferior a 5%, más preferiblemente inferior a 2%, y
particularmente inferior a 1% (p/p).
Si está presente rotigotina en la matriz
auto-adhesiva en su forma protonizada (sal), la
misma no será liberada por la matriz auto-adhesiva.
Por ello, la cantidad de la forma de sal de rotigotina puede
determinarse por realización de un ensayo de disolución del fármaco
de acuerdo con el método de Paleta sobre Disco como se describe en
la Farmacopea de los Estados Unidos (United States Pharmacopeia/New
Formulary (USP25/NF20), Capítulo 724 "Drug Release", United
States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 20852, EE.UU.
(2002)), utilizando las condiciones siguientes: medio de
disolución: 900 ml de tampón de fosfato de pH 4,5; temperatura
ajustada a 32 ± 0,5ºC; velocidad de rotación de la paleta: 50 rpm;
tiempos de muestreo 0,5, 1, 2 y 3 h, respectivamente. El aumento en
la concentración de rotigotina eluida puede utilizarse para calcular
la cantidad de rotigotina no protonizada en la matriz.
La cantidad de la forma paleta sobre disco de sal
de rotigotina puede reducirse v.g. por disminución del contenido de
agua de la masa que contiene el fármaco y disolvente(s)
orgánico(s). En una realización particularmente preferida de
la invención, el contenido de agua se reduce durante la fabricación
hasta preferiblemente menos de 0,4% (p/p), más preferiblemente
menos de 0,1%, de la masa.
Un paso adicional, que puede considerarse para
reducir la cantidad de la forma de sal de rotigotina, consiste en
aislar la forma de base libre de rotigotina en forma sólida antes de
la preparación del TDS. Si la base libre de rotigotina se produce
in situ durante la fabricación del TDS por neutralización de
una sal de adición de ácido, cierto residuo de la forma de fármaco
ionizado permanecerá en la matriz de polímero (usualmente > 5%
(p/p) y hasta aproximadamente 10%). Por esta razón, dicha
preparación in situ de la forma de base libre no será
adecuada generalmente para la práctica de la presente invención.
El diámetro máximo de los microdepósitos es menor
que el espesor de la matriz, preferiblemente hasta 70% del espesor
de la matriz, y de modo particularmente preferible 5 a 60% del
espesor de la matriz. Para un espesor ilustrativo de la matriz de
50 \mum, esto corresponde a un diámetro máximo de los
microdepósitos comprendido en el intervalo de preferiblemente hasta
35 \mum. El término "diámetro máximo" debe entenderse como
el diámetro de los microdepósitos en una dimensión (dimensión x, y,
o z), que es la máxima. Estará claro para las personas expertas que
en el caso de diámetros esféricos el diámetro máximo corresponde al
diámetro del microdepósito. Sin embargo, en el caso de
microdepósitos que no tienen forma esférica -es decir de formas
geométricas diferentes- las dimensiones x, y y z pueden variar
notablemente.
Cuando el diámetro máximo de los microdepósitos
en la dirección de la sección transversal de la matriz, es decir
entre la superficie de liberación y la capa de respaldo, es menor
que el espesor de la matriz, el contacto directo entre la piel y
los microdepósitos básicos que contienen rotigotina se evita, si no
se impide totalmente. Debido al pH ligeramente ácido de la piel, el
contacto directo entre la piel y los microdepósitos en la matriz
conduce a la protonización de la rotigotina, deteriorando con ello
la semi-permeabilidad de la matriz.
En una realización particularmente preferida de
la invención, el diámetro medio de los microdepósitos que contienen
rotigotina distribuidos en la matriz está comprendido en el
intervalo de 1 a 40%, todavía más preferiblemente 1 a 20%, del
espesor de la matriz auto-adhesiva cargada con
fármaco. Para un espesor ilustrativo de la matriz de 50 \mum,
esto corresponde a un diámetro medio de los microdepósitos en el
intervalo de preferiblemente 0,5 a 20 \mum. El término
"diámetro medio" se define como la media aritmética de los
diámetros medios x, y, z de todos los microdepósitos. El tamaño de
partícula diana puede ajustarse por el contenido de sólidos y la
viscosidad de la masa de recubrimiento que contiene el fármaco.
