JP4837915B2 - 改善された経皮送達系 - Google Patents

Description

本発明は、アミン官能性薬剤のための改善された経皮送達系に関する。さらに本発明は、経皮送達系を用いての治療方法に関する。

背景技術
今日まで、アミン官能性薬剤、たとえばロチゴチンおよび他の多くの薬剤の投与のための種々の経皮送達系（ＴＤＳ）が報告されている。ＷＯ９４／０７４６８では、ロチゴチン塩酸塩を活性物質として、２相マトリクス中に含有するＴＤＳが開示されており、この場合、これらは本質的に、連続相としての疎水性ポリマー材料およびその中に包含され、主に薬剤およびケイ酸を含有する分散された親水性相から形成されている。シリカは、親水性の塩を含むＴＤＳの可能な最大装填量を増加させるものとされている。さらに、ＷＯ９４／０７４６８の処方は、通常、付加的な疎水性溶剤、浸透促進剤、分散剤および特には、活性成分の水性溶液を、親油性ポリマー層に乳化させるために必要とされる乳化剤を含有する。このような系によって製造されたＴＤＳは、健常者およびパーキンソン氏病患者において試験されている。しかしながら、十分な薬剤血漿レベルが達成されることはなかった。

他の種々のＴＤＳは、ＷＯ９９／４９８５２で記載されている。ここで使用されるＴＤＳは、マトリクスの構成成分に対して不活性な支持体層、ロチゴチン塩酸塩またはロチゴチンの有効量を含有する自己粘着性マトリクス層、この場合、これは、ロチゴチン塩酸塩の本質的な量を含有するものであり（＞５％ｗ／ｗ）、および使用前に取り除かれるべき保護箔を有する。マトリクス系は、非水性ポリマー接着剤系から成り、この場合、これらはアクリレートまたはシリコーンをベースとするものであって、少なくとも５％ｗ／ｗのロチゴチンの溶解率を有するものである。前記マトリクスは、本質的に無機シリケート粒子不含であることが記載されている。しかしながら、ＷＯ９９／４３９８５２において記載されたＴＤＳであっても、ヒトの皮膚を通して得ることが可能なフラックス量に関していえば好ましいものではない。

ＷＯ９４／０７４６８およびこれに関連する出願によるＴＤＳにおいては、受動拡散膜が使用されている。

しかしながら、皮膚は、多くの薬剤候補のための極めて有効な障壁であるとされており、たとえば、これは、膜制御系のようなものであって、極めて高い皮膚透過性を示す活性物質の、実際の経皮送達に対して、多かれ少なかれ制限を生じるものである。さらに、薬剤放出動態における特別な要求としては、数日間に亘って、同様の一定量の送達が求められる。

本発明の対象は、薬剤貯留層から、皮膚へのまたは皮膚を介しての薬剤輸送を制御し（すなわち、チャネリング（canalise）／操作（monoeuvre））、それによってＴＤＳ／皮膚界面を介しての薬剤のフラックス（flux）を増加させることである。

本発明の他の対象および態様は、ＴＤＳ中のポリマーマトリクスの適した組成物および製造方法を提供することであり、この場合、これらは、
（ｉ）皮膚組織からＴＤＳへの、皮膚中でイオン化された薬剤部分の逆拡散をそのｐＫａ値によって回避し、
（ｉｉ）角質層を介しての活性化合物の連続的な送達を、通常の親油的経路（たとえば細胞間）ばかりでなく、親水性の孔を介して（たとえばエクリン汗腺）提供することによっって、皮膚へのまたは皮膚を介しての弱塩基性アミンの増大した送達を導く。
発明の概要
これらの課題は、マトリクス成分に対して不活性の支持体層、アミン官能性薬剤を含有する自己粘着性マトリクスおよび使用前に除去されるべき保護泊またはシートを含有するＴＤＳを提供することによって解決され、この場合、これらは、
自己粘着性マトリクスが、固体または半固体の半透過性ポリマーから成るものであって、
（１）その際、アミン官能性薬剤がその遊離塩基の形で混合されており、
（２）アミン官能性薬剤で飽和され（saturated）、かつ前記薬剤をマトリクスの範囲内の多数のミクロ貯留層として含有し、
（３）アミン官能性薬剤の遊離塩基に対して高透過性であり、
（４）アミン官能性薬剤のプロトン化された形に対して不透過性であり、
（５）その際、ミクロ貯留層の最大直径が、マトリクスの厚さを下廻る、
ことを特徴する。

図面の簡単な説明
図１は、薬剤吸収における、半透過性マトリクス中での薬剤のプロトン化の効果を示す。

図２は、薬剤吸収における、半透過性マトリクス中のミクロ貯留層の粒度分布の影響を示す。

図３は、薬剤吸収における、半透過性マトリクス中の薬剤のプロトン化された形の量を減少させた場合の効果、およびミクロ貯留層の大きさを減少させた場合の効果を示す。

図４は、通常のＴＤＳの顕微鏡画像を示す。

図５は、本発明によるＴＤＳの顕微鏡画像を示す。

図６は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬剤皮膚透過における、半透過性マトリクス中の薬剤のプロトン化された形の量を減少させた場合の効果、およびミクロ貯留層の大きさを減少させた場合の効果を示す。

図７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬剤皮膚透過における、本発明のＴＤＳとアクリレートベースのＴＤＳとの比較を示す。