Los diámetros máximo y medio de los
microdepósitos, así como el número de microdepósitos por unidad de
superficie de la matriz autoadhesiva pueden determinarse como sigue:
el recubrimiento de liberación se desprende del TDS, y la
superficie adhesiva libre se examina con un microscopio óptico
(microscopio Leika tipo DM/RBE equipado con una cámara de tipo
Basler A 113C). La medida se realiza por análisis con luz polarizada
incidente utilizando un microscopio con un aumento de 200x. Se
realiza un análisis de imagen utilizando el soporte lógico Nikon
Lucia_Di, Versión 4.21, que da como resultado diámetros medio y
máximo para cada muestra.
\newpage
El TDS de la presente invención es del tipo
"matriz". En dicho TDS de tipo matriz, el fármaco está
dispersado en una capa de polímero. El TDS del tipo matriz en su
versión más simple comprende una matriz de una sola fase
(monocapa). Los mismos están constituidos por una capa de respaldo,
una matriz auto-adhesiva que contiene el agente
activo y una película u hoja protectora, que se retira antes de la
utilización.
Versiones que son más complicadas comprenden
matrices multi-capa, en las cuales el fármaco puede
estar contenido en una o más capas de polímero no adhesivas. El TDS
de la presente invención es preferiblemente un sistema de matriz de
una sola fase (mono-capa).
El polímero semi-permeable sólido
o semisólido de la matriz auto-adhesiva tiene que
satisfacer los requerimientos siguientes:
- 1.
- Solubilidad y permeabilidad suficientes para la forma de base libre de rotigotina.
- 2.
- Impermeabilidad para la forma protonizada de rotigotina.
En una realización preferida particular de la
invención, la matriz auto-adhesiva está exenta de
partículas que puedan absorber sales de rotigotina en la interfaz
TDS/piel. Ejemplos de partículas que pueden absorber sales de
rotigotina en la interfaz TDS/piel incluyen la sílice. Tales
partículas que pueden adsorber sales de rotigotina pueden
representar barreras de difusión para la forma de base libre del
fármaco y pueden dar como resultado la formación de canales que
induzcan cierta permeabilidad de la matriz
auto-adhesiva para la forma protonizada de
rotigotina. Tales realizaciones son por consiguiente desventajosas
para la práctica de la invención.
La matriz auto-adhesiva del TDS
de la presente invención está constituida por un polímero
semi-permeable sólido o
semi-sólido. Usualmente este polímero será un
adhesivo de contacto (PSA) o una mezcla de tales adhesivos). El o
los adhesivos de contacto forma(n) una matriz en la cual
están incorporados el ingrediente activo y los otros componentes
del TDS.
El adhesivo utilizado en la presente invención
debería ser de modo preferible farmacéuticamente aceptable en el
sentido de que el mismo sea biocompatible, no sensibilizante y no
irritante para la piel. Adhesivos particularmente ventajosos para
uso en la presente invención deberían cumplir adicionalmente los
requisitos siguientes:
- 1.
- Propiedades adhesivas y co-adhesivas retenidas en presencia de humedad o transpiración, bajo variaciones de temperatura normales,
- 2.
- buena compatibilidad con la rotigotina, así como con los excipientes adicionales utilizados en la formulación.
Aunque pueden utilizarse diferentes tipos de
adhesivo de contacto en la presente invención, se prefiere utilizar
adhesivos lipófilos que tengan a la vez una capacidad baja de
absorción de fármaco y agua. De modo particularmente preferible,
los adhesivos tienen parámetros de solubilidad que son menores que
los de la rotigotina. Tales adhesivos de contacto preferidos para
uso en el TDS de la presente invención son adhesivos de contacto de
tipo silicona. Los adhesivos de contacto especialmente preferidos
para uso en el TDS de la invención son del tipo que forma una red
soluble y policondensada de polidimetilsiloxano (PDMS)/resina, en la
cual los grupos hidroxi están protegidos terminalmente con, v.g.,
grupos trimetilsililo (TMS). Adhesivos preferidos de esta clase son
los adhesivos de contacto de silicona BIO-PSA
fabricados por Dow Corning, particularmente las calidades
Q7-4201 y Q7-4301. Sin embargo,
pueden utilizarse también otros adhesivos de silicona.
En un aspecto adicional y especialmente
preferido, se utilizan dos o más adhesivos de silicona como los
componentes adhesivos principales. Puede ser ventajoso que una
mezcla de este tipo de adhesivos de silicona comprenda una mezcla
de adhesivo de contacto de silicona de adherencia alta que comprende
polisiloxano con una resina y un adhesivo de contacto de tipo de
silicona de adherencia media que comprende polisiloxano con una
resina.
La adherencia se ha definido como la propiedad
que permite que un adhesivo forme una unión con la superficie de
otro material después de un contacto breve bajo presión ligera
(véase v.g. "Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an
Inverted Probe Machine", ASTM D2979-71 (1982);
H.F. Hammond en D. Satas "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive
Technology" (1989), 2ª edición, capítulo 4, Van Nostrand
Reinhold, Nueva York, página 38).
La adherencia media de un adhesivo de contacto de
silicona indica que la unión inmediata a la superficie de otro
material es más débil en comparación con un adhesivo de silicona de
adherencia alta. La relación media resina/polímero es
aproximadamente 60/40 para los adhesivos de adherencia media,
mientras que es aproximadamente 55/45 para los adhesivos de
adherencia alta. Es conocido por las personas expertas que tanto las
propiedades de cinta como las reológicas se ven influidas
significativamente por la relación resina/polímero (K.L. Ulman y
R.P. Sweet "The Correlation of Tape Properties and Rheology"
(1998), Information Brochure, Dow Corning Corp., EE.UU.).
Una mezcla de este tipo que comprende un adhesivo
de contacto de tipo silicona de adherencia alta y adherencia media
que comprende polisiloxano con una resina es ventajosa en el sentido
de que proporciona el equilibrio óptimo entre adhesión
satisfactoria y flujo escaso en frío. Un flujo en frío excesivo
puede dar como resultado un parche demasiado blando que se adhiere
fácilmente al envase o las ropas del paciente. Además, una mezcla
de este tipo parece ser particularmente útil para obtener niveles
más altos en plasma. Una mezcla de los productos
Q7-4201 (adherencia media) y Q7-4301
(adherencia alta) mencionados anteriormente ha demostrado ser
especialmente útil como matriz para el TDS de acuerdo con la
presente invención.
En una realización adicionalmente preferida, el
TDS incluye además un inhibidor de la cristalización. Como
inhibidores de la cristalización pueden utilizarse varios agentes
tensioactivos o sustancias anfifílicas. Los mismos deberían ser
farmacéuticamente aceptables y estar aprobados para uso en
medicamentos. Un ejemplo particularmente preferido de un inhibidor
de cristalización de este tipo es polivinilpirrolidona soluble, que
está disponible comercialmente, v.g. bajo la marca comercial
Kollidon® (Bayer AG). Otros inhibidores de cristalización adecuados
incluyen copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo,
polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol y ésteres de ácidos
grasos de glicerol o copolímeros de etileno y acetato de
vinilo.
El dispositivo de la presente invención comprende
adicionalmente una capa de respaldo, que es inerte a los
componentes de la matriz. Esta capa de respaldo es una película que
es impermeable a los compuestos activos. Una película de este tipo
puede estar constituida por poliéster, poliamida, polietileno,
polipropileno, poliuretano, poli(cloruro de vinilo) o una
combinación de los materiales mencionados anteriormente. Estas
películas pueden estar recubiertas o no con una película de aluminio
o con vapor de aluminio. El espesor de la capa de respaldo puede
estar comprendido entre 10 y 100 \mum, preferiblemente entre 15 y
40 \mum.
El TDS de la presente invención comprende
adicionalmente una película u hoja protectora, que se separará
inmediatamente antes de su utilización, es decir
inmediata-mente antes que el TDS se ponga en
contacto con la piel. La película u hoja protectora puede estar
constituida por poliéster, polietileno o polipropileno que puede
estar recubierto o no con película de aluminio o vapor de aluminio o
polímeros fluorados. Típicamente, el espesor de una película u hoja
protectora de este tipo está comprendido entre aproximadamente 50 y
150 \mum. A fin de facilitar la separación de la película u hoja
protectora cuando se desea aplicar el TDS, la película u hoja
protectora puede comprender películas u hojas protectoras separadas
que tengan bordes solapantes, similares a la película utilizada con
la mayoría de los parches convencionales.