本発明の詳細な説明
本発明は、ＴＤＳ／皮膚界面上のアミン官能性薬剤の高い定常状態のフラックスを提供する、アミン官能性薬剤のためのＴＤＳを提供する。

驚くべきことに、アミン官能性薬剤を含有するシリコーン系接着剤マトリクスを有する、ＴＤＳの薬剤放出特性が、
（１）プロトン化された形で存在するアミン官能性薬剤の量を最小限にし（塩の形）；
（２）固体または半固体の半透過性ポリマーから成る自己粘着性マトリクスの範囲内で、多数のミクロ貯留層中にアミン官能性薬剤を導入することによって、著しく増加しうることが見出された。

ｉｎ ｖｉｖｏにおけるロチゴチンの薬剤放出特性における、前記尺度の効果は、図１、２および３で例証されている。ｉｎ ｖｉｖｏでの相対的な薬剤吸収は、本発明による試料に関して最も高く；ミクロ貯留層の大きさおよび／またはＴＤＳ中の薬剤塩残量の増加は、薬剤初期放出を遅延させるものである。

前記に基づいて、本発明は達成されたものである。

本発明によるＴＤＳを使用する場合には、シリコーンマトリクスからのアミン官能性薬剤の、皮膚の最外層への高い輸送が達成されうる。したがって、アミン官能性薬剤の血漿値は、ほとんど副作用のないこれらの薬剤を用いての効果的な治療が提供されうるといった、適切な期待を十分に満たすものである。

用語「治療」は、本発明の範囲内において、本発明において有用なアミン官能性薬剤で処理することができる疾病の症状の処置または予防を意図するものとする。治療は、療法的または予防的性質を有するものであってもよい。

好ましい実施態様において、本発明のＴＤＳ中に導入されるアミン官能性薬剤は、ｐＨ７．４でのオクタノール／水 分配係数ｌｏｇＰ≧２．８を有する。他の実施態様において、アミン官能性薬剤はｐＫａ７．４〜８．４を有する。特に好ましい実施態様において、アミン官能性薬剤は、ｐＨ７．４でのオクタノール／水 分配係数ｌｏｇＰ≧２．８を有し、かつｐＫａ値は７．４〜８．４である。ｐＫａ値は標準的な方法によって測定することができる。特に好ましい方法は、室温での薬剤水溶液（有機溶剤不含）の電圧滴定である。

オクタノール／水 分配係数（オクタン−１−オール／水 分配係数）は、ｐＨ７．４で、３７℃で、かつ０．１５のイオン強度で、適切な緩衝溶液中で、Ｅ．ミヤモトら（E.
Miyama et al. “Physico-chemical Properities of Oxybutybin” Analyst (1994), 119,1489-1492）による方法にしたがって測定される。

特に好ましいアミン官能性薬剤は、ドーパミンＤ２アゴニストであり、この場合、これらは、パーキンソン氏病の治療において有用である。特に好ましいドーパミンＤ２レセプターアゴニストは、アミノテトラリン化合物、たとえば５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフタレノール（ＩＮＮ：ロチゴチン）である。

特に好ましいアミン官能性薬剤に関する他の例は、Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−プロパンアミド（ＩＮＮ：フェンタニル）であり、この場合、これらは疼痛の治療において有用であり、かつ平滑筋において鎮痙効果を示し、平滑筋上のアセチルコリンのムスカリン様作用を抑制する抗コリン作用薬である。本発明において有用なこれらの抗コリン作用薬の例は、４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート（ＩＮＮ；オキシブチニン）および２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（ＩＮＮ：フェソテロジン）である。オキシブチリンおよびフェソテロジンは尿失禁の治療において有用である。

当業者においては、アミン官能性薬剤、たとえばロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンは、すべて種々の異性体の形で存在してもよいことが知られている。このような場合において、アミン官能性薬剤は、任意の単一の異性体または異なる異性体の混合物であってもよい。アミン官能性基が不斉炭化水素を含有する場合には、任意の単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物が使用されてもよい。ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンのすべては、１個の不斉炭化水素を含有する。したがって、Ｓ−またはＲ−エナンチオマーまたはラセミ体または任意の他のこれらの化合物のエナンチオマー混合物は、アミン官能性薬剤として使用されてもよい。

アミン官能性薬剤の少なくとも一部は、本発明によるＴＤＳの自己粘着性マトリクスの範囲内に分散された、多数のミクロ貯留層中に包含される。これは、アミン官能性薬剤の一定の画分が、マトリクスの固体または半固体の半透過性のポリマー中で、その飽和濃度で溶解されていることを除外することなく、かつまさに包含するものであってもよい。

本明細書中の範囲内において「ミクロ貯留層」とは、純粋な薬剤または薬剤と結晶化阻害剤との混合物から成る、粒子状の、立体的かつ機能的な別個のコンパートメントを意味するものであって、この場合、これらは、自己粘着性（ポリマー）マトリクス中で分散されていてもよい。好ましくは、自己粘着性マトリクスは、その表面１ｃｍ^２当たり１０^３〜１０^９個のミクロ貯留層を含有し、特に好ましくは１ｃｍ^２当たり１０^６〜１０^９個である。

アミン官能性薬剤は、自己粘着性マトリクス中でその遊離塩基の形で含有されていてもよい。これらは、最終的なＴＤＳ中で、アミン官能性薬剤のいくつかの残留塩の形の存在を全く排除するものではない。しかしながら、アミン官能性薬剤の塩の形は、最終的なＴＤＳの自己粘着性マトリクス中に、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満、特に好ましくは１％未満（ｗ／ｗ）の量での含有にとどめるべきである。

アミン官能性薬剤が自己粘着性マトリクス中に、プロトン化された（塩）の形で存在する場合には、自己粘着性マトリクスによって放出されることはない。したがって、アミン官能性薬剤の塩の形の量は、米国薬局方（United States Pharmacopoeia/new Formulary (USP25/NF20), Chapter 724 “Drug Release”, United States pharmacopeial Convention, Inc., Rockvile, MD20852, USA (2002)）に記載されたように、パドル・オーバー・ディスク法による薬剤溶解試験を実施することによって、以下の条件を用いて測定することができる：溶解媒体：９００ｍｌ ホスフェートバッファーｐＨ４．５；温度調整３２±０．５℃：パドル回転速度：５０ｒｐｍ；サンプリング時間：それぞれ０．１、１，２および３時間。抽出された薬剤濃度の増加は、マトリクス中での非プロトン化薬剤の量を算定するために使用することができる。

アミン官能性薬剤の塩の形の量は、たとえば、薬剤および１個または複数個の有機溶剤を含有する質量（mass）の含水量を減少することによって、減少させることができる。本発明の特に好ましい実施態様において、含水量は製造中において、好ましくは質量の０．４％未満（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１％に減少させる。

アミン官能性薬剤の塩の形の量を減少させるためにおこなわれてもよい他の工程において、ＴＤＳの製造前に、アミン官能性薬剤の塩の形を、固体の形で単離する。アミン官能性薬剤の遊離塩基が、ｉｎ ｓｉｔｕでＴＤＳの製造中で、酸付加塩を中和することによって製造される場合には、イオン化された薬剤の形の一定量の残留物が、ポリマーマトリクス中に残存しうる（通常は＞５％（ｗ／ｗ）およびおおよそ１０％まで）。したがって、このようなｉｎ ｓｉｔｕでの遊離塩基の製造は、一般には本発明の実施には適していない。

ミクロ貯留層の最大直径は、マトリクスの厚さを下廻り、好ましくはマトリクスの厚さの７０％まで、特に好ましくはマトリクスの厚さの５〜６０％である。５０μｍのマトリクスの例証される厚さに関しては、これは、好ましくは３５μｍまでの範囲でのミクロ貯留層の最大直径に相当する。用語「最大直径」は、一つの寸法（ｘ−、ｙ−またはｚ−寸法）中のミクロ貯留層の直径として認識され、この場合、これは最も大きいものである。当業者にとって、球体の直径の場合において、最大直径がミクロ貯留層の直径に相当することは知られている。しかしながら、ミクロ貯留層の場合には、この場合、これらは、球状ではなく、すなわち種々の幾何学的形態を有することから、ｘ−、ｙ−およびｚ−寸法が大きく異なっていてもよい。

マトリクス断面の方向におけるミクロ貯留層の最大直径、すなわち、放出表面と支持体層との間はマトリクスの厚さを下廻り、全く保護されない場合であっても、皮膚とアミン官能性薬剤を含有する塩基性ミクロ貯留層との直接的接触が回避される。皮膚のわずかに酸性のｐＨであることから、皮膚とマトリクス中のミクロ貯留層との直接的接触は、アミン−官能性薬剤のプロトン化を招き、マトリクスの半透過性を低下させる原因となる。

本発明の特に好ましい実施態様において、マトリクス中に分散されるアミン官能性薬剤を含有するミクロ貯留層の平均直径は、薬剤装填自己粘着性マトリクスの厚さの１〜４０％、好ましくは１〜２０％である。たとえば、５０μｍのマトリクスの厚さに対しては、好ましくは０．５〜２０μｍの範囲のミクロ貯留層の平均直径に相当する。用語「平均直径」は、すべてのミクロ貯留層のｘ、ｙ、ｚ−平均直径の平均値として定義される。好ましい粒径は、薬剤含有被覆材の固体含量および粘度によって調整することができる。

ミクロ貯留層の最大直径および平均直径ならびに自己粘着性マトリクスの表面当たりのミクロ貯留層の数は、以下のようにして測定することができる：剥離ライナーは、ＴＤＳから取り外され、かつ遊離した接着表面を、光学顕微鏡を用いて試験した（Ｌｅｉｃａ光学顕微鏡 ＤＭ／ＰＢＥ型、この場合、これらはカメラ型のＢａｓｌｅｒ Ａ１１３Ｃ）。測定は入射偏光分析（incidental polarized light analaysis）によって倍率２００ｘの顕微鏡を用いて実施する。画像分析は、ソフトフェアＮｉｋｏｎ Ｌｕｃｉａ＿Ｄｉ バージョン４．２１を用いて実施し、これによって、それぞれの試料の平均直径および最大直径を得た。

本発明のＴＤＳは「マトリクス」型である。このようなマトリクス型のＴＤＳにおいて、薬剤は、ポリマー層中に分散される。このような最も簡単な変法中のマトリクスの型のＴＤＳは、一つの層（単層）マトリクスを含む。これらは支持体層、活性剤を含有する自己粘着性マトリクスおよび使用前に取り除かれるべき保護泊またはシートから成る。

より複雑な変法は、多層マトリクスを含有するものであり、その際、薬剤は、１種または複数種の非粘着性ポリマー層中に含有されていてもよい。本発明のＴＤＳは好ましくは、一つの層（単層）マトリクス系である。