En una realización preferida de la presente
invención, el TDS tiene una superficie externa basal de 5 a 50
cm^{2}, particularmente de 10 a 30 cm^{2}. Ni que decir tiene
que un dispositivo que tenga una superficie de, por ejemplo, 20
cm^{2} es farmacológicamente equivalente a y puede intercambiarse
por dos dispositivos de 10 cm^{2} o cuatro dispositivos de 5
cm^{2} que tengan el mismo contenido de fármaco por cm^{2}. Así
pues, debe entenderse que las superficies que se indican en esta
memoria se refieren a la superficie total de todos los dispositivos
administrados simultáneamente a un paciente.
El suministro y la aplicación de uno o varios TDS
de acuerdo con la invención tiene la ventaja farmacológica sobre la
terapia oral de que el médico encargado del tratamiento puede
valorar la dosis óptima para el paciente individual de modo
relativamente rápido y exacto, v.g. aumentando simplemente el número
o el tamaño de los dispositivos administrados al paciente. Así, la
dosificación óptima individual puede determinarse a menudo después
de un periodo de tiempo de sólo aproximadamente 3 semanas con
escasos efectos secundarios.
Un contenido preferido de rotigotina en el TDS de
acuerdo con la invención está comprendido en el intervalo de 0,1 a
2,0 mg/cm^{2}. Son todavía más preferidos 0,20 a 1,0 mg/cm^{2}.
Si se desea un parche para 7 días, se requerirán generalmente
contenidos de fármaco más altos.
El dispositivo utilizado en la presente invención
es preferiblemente un parche que tiene una matriz adhesiva continua
en al menos su porción central que contiene el fármaco. Sin embargo,
equivalentes transdérmicos a tales parches están comprendidos
análogamente en la presente invención, v.g. una realización en la
cual el fármaco se encuentra en una matriz inerte pero no adhesiva
en la porción central del dispositivo y está rodeado por una
porción adhesiva a lo largo de los bordes.
El TDS de acuerdo con la presente invención se
prepara por un proceso de fabricación que comprende preparación de
un adhesivo cargado con rotigotina, recubrimiento, secado o
enfriamiento y estratificación para obtener el producto a granel,
conversión del estratificado en unidades de parche por corte, y
envasado.
La invención y el modo óptimo para realización de
la misma se explicarán con mayor detalle en los ejemplos no
limitantes siguientes.
Ejemplo de la invención
1
Se disuelven 252,6 g de base libre de rotigotina
en 587,8 g de etanol 100% p/p y se mezclan con 222,2 g de solución
etanólica que contiene 25% p/p de polivinilpirrolidona (Kollidon
F90), 0,11% p/p de solución acuosa de bisulfito de sodio (10% p/p),
0,25% de palmitato de ascorbilo y 0,62% de
DL-\alpha-tocoferol. Se añaden a
la mezcla homogénea 1692,8 g de BIO-PSA Q7 4301 (73%
p/p), 1691,6 g de BIO-PSA Q7 4201 (73% p/p) y 416,3
g de éter de petróleo, y todos los componentes se agitan durante al
menos 1 hora para obtener una dispersión homogénea.
Para la fabricación de la matriz de parche, la
dispersión se aplica en forma de capa sobre un recubrimiento de
desprendimiento adecuado (por ejemplo Scotchpak 1022) y los
disolventes se eliminan continuamente en una estufa de secado a
temperaturas de hasta 80ºC para obtener una matriz adhesiva que
contiene fármaco de 50 g/m^{2} de peso de recubrimiento. La
película de matriz secada se estratifica con una película de
respaldo de tipo poliéster que está siliconizada en el lado interno
y recubierta con vapor de aluminio en el lado opuesto.
Los parches individuales se cortan con punzón del
estratificado completo y se sellan en bolsas en corriente de
nitrógeno.