自己粘着性マトリクスの固体または半固体の半透過性ポリマーは、以下の要件を満たすものである：
１．アミン官能性薬剤の遊離塩基形に対しての十分な溶解性および透過性
２．アミン官能性薬剤のプロトン化された形に対しての非透過性
本発明の特に好ましい実施態様において、自己粘着性マトリクスは、ＴＤＳ／皮膚界面上のアミン官能性薬剤の塩を吸収することが可能な粒子を含まない。ＴＤＳ／皮膚界面上のアミン官能性薬剤の塩を吸収することができる粒子の例は、シリカを含む。アミン官能性薬剤の塩を吸収することができるこのような粒子は、薬剤の遊離塩基の形に関しての拡散障壁を示しうるものであって、薬剤のプロトン化された形に対して自己粘着性のマトリクスの幾らかの透過性を含有するチャネルの形成を生じうる。したがって、このような実施態様は、本発明の実施に関しては不利である。

本発明のＴＤＳの自己粘着性マトリクスは、固体または半固体の半透過性ポリマーから成る。通常はこのポリマーは、感圧接着剤（ＰＳＡ）またはこのような接着剤の混合物であってもよい。１種または複数種の感圧接着剤はマトリクスを形成し、その際、ＴＤＳの活性成分および他の成分が導入されている。

本発明において使用される接着剤は、好ましくは皮膚に対する生物学的適合性、非感受性および非刺激性の点で、製薬学的に許容性であるべきである。本発明における使用のための特に有利な接着剤は、さらに以下の要件を満たすものでなければならない：
１．通常の温度の変化の範囲内で、湿分の存在下または発汗下での接着性および補助接着性（co-adhesive）を保持し、
２．アミン官能性薬剤との良好な適合性、ならびに配合物において使用される他の助剤との良好な適合性を有するものである。

本発明において感圧接着剤の種々の型が使用されてもよいが、好ましくは、低い薬剤吸収力および低い水吸収力の双方を有する親油性接着剤を使用する。特に好ましくは、接着剤は、アミン官能性薬剤よりも低い溶解パラメータを有する。本発明のＴＤＳ中での使用のための、このような好ましい感圧接着剤は、シリコーン系感圧接着剤である。本発明のＴＤＳ中での使用に関して特に好ましい感圧接着剤は、溶解性の重縮合ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）／樹脂架橋剤から形成する型のものであり、その際、ヒドロキシ基はたとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基によってキャップされている。この種の好ましい接着剤は、ＢＩＯ−ＰＳＡシリコーン感圧接着剤であり、この場合、これらは、Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇで製造されているものであって、特にＡ７−４２０１およびＱ７−４３０１のグレードのものである。しかしながら、他のシリコーン系接着剤も使用することができる。

他の特に好ましい態様においては、２種またはそれ以上のシリコーン系接着剤が、主要な接着剤成分として使用される。これは、前記シリコーン系接着剤の混合物が、ポリシロキサンと樹脂とを含有する高いタック特性を有するシリコーン系感圧接着剤と、ポリシロキサンと樹脂とを含有する中程度のタック特性を有するシリコーン系感圧接着剤とのブレンドを含有する場合には有利である。

タックとは、接着剤が、弱い加圧下で簡単に接触させることによって、他の材料表面との結合を形成しうる性質として定義することができる（たとえば、「Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe machine」、ＡＳＴＭ Ｄ２９７９−７１（１９８２）；Ｈ．Ｆ．Ｈａｍｍｏｎｄ ｉｎ Ｄ．Ｓａｔａｓ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（１９８９），第２版、Chapter 4, Von Nostrand Reinhold, New York, Pages 38）。

中程度のタック特性を有するシリコーン系感圧接着剤は、他の材料の表面との即時の結合が、高いタック特性を有するシリコーン系接着剤と比較して弱いものを示す。樹脂／ポリマーの平均比は、中程度のタック特性を有する接着剤に関しては約６０／４０であるのに対して、高いタック特性を有する接着剤に関しては約５５／４５である。双方のテープおよびレオロジーの性質は、著しく樹脂／ポリマー比によって作用されることは当業者によく知られている（K.L. Ulman and R.P. S Sweet “The Correlation of Tape Properties and Rheology”(1998). Information Brochure, Dow Corning Corp., USA）。

ポリシロキサンと樹脂とを含有する高度および中程度のタック特性を有するシリコーン系感圧接着剤を含有するブレンドは、有利には、良好な接着性と少ないコールドフラックスとの間の最適な平衡を提供する。

過剰なコールドフルックスは、包装または患者の衣服に容易に接着するようなやわらかすぎるパッチを生じうる。さらに、前記混合物は、高い血漿レベルを得るために特に有用であるとされている。前記Ｑ７−４２０１（中程度のタック）およびＱ７−４３０１（高いタック）の混合物は、本発明によるＴＤＳのためのマトリクスとして特に有用であることが証明されている。

他の好ましい態様において、さらにＴＤＳは結晶化阻害剤を含有する。任意の表面活性剤または両親媒性物質は、結晶化阻害剤として使用することができる。これらは、製薬学的に認容性のものであって、医薬における使用が認可されているものでなければならない。このような結晶化阻害剤の特に好ましい例は、溶解性のポリビニルピロリドンであり、この場合、これは商業的に、たとえば商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ^（Ｒ）（Bayer AG）として入手可能である。他の適した結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドンおよび酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールおよびグリセロールの脂肪酸エステルまたはエチレンと酢酸ビニルとのコポリマーである。

さらに本発明による装置は支持体層を含有し、この場合、これらはマトリクスの成分に対して不活性である。この支持体層は活性化合物に対して不透過性のフィルムである。このようなフィルムは、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、塩化ポリビニルまたは前記材料の組合せ物から成っていてもよい。これらのフィルムは、アルミニウムフィルムまたはアルミニウム蒸気で被覆されているか、あるいはされていなくてもよい。支持体層の厚さは１０〜１００μｍ、好ましくは１５〜４０μｍであってもよい。

本発明のＴＤＳはさらに保護箔またはシートを包含し、この場合、これらは使用直前に取り除くべきものであって、すなわち、ＴＤＳを皮膚と接触する直前に取り除くべきものである。保護泊またはシートは、ポリエステル、ポリエチレンまたはポリプロピレンから成るものであってよく、この場合、これらはアルミニウムフィルムまたはアルミニウム蒸気またはフルオロポリマーで被覆されていても、あるいはされていなくてもよい。このような保護泊またはシートの典型的な厚さは、５０〜１５０μｍの範囲内である。

ＴＤＳの適用を望む場合に保護泊またはシートを、簡単に取り除くために、保護泊またはシートは、重なりあった端の部分を有する別個の保護泊またはシートを有していてもよく、この場合、これらは、通常のプラスターのほとんどで使用されている種類と類似のものであってもよい。

本発明のこのましい実施態様において、ＴＤＳは、５〜５０ｃｍ^２、特に１０〜３０ｃｍ^２の基底面積を有する。２０ｃｍ^２の表面積を有する装置が、１ｃｍ^２当たりの同様の薬剤含量を有する２個の１０ｃｍ^２の装置または４個の５ｃｍ^２の装置と置換可能であることはいうまでもない。したがって、ここで示されたような表面積は、患者に同時に投与されたすべての装置の全表面積にかかるものとみなされる。

本発明による１種または複数種のＴＤＳを提供および適用することによって、担当医師が、別個の患者に対して相対的に迅速かつ的確に、たとえば患者に与えた装置の数および大きさを簡単に増加させることによって、経口治療に関しての適切な投与量を滴定することができるといった利点を有する。したがって、最適な別個の投与量は、しばしば低い副作用であって、専ら約３週間の期間の後に決定することができる。

本発明によるＴＤＳ中のアミン官能性薬剤の好ましい含量は、０．１〜２．０ｍｇ／ｃｍ^２の範囲である。より好ましくは０．２０〜１．０ｍｇ／ｃｍ^２である。７日パッチを望む場合には、一般には高い薬剤量が必要とされる。

本発明において使用される装置は、好ましくは、少なくともその中心部分で薬剤を含有する、連続的な接着剤マトリクスを有するパッチである。しかしながら、このようなパッチに対しての経皮的等価物は同様に本発明に包含されるものであり、たとえば薬剤は、不活性であるが非接着性のマトリックスが、装置の中心部分に存在し、周辺部を接着部分によって包囲されている態様である。

本発明によるＴＤＳは、薬剤を装填された接着剤を製造し、被覆し、乾燥または冷却し、かつ積層することによってバルク生成物を得て、積層物を切断によってパッチ単位にし、かつパッケージングすることを含む方法によって製造される。

本発明および本発明を実施するための最適な態様は、以下の制限のない例によって詳細に説明する。

本発明による実施例１（極めて低い塩含量、小さいミクロ貯留層）
ロチゴチン遊離塩基 ２５２．６ｇを、エタノール５８７．８ｇ（１００％ｗ／ｗ）中に溶解し、かつ２５％ｗ／ｗポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｆ９０）、０．１１％ｗ／ｗナトリウムビスルフェート水溶液（１０％ｗ／ｗ）、０．２５％アスコルビルパルミテートおよび０．６２％ ＤＬ−α−トコフェロールを含有するエタノール性溶液 ２２２．２ｇと一緒に混合した。均質な混合物に、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ７ ４３０１（７３％ ｗ／ｗ） １６９２．８ｇ、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ７ ４２０１（７３％ ｗ／ｗ） １６９１．６ｇおよび石油エーテル ４１６．３ｇを添加し、かつすべての成分を少なくとも１時間に亘って撹拌することで、均一な分散液を得た。

パッチマトリクスの製造のために、分散液を適した剥離ライナー上に被覆し（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２）かつ溶剤を連続的に乾燥炉中で、８０℃までの温度で除去し、５０ｇ／ｍ^２の被覆重量の薬剤含有接着マトリクスを得た。乾燥したマトリクスフィルムをポリエステル型支持体箔で積層し、この場合、これらは内側をシリコーン処理し、かつ反対側をアルミニウム蒸気で被覆したものある。

完全な積層物は、独立したパッチに打ち抜かれ、かつ窒素流下でパウチ中に密封された。

マトリクス中に含有されるロチゴチンは、前記に示した条件下で、ＵＳＰ中で記載されたようなパドル・オーバー・ディスク法による薬剤溶解試験中で、３時間後に定量的に放出された。この結果は、得られたＴＤＳが、ロチゴチン塩酸塩を全く含まないことを示している。