La rotigotina contenida en la matriz se liberaba
cuantitativamente al cabo de 3 horas en el ensayo de disolución de
fármaco de acuerdo con el Método de Paleta sobre Disco como se
describe en la USP utilizando las condiciones que se han descrito
arriba. Este resultado indica que el TDS obtenido estaba
completamente exento de hidrocloruro de rotigotina.
El tamaño medio de los microdepósitos en el TDS
era aproximadamente 10 \mum con tamaños típicos en el intervalo
de 5 a 35 \mum. Una imagen al microscopio del TDS obtenido se
muestra en la Fig. 5.
Ejemplo comparativo
1
Se añadieron 2400 g de hidrocloruro de rotigotina
a una solución de 272,8 g de NaOH en 3488 g de etanol (96%). La
mixtura resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Se
añadieron a continuación 379,2 g de solución tampón de fosfato de
sodio (27,6 g de Na_{2}HPO_{4} x 2H_{2}O) y 53,2 g de
NaH_{2}PO_{4} x 2H_{2}O en 298,5 g de agua). Los sólidos
insolubles o precipitados se separaron de la mixtura por filtración.
El filtro se lavó con 964 g de etanol (96%) para obtener una
solución etanólica exenta de partículas de rotigotina esencialmente
en forma de la base libre.
La solución de rotigotina (6150 g) en etanol (30%
p/p) se mezcló con 407 g de etanol (96%). La solución resultante
se mezcló con 1738 g de una solución etanólica que contenía 25% p de
polivinilpirrolidona (Kollidon® 90F), 0,11% p de solución acuosa de
bisulfito de sodio (10% p), 0,25% p de palmitato de ascorbilo, y
0,62% p de DL-alfa-tocoferol hasta
homogeneidad. Se añadieron a la mixtura 13240 g de un adhesivo de
silicona de alta adherencia resistente a las aminas
(BIO-PSA® Q7-4301 fabricado por Dow
Corning) (solución al 73% p en heptano), 13420 g de un adhesivo de
silicona de adherencia media resistente a las aminas
(BIO-PSA® Q7-4201 fabricado por Dow
Corning) (solución al 72% p en heptano), y 3073 g de éter de
petróleo, y se agitaron todos los componentes hasta que se obtuvo
una dispersión homogénea.
La dispersión se aplicó como recubrimiento sobre
un revestimiento de liberación de poliéster adecuado
(SCOTCHPAK® 1022) con una cuchilla doctor adecuada, y los disolventes se eliminaron continuamente en una estufa de secado a temperaturas de hasta 80ºC durante aproximadamente 30 minutos para obtener una matriz adhesiva que contenía fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz secada se estratificó con una película de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron con punzón del estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se sellaron en bolsas en corriente de nitrógeno.
(SCOTCHPAK® 1022) con una cuchilla doctor adecuada, y los disolventes se eliminaron continuamente en una estufa de secado a temperaturas de hasta 80ºC durante aproximadamente 30 minutos para obtener una matriz adhesiva que contenía fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz secada se estratificó con una película de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron con punzón del estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se sellaron en bolsas en corriente de nitrógeno.
Sólo aproximadamente el 95% de la rotigotina
contenida en la matriz se liberaba al cabo de 3 horas en el ensayo
de disolución de fármaco de acuerdo con el método de Paleta sobre
Disco como se describe en la USP utilizando las condiciones arriba
descritas. Así, el TDS obtenido contenía aproximadamente 5% (p/p) de
rotigotina protonizada.
El tamaño medio de los microdepósitos en el TDS
era aprox. 15 \mu, con tamaños típicos comprendidos en el
intervalo de 10 a 20 \mum.
Ejemplo comparativo
2
Se añadieron 150 g de hidrocloruro de rotigotina
a una solución de 17,05 g de NaOH en 218 g de etanol (96%). La
mixtura resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Se
añadieron a continuación 23,7 g de solución tampón de fosfato de
sodio (8,35 g de Na_{2}HPO_{4} x 2H_{2}O) y 16,07 g de
NaH_{2}PO_{4} x 2H_{2}O en 90,3% de agua). Los sólidos
insolubles o precipitados se separaron de la mixtura por filtración.
El filtro se lavó con 60,4 g de etanol (96%) para obtener una
solución etanólica exenta de partículas de rotigotina esencialmente
en forma de la base libre.
La solución de rotigotina (346,4 g) en etanol
(35% p/p) se mezcló con 36,2 g de etanol (96%). La solución
resultante se mezcló con 109 g de una solución etanólica que
contenía 25% p de polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F), 0,077% p de
solución acuosa de bisulfito de sodio (10% p), 0,25% p de palmitato
de ascorbilo, y 0,63% p de
DL-alfa-tocoferol hasta
homogeneidad. Se añadieron a la mixtura 817,2 g de un adhesivo de
silicona de alta adherencia resistente a las aminas
(BIO-PSA® Q7-4301, fabricado por Dow
Corning) (solución al 74% p en heptano), 851,8 g de un adhesivo de
silicona de adherencia media resistente a las aminas
(BIO-PSA® Q7-4201 fabricado por Dow
Corning) (solución al 71% en heptano, y 205,8 g de éter de petróleo
(heptano), y se agitaron todos los componentes hasta que se obtuvo
una dispersión homogénea.
Se aplicó la dispersión en forma de capa sobre un
revestimiento de liberación de poliéster adecuado
(SCOTCHPAK® 1022) con una cuchilla doctor adecuada, y los disolventes se eliminaron continuamente en una estufa de secado a temperaturas de hasta 80ºC durante aproximadamente 30 min para obtener una matriz adhesiva que contenía fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz secada se estratificó con una película de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron con punzón del estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se sellaron en bolsas en corriente de
nitrógeno.
(SCOTCHPAK® 1022) con una cuchilla doctor adecuada, y los disolventes se eliminaron continuamente en una estufa de secado a temperaturas de hasta 80ºC durante aproximadamente 30 min para obtener una matriz adhesiva que contenía fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz secada se estratificó con una película de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron con punzón del estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se sellaron en bolsas en corriente de
nitrógeno.
Debido a los grandes microdepósitos en la matriz
del TDS, fue posible disolver las sales de rotigotina por contacto
directo con el medio de disolución. Así pues, no pudo determinarse
la cantidad de la forma protonizada de rotigotina. Esto indica que
el diámetro máximo de los microdepósitos era mayor que el espesor de
la matriz.
El tamaño medio de los microdepósitos en el TDS
era aprox. 50 \mum, con tamaños típicos en el intervalo de 20 a
90 \mum. Una imagen al microscopio del TDS obtenido se muestra en
Fig. 4.
Dado que la rotigotina se liberaba del
hidrocloruro de rotigotina de una manera similar al Ejemplo
Comparativo 1, puede llegarse a la conclusión de que el TDS
obtenido contenía también 5% (p/p) de rotigotina en su forma
protonizada.
Ejemplo comparativo
3
Una mezcla de 50,0 g de hidrocloruro de
rotigotina y 28,6 g de trisilicato de sodio en 95 g de
metil-etil-cetona se agitó a la
temperatura ambiente durante 48 horas. Subsiguientemente, se
añadieron 17,9 g de alcohol oleílico, 128,6 g de una solución
adhesiva de tipo acrílico (51,4% p/p en acetato de etilo; nombre
comercial: Durotak® 387-2287 de NATIONAL STARCH
& CHEMICAL), 33,0 g de EUDRAGIT® E100 (de ROEHM PHARMA)
(solución al 50% p/p en acetato de etilo) y 45,0 g de acetato de
etilo, y la masa se homogeneizó mecánicamente.
La dispersión se aplicó en forma de capa sobre un
recubrimiento de proceso siliconizado adecuadamente
(Hostaphan® RN 100), y los disolventes se evaporaron a 50ºC durante 30 minutos, obteniéndose con ello un peso de matriz de 60 g/m^{2}. La película seca se estratificó con una película de poliéster adecuada (Hostaphan® RN 15). Se cortaron con punzón parches individuales que tenían un tamaño deseado de (v.g. 20 cm^{2}) del estratificado resultante y se sellaron en bolsas en corriente de nitrógeno.