ＴＤＳ中のミクロ貯留層の平均直径は約１０μｍであって、５〜３５μｍの範囲の典型的な大きさを有する。得られたＴＤＳの得られた顕微鏡画像を第５表に示した。
比較例１（高い塩濃度、小さいミクロ貯留層）
ロチゴチン塩酸塩 ２４００ｇを、エタノール３４８８ｇ中のＮａＯＨ ２７２．８ｇの溶液（９６％）に添加した。得られた混合物を約１０分に亘って撹拌した。その後に燐酸ナトリウム緩衝溶液 ３７９．２ｇ（水２９８．５ｇ中Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ２Ｈ_２Ｏ ２７．６ｇおよびＮａＨ_２ＰＯ_４ｘ２Ｈ_２Ｏ ５３．２ｇ）を添加した。不溶または沈殿した固体を混合物から濾過によって分離した。フィルターをエタノール９６４ｇ（９６％）でリンスし、粒子不含のロチゴチンエタノール溶液を、本質的に遊離塩基の形で得た。

エタノール（３０％ｗ／ｗ）中のロチゴチン溶液（６１５０ｇ）を、エタノール４０７ｇ（９６％）と一緒に混合した。得られた溶液を、ポリビニルピロリドン（Kollidon ^（Ｒ） 90F）２５質量％、ナトリウムビスフェート水溶液（１０質量％）０．１１質量％、アスコルビルパルミテート０．２５質量％、およびＤＬ−α−トコフェロール ０．６２質量％を含有するエタノール性溶液 １７３８．８ｇと一緒に、均質になるまで混合した。混合物に、アミン耐性の高タック特性を有するシリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ^（Ｒ）Ｑ７−４３０１ Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）（ヘプタン中の７３質量％溶液） １３２４０ｇ、アミン耐性の中程度のタック特性を有するシリコーン接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ^（Ｒ）Ｑ７−４２０１ Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）（ヘプタン中７２質量％溶液）および石油エーテル ３０７３ｇを添加し、かつすべての成分を均質な分散液が得られるまで撹拌した。

分散液を、適したポリエステル剥離ライナー（ＳＣＯＴＣＨＰＡＣＫ^（Ｒ） １０２２）上で、適したドクターナイフを用いて塗布し、かつ溶剤を連続的に、乾燥炉中で、８０℃までの温度で、約３０分に亘って除去し、５０ｇ／ｍ^２の被覆重量の接着剤マトリクスを含有する薬剤を得た。乾燥したマトリクスフィルムを、ポリエステル型の支持体箔（ＳＣＯＴＣＨＰＡＣＫ^（Ｒ） １１０９）で積層した。完全な積層物を好ましい大きさ（たとえば１０ｃｍ^２、２０ｃｍ^２、３０ｃｍ^２）で独立したパッチに打ち出し、窒素流下でパウチに密封した。

マトリクス中に含有されるロチゴチン約９５％のみを、ＵＳＰで記載されたパドル・オーバー・ディスク法によって、前記条件下で３時間後に、薬剤溶解試験中で放出させた。したがって、得られたＴＤＳは約５％（ｗ／ｗ）のプロトン化されたロチゴチンを含有していた。

ＴＤＳ中のミクロ貯留層の平均直径は約１５μｍであり、１０〜２０μｍの範囲の典型的な大きさを有していた。
比較例２（高い塩含量、大きいミクロ貯留層）
ロチゴチン塩酸塩１５０ｇを、エタノール ２１８ｇ中のＮａＯＨ １７．０５ｇ（９６％）の溶液に添加した。得られた混合物を約１０分に亘って撹拌した。その後に燐酸ナトリウム緩衝液 ２３．７ｇ（９０．３ｇ水中のＮａ_２ＨＰＯ_４ｘ２Ｈ_２Ｏ ８．３５ｇおよびＮａＨ_２ＰＯ_４ｘ２Ｈ_２Ｏ １６．０７ｇ）を添加した。不溶または沈殿した固体を混合物から濾過によって分離した。フィルターを６０．４ｇのエタノール（９６％）でリンスし、本質的に遊離塩基の形で粒子不含のロチゴチンエタノール性溶液を得た。

エタノール（３５％ｗ／ｗ）中のロチゴチン溶液（３４６．４ｇ）を、エタノール３６．２ｇと一緒に混合した（９６％）。得られた溶液を、２５質量％ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ^（Ｒ）９０Ｆ）、０．０７７質量％ナトリウムビスルフェート水溶液（１０質量％）、０．２５質量％アスコルビルパルミテートおよび０．６３質量％ＤＬ−α−トコフェロールを含有するエタノール性溶液 １０９ｇと一緒に、均一になるまで混合した。混合物に、アミン耐性の高いタック特性を有するシリコーン系接着剤 ８１７．２ｇ（ＢＩＯ−ＰＳＡ^（Ｒ）Ｑ７−４３０１ Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）（ヘプタン中の７４質量％溶液）、アミン耐性の中程度のタック特性を有するシリコーン系接着剤 ８５１．８ｇ（ＢＩＯ−ＰＳＡ^（Ｒ）Ｑ７−４２０１ Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）（ヘプタン中７１質量％溶液）および石油エーテル（ヘプタン） ２０５．８ｇを添加し、かつすべての成分を均質な分散液が得られるまで撹拌した。

分散液を、適したポリエステル剥離ライナー（ＳＣＯＴＣＨＰＡＣＫ^（Ｒ） １０２２）上で、適したドクターナイフを用いて塗布し、かつ溶剤を連続的に、乾燥炉中で８０℃までの温度で、約３０分に亘って除去し、５０ｇ／ｍ^２の被覆重量の薬剤含有接着剤マトリクスを得た。乾燥したマトリクスフィルムを、ポリエステル型の支持体箔（ＳＣＯＴＣＨＰＡＣＫ^（Ｒ） １１０９）で積層した。完全な積層物を、好ましい大きさ（たとえば１０ｃｍ^２、２０ｃｍ^２、３０ｃｍ^２）で独立したパッチに打ち抜き、窒素流下でパウチに密封した。