(Hostaphan® RN 100), y los disolventes se evaporaron a 50ºC durante 30 minutos, obteniéndose con ello un peso de matriz de 60 g/m^{2}. La película seca se estratificó con una película de poliéster adecuada (Hostaphan® RN 15). Se cortaron con punzón parches individuales que tenían un tamaño deseado de (v.g. 20 cm^{2}) del estratificado resultante y se sellaron en bolsas en corriente de nitrógeno.
A fin de monitorizar la absorción de rotigotina
por la piel humana, se llevó a cabo el experimento siguiente. El
ensayo se realizó con el TDS obtenido en el Ejemplo 1 así como en
los Ejemplos Comparativos 1 y 2.
El perfil de concentración en plasma/tiempo para
tiempos de ensayo diferentes se determinó en estudios
farmacocinéticos que implicaban (A) 14 personas sanas del sexo
masculino (TDS de los Ejemplos Comparativos 2 y 3) o (B) 30
personas sanas del sexo masculino (TDS del Ejemplo 1 y Ejemplo
Comparativo 1), respectivamente. Los estudios se realizaron
siguiendo un diseño cruzado y aleatorizado abierto de dosis simple
(B) de dos vías o (A) de tres vías.
Se determinaron las concentraciones individuales
de rotigotina por medio de cromatografía líquida y espectroscopia
de masas. El límite inferior de cuantificación LOQ) era 10
pg/ml.
La absorción del fármaco se calculó a partir de
los datos de concentración en plasma de acuerdo con el método
Wagner-Nelson (Malcom Rowland, Thomas N. Toser
(compiladores) "Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma
Concentration Data" en Clinical Pharmacokinetics, pp.
480-483, Williams & Wilkins, 1995), 100% = tasa
de absorción después de 48 horas; el tiempo de aplicación del parche
fue 24 horas.
Una comparación del flujo a través de la piel
humana para los diferentes TDS ensayados se muestra en Fig. 1, 2 y
3.
En Fig. 1, se compara la absorción de rotigotina
para la muestra obtenida en el Ejemplo 1 que no contenía cantidad
alguna de sal (\circ) se compara con la muestra obtenida en el
Ejemplo Comparativo 1 que contenía aprox. 5% (p/p) de hidrocloruro
de rotigotina (\bullet). La comparación en Fig. 1 muestra
claramente que la absorción del fármaco después de la aplicación
del parche depende del contenido residual de sal en la matriz
semi-permeable y se mejora significativamente por
reducción de la cantidad de la forma protonizada de rotigotina
presente en la matriz.
La Fig. 2 muestra el impacto de la distribución
de tamaños de los microdepósitos distribuidos en la matriz
semi-permeable por comparación de la muestra
obtenida en el Ejemplo Comparativo 1 que tenía un tamaño medio de
microdepósito de aprox. 15 \mum y tamaños típicos entre 10 y 20
\mum (\bullet) con la muestra obtenida en el Ejemplo
Comparativo 2 que tenía un tamaño medio de microdepósito de aprox.
50 \mum y tamaños típicos entre 20 y 90 \mum
(\blacktriangle). De esta comparación puede deducirse que la
reducción del tamaño de los depósitos de la matriz aumenta
significativamente el flujo a través de la piel humana.
Una comparación entre los TDS del Ejemplo
Comparativo 1 (\circ) y el Ejemplo Comparativo 2
(\blacktriangle) se muestra en Fig. 3. Esta comparación indica
claramente que el flujo a través de la piel humana se incrementa
significativamente por reducción del contenido de sal y disminución
del tamaño de los microdepósitos.
El ensayo se realizó con un sándwich de,
consecutivamente, una membrana separadora de soporte, piel y el
TDS. La sustancia activa que se ha difundido desde TDS a través de
la piel y/o la membrana se disuelve en un líquido aceptor que pasa
de modo continuo directamente bajo la membrana; el líquido aceptor
se recogió en tubos en un colector de fracciones; y las fracciones
se analizaron respecto a su contenido de rotigotina. El flujo de
sustancia activa a través de la piel se calculó corrigiendo por la
influencia de la membrana separadora.