ＴＤＳマトリクス中の大きいミクロ貯留層によって、ロチゴチン塩を直接的に溶離媒体と接触させることによって溶解可能にした。したがって、ロチゴチンのプロトン化された形の量を測定することは不可能であった。これはミクロ貯留層の最大直径が、マトリクスの厚さよりも大きいことを示す。

ＴＤＳ中のミクロ貯留層の平均直径は約５０μｍであり、２０〜９０μｍの範囲の典型的な大きさを有していた。得られたＴＤＳの顕微鏡画像は図４に示した。

ロチゴチンが、ロチゴチン塩酸液として比較例１と同様の方法で放出される場合には、得られたＴＤＳはさらにロチゴチン５％（ｗ／ｗ）をそのプロトン化された形で含有することと推測される。
比較例３（アクリレート型の配合剤）
メチルエチルケトン ９５ｇ中でのロチゴチン塩酸塩 ５０．０ｇとナトリウムトリシリケート ２８．６ｇとの混合物を、室温で４８時間に亘って撹拌した。その後に１７．９ｇのオレインアルコール、１２８．６ｇのアクリル系接着剤溶液（酢酸エチル中５１．４％ｗ／ｗ、商標：Ｄｕｒｏｔａｋ^（Ｒ）３８７−２２８７ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＳＴＡＲＣＨ ＆ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、３３．０ｇのＥＤＵＲＡＧＩＴ^（Ｒ）Ｅ１００（ＲＯＥＨＭ ＰＨＡＲＭＡ）（５０％ｗ／ｗ、酢酸エチル中の溶液）および酢酸エチル４５．０ｇを添加し、かつこれを機械的にホモジナイズした。

分散液を、適したシリコーン処理された剥離ライナー（Ｈｏｓｔｐｈａｎ^（Ｒ） ＲＭ１００）上に被覆し、かつ溶剤を５０℃で３０分に亘って蒸発させ、それによって６０ｇ／ｍ^２のマトリクス重量が得られた。乾燥フィルムは、適したポリエステル箔（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ^（Ｒ） ＲＮ１５）で積層した。得られた積層物を好ましい大きさ（約２０ｃｍ^２）で独立したパッチに打ち出し、窒素流下でパウチに密封した。

例２
Ｉｎ ｖｉｖｏ薬剤吸収試験
アミン官能性薬剤の吸収を、ヒトの皮膚によってモニタリングするために、以下の試験を実施した。試験は、例１ならびに比較例１および２で得られたＴＤＳを用いて実施した。

異なる試験時間での血漿濃度時間プロフィールを、（Ａ）１４人の健康な男子（比較例２および３のＴＤＳ）または３０人の健康な男子（例１および比較例１のＴＤＳ）それぞれを含む、薬物動態試験で測定した。試験は、以下、オープンな単純投与の、無作為化された（Ｂ）２重（two-way）または（Ａ）３重（three-way）交差試験でおこなった。

ロチゴチンのそれぞれの濃度は、液体クロマトグラフィーおよび質量分析を用いて測定した。定量の下限（ＬＯＱ）は１０ｐｇ／ｍｌであった。

薬剤吸収率を、Ｗａｇｎｅｒ−Ｎｅｌｓｏｎ法（Malcom Rowland, Thomas N. Tozer (編者) “Estimation of Adsorption Kinetcs from Plasma Concentration data”in clinical Pharmacokinetics, pp 480-483, Williams & Wilkins, 1995）による、血漿濃度データから算定し、この場合、１００％＝４８時間後の吸収速度；パッチ適用時間２４時間であった。

試験された種々のＴＤＳに関するヒト皮膚を介してのフラックスの比較は、図１、２および３に示した。

図１において、塩不含の例１で得られた試料に関するロチゴチン吸収（○）を、約５％（ｗ／ｗ）のロチゴチン塩酸塩を含有する比較例１中で得られた試料のものと比較した。図１中での比較では、明らかにパッチ適用後の薬剤吸収が、半透過性マトリクス中に残留する塩の含量に依存し、かつマトリクス中に存在するアミン官能性薬剤のプロトン化された形の量を減少させることによって著しく改善したことが示された。

図２は、約１５μｍの平均ミクロ貯留層直径および１０〜２０μｍの典型的な大きさを有する、比較例１中で得られる試料（●）と、約５０μｍの平均ミクロ貯留層直径および２０〜９０μｍの典型的な大きさを有する、比較例２中で得られる試料（▲）との比較によって、半透過性マトリックス中に分散されたミクロ貯留層の粒度分布の影響を示す。この比較から、マトリックス貯留層の大きさの減少によって、ヒド皮膚を介してのフラックスが著しく増加させることが導きだされた。
例１（○）と比較例２（▲）とのＴＤＳの比較は図３に示した。この比較は明らかにヒト皮膚を介してのフラックスが、塩含量の減少およびミクロ貯留層の大きさの減少によって、著しく増加することが示された。