Se utilizó la celda de difusión descrita en
Tanojo et al. (Tanojo et al., "New design of a flow
through permeation cell for in vitro permeation studies
across biological membranes", Journal of Controlled Release
(1997), 45, 41-47) para realizar el experimento.
Un matraz que contenía el líquido aceptor y las
celdas de difusión ensambladas se pusieron en un baño de agua de
temperatura controlada (32,0 \pm 0,5ºC). El líquido aceptor se
bombeó continuamente desde el matraz a través de tubo de PTFE por
medio de una bomba peristáltica, se pasó a través de las celdas de
difusión en las que tiene lugar la difusión y se transportó luego
por tubo de PTFE a tubos de ensayo que se dispusieron en un
colector de fracciones.
Se cortaron con punzón el número requerido de
discos a partir del TDS utilizando una cuchilla circular. Se
extendió epidermis humana, cortada hasta un espesor de
20-300 \mum de piel reciente de donante
(almacenamiento \leq 36 horas a 4ºC) con un dermatomo (a la que
se hará referencia como piel) sobre película de laboratorio en
cápsulas Petri. Utilizando la cuchilla circular, se cortaron con
punzón el número requerido de discos. Se centró un disco de
membrana sobre la superficie de cada celda. Se extendieron los
discos de piel sobre los discos de membrana en las superficies de
las celdas con ayuda de pinzas. Se aplicó un disco del TDS a cada
celda, y se ensamblaron las celdas. El experimento se realizó luego
de una manera similar a la descrita en Tanojo et al., citado
anteriormente.
Después de ello, los tubos que contenían la
fracción recogida se pesaron, y se analizaron los contenidos de
cada tubo utilizando HPLC.
Este experimento se llevó a cabo para el TDS del
Ejemplo 1 y para los Ejemplos Comparativos 2 y 3.
La Fig. 6 muestra el perfil de permeación de la
piel in vitro para el TDS del Ejemplo 1 (\bullet) comparado
con el TDS del Ejemplo Comparativo 2 (\circ).
La Fig. 7 muestra el perfil de permeación de la
piel in vitro para el TDS del Ejemplo 1 (\bullet) comparado
con el TDS de acrilato del Ejemplo Comparativo 3 (\circ).
Por los datos obtenidos está claro que el flujo a
través de la piel humana puede aumentarse significativamente
controlando el tamaño de los microdepósitos en el TDS al mismo
tiempo que se proporciona una matriz semi-permeable,
que es altamente permeable para la base libre de rotigotina en
tanto que es impermeable para su forma protonizada.
Claims (6)
1. Un sistema de suministro transdérmico (TDS)
que comprende una capa de respaldo inerte a los componentes de la
matriz, una matriz auto-adhesiva que contiene
rotigotina y una película u hoja protectora que debe eliminarse
antes de la utilización,
caracterizado porque
la matriz auto-adhesiva está
constituida por un polímero semi-permeable sólido o
semi-sólido
- (1)
- en el cual se ha incorporado la rotigotina en su forma de base libre,
- (2)
- que está saturado con rotigotina y contiene dicha rotigotina como una multitud de microdepósitos dentro de la matriz,
- (3)
- que es altamente permeable para la base libre de rotigotina,
- (4)
- que es impermeable para la forma protonizada de rotigotina,
- (5)
- en el cual el diámetro máximo de los microdepósitos es menor que el espesor de la matriz.
2. El TDS de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el diámetro medio de los microdepósitos
está comprendido en el intervalo de 0,5 a 20 \mum.
3. El TDS de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la matriz auto-adhesiva
está exenta de partículas que pueden absorber sales de rotigotina en
la interfaz TDS/piel.
4. El TDS de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la matriz de
polímero comprende un adhesivo de contacto de tipo silicona.
5. El TDS de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la matriz de
polímero comprende dos o más adhesivos de contacto de tipo silicona
como los componentes adhesivos principales.
6. El TDS de acuerdo con la reivindicación 5, en
el cual el adhesivo de contacto de tipo silicona es una mezcla de
un adhesivo de contacto de tipo silicona de adherencia alta que
comprende polisiloxano con una resina y un adhesivo de contacto de
tipo silicona de adherencia media que comprende polisiloxano con una
resina.
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