例３
経皮薬剤送達系を用いてのｉｎ ｖｉｔｒｏ拡散試験
試験を、一連の支持体の分離膜、皮膚およびＴＤＳのサンドイッチ構造を用いて実施した。皮膚および／または膜を介してＴＤＳから拡散された活性物質は、連続的に、直接膜下面に通過する受容液中に溶解され、受容液は、画分捕集器中の管に捕集され、かつ画分をそのロチゴチン含量に関して分析した。皮膚を介しての活性物質のフラックスを、分離膜の影響について補正することによって算定した。

Ｔａｎｏｊｏらにより記載された拡散セル（Tanojyo et al. “New design of flow through permeation cell for in vitro permeation studies across biological membranes”Journal of Controlled Release (1997), 45, 41-47）を、試験を実施するために使用した。

受容液および組み込まれた拡散セルを包含するフラスコを、温度制御された水浴（３２．０±０．５℃）中に置いた。受容液は連続的にＰＴＦＥチューブを介して、フラスコ中から蠕動性のポンプによって汲み上げられ、拡散セルを通過させ、その際、拡散が生じ、その後に、ＰＴＦＥチューブを介して、画分捕集器中に配置された試験管に運搬した。

ディスクの必要数を、ＴＤＳから、回しナイフ（circular knife）を用いて打ち抜いた。ヒト表皮は、新鮮なドーナーの皮膚から２００〜３００μｍの厚さにダーマトームを用いて摘出し（４℃で≦３６時間に亘って貯留したもの、皮膚として）、ペトリ皿中の実験用フィルム上に拡げた。回しナイフを用いて、ディスクの必要数を打ち抜いた。膜のディスクをそれぞれのセル表面の中心に置いた。皮膚のディスクを、セル表面上で膜ディスク上に、ピンセットを用いて拡げた。ＴＤＳのディスクは、それぞれのセル上に適用され、かつセルを結合した。試験をその後に、前記のＴａｎｏｊｏらで記載されたのと同様の方法で実施した。

その後に、捕集された画分を有する管を計量し、かつそれぞれの管の内容物をＨＰＬＣを用いて分析した。

この試験を、例１ならびに比較例２および３のＴＤＳに関して実施した。

図６は例１（●）のＴＤＳと、比較例２（○）のＴＤＳとの比較におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚浸透プロフィールを示した。

図７は例１（●）のＴＤＳを、比較例３（○）のアクリレートＴＤＳとの比較におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚浸透プロフィールを示した。

ヒトの皮膚を介してのフラックスは、ＴＤＳ中のミクロ貯留層の大きさを制御することによって著しく増加し、その一方で同時に半透過性マトリクスを提供し、この場合、これらは、アミン官能性薬剤のそのプロトン化された形に関しては不透過性でありながら、その遊離塩基に関しては高い浸透性を有する。

半透過性マトリクスの薬剤吸収における、薬剤のプロトン化の影響を示す図 半透過性マトリクスの薬剤吸収における、ミクロ貯留層の粒度分布の影響を示す図 薬剤のプロトン化およびミクロ貯留層の大きさの減少による、薬剤吸収の半透過性マトリクス中での影響を示す図 常用のＴＤＳ顕微鏡画像を示す図 本発明によるＴＤＳの顕微鏡画像を示す図 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける薬剤の皮膚の浸透性において、半透過性マトリクス中でのプロトン化された形の薬剤量の減少およびミクロ貯留層の大きさを減少の影響を示す図 本発明によるＴＤＳとアクリレートベースのＴＤＳとの、薬剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性における比較を示す図

Claims (9)

1. マトリクスの成分に対して不活性な支持体層、アミン官能性薬剤を含有する粘着性マトリクスおよび使用前に取り除くべき保護箔または保護シートを有する経皮送達システム（ＴＤＳ）において、
   粘着性マトリクスが、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ７−４３０１とＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ７−４２０１とのブレンドであって、
   （１）その際、アミン官能性薬剤がその遊離塩基の形で混合されており、
   （２）アミン官能性薬剤で飽和され、かつ前記薬剤をマトリクスの範囲内の多数のミクロ貯留層として含有し、
   （３）上記ポリマーがアミン官能性薬剤の遊離塩基に対して透過性であり、
   （４）上記ポリマーがアミン官能性薬剤のプロトン化された形に対して不透過性であり、
   （５）その際、ミクロ貯留層の最大直径がマトリクスの厚さを下廻ることを特徴とする、経皮送達システム（ＴＤＳ）。
2. ミクロ貯留層の平均直径が０．５〜２０μｍの範囲である、請求項１に記載のＴＤＳ。
3. アミン官能性薬剤が、ｐＨ７．４で、オクタノール／水の分配係数ｌｏｇＰ≧２．８を有する、請求項１または２に記載のＴＤＳ。
4. アミン官能性薬剤が、ｐＫａ７．４〜８．４を有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載のＴＤＳ。
5. アミン官能性薬剤がドーパミンＤ２レセプターアゴニストである、請求項１から４までのいずれか１項に記載のＴＤＳ。
6. ドーパミンＤ２レセプターアゴニストが、アミノテトラリン化合物である、請求項５に記載のＴＤＳ。
7. アミン官能性薬剤が抗コリン作用薬である、請求項１から４までのいずれか１項に記載のＴＤＳ。
8. 抗コリン作用薬がオキシブチニンである、請求項７に記載のＴＤＳ。
9. 粘着性マトリクスが、アミン官能性薬剤の塩をＴＤＳ／皮膚界面で吸収しうる粒子を含まない、請求項１から８までのいずれか１項に記載のＴＤＳ。

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