CN100558350C - 改良透皮递药系统 - Google Patents

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Abstract

改良的透皮递药系统(TDS)，其包含对基质组分为惰性的背层、包含胺功能药的自粘性基质和在用前除去的保护箔片或薄片，其特征在于所述自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物(1)其中已掺入游离碱形式的胺功能药，(2)其用胺功能药饱和并以基质中大量微贮存池包含所述药物，(3)其对于胺功能药的游离碱是高度可透过的，(4)其对于质子化形式的胺功能药是不可透过的，(5)其中微贮存池的最大直径小于基质的厚度。所述TDS提供了增强的通过TDS/皮肤界面的胺功能药的通量。

Description

改良透皮递药系统
发明领域
本发明涉及用于胺功能药的改良透皮递药系统。而且，本发明涉及采用透皮递药系统的治疗方法。
技术背景
迄今为止，已描述了多种用于施用胺功能药(例如罗替戈汀和多种其它药物)的透皮递药系统(TDS)。WO 94/07468公开了在两相基质中包含盐酸罗替戈汀作为活性物质的TDS，所述基质主要由作为连续相的疏水性聚合物材料和包含于其中的分散亲水相构成，其中分散相主要包含药物和二氧化硅水合物。所述二氧化硅据称能提高TDS对亲水性盐的最大可能负载量。此外，W094/07468的制剂通常含有附加的疏水性溶剂、渗透促进物质、分散剂和尤其用来乳化亲脂性聚合物相中活性组分含水溶液的乳化剂。采用该系统制备的TDS已经在健康受试者和帕金森氏病患者中进行了实验。然而，并未获得满意的血药水平。
W099/49852中已经公开了更多种TDS。用于该专利申请中的TDS包括背层(对基质成分为惰性)、包含有效量盐酸罗替戈汀或罗替戈汀(Rotigotine)的自粘性基质层(其包含相当大质量的盐酸罗替戈汀(＞5％w/w))，和用前除去的保护膜。基质系统由非水性聚合物粘着系统(基于丙烯酸酯或硅酮)组成，其中罗替戈汀的溶解度至少为5％w/w。所述基质基本上不含无机硅酸盐颗粒。然而，即使是W099/49852中描述的TDS在药物通过人皮肤的可得到的通量率方面仍存在一些问题。
在根据W094/07468和多个相关申请的TDS中，使用被动扩散膜。
然而，由于皮肤被认为是对于大多数药物非常有力的屏障，所述类型的膜控系统在实施透皮递送表现出非常高的皮肤通透性的活性物质时或多或少地会受到限制。此外，与超过数日的接触递送相似，其要符合药物释放动力学上的特殊要求。
本发明的目的是控制(即导向/操控)药物从药物贮存池到达和通过皮肤的输送，由此提高药物通过TDS/皮肤界面的通量。
本发明的进一步的目的和方面是提供TDS中聚合物基质的适宜组合物和制备方法，所述TDS能通过下述方式增强弱碱性胺到达和通过皮肤的递送：
(i)防止在皮肤中根据其pKa值而被离子化的药物部分从皮肤组织至TDS的返扩散
(ii)不仅经由通常更亲脂性的途径(例如细胞间的)还通过亲水性孔(例如外泌汗腺)而提供活性化合物通过角质层的连续递送。
发明概述
通过提供TDS来达到这些目的，所述TDS包含对基质组分为惰性的背层、包含胺功能药的自粘性基质和在用前除去的保护箔片或薄片，其特征在于
所述自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物
(1)其中已掺入游离碱形式的胺功能药，
(2)其用胺功能药饱和并以基质中大量微贮存池包含所述药物，
(3)其对于胺功能药的游离碱是高度可透过的，
(4)其对于质子化形式的胺功能药是不可透过的，
(5)其中微贮存池的最大直径小于基质的厚度。
附图简述
图1显示了半透性基质中药物的质子化对药物吸收的影响。
图2显示了半透性基质中微贮存池的尺寸分布对药物吸收的影响。
图3显示了半透性基质中质子化形式的药物量的降低以及微贮存池尺寸的降低对药物吸收的影响。
图4显示了常规TDS的显微镜成像图。
图5显示了根据本发明的TDS的显微镜成像图。
图6显示了半透性基质中质子化形式的药物量的降低以及微贮存池尺寸的降低对药物体外皮肤透过的影响。
图7显示了本发明的TDS和基于丙烯酸酯的TDS的药物体外皮肤透过的比较。
发明详述
本发明提供了用于胺功能药的TDS，其能提供胺功能药通过TDS/皮肤界面的高度稳定状态的通量率。
令人惊奇地发现具有包含胺功能药的硅酮类粘合剂基质的TDS的药物释放特性可通过
(1)最小化以质子化形式(盐形式)存在的胺功能药的量；
(2)将胺功能药掺入包含固体或半固体半透性聚合物的自粘性基质内的大量微贮存池中，
得以显著地增强。
图1，2和3中显示了上述措施对体内罗替戈汀药物释放特性的影响。对于根据本发明的样本，体内相对药物吸收最高；增加TDS中微贮存池的尺寸和/或残留的药物盐的量导致较慢的初始药物释放。
基于上述发现，完成了本发明。
当使用TDS(根据本发明)时，可以实现胺功能药从硅酮基质向最外皮肤层中的高度转移。因此，可以提供足以合理地期望采用这些具有较小副作用的药物进行有效治疗的胺功能药血浆值。
应当理解的是，本申请上下文中的术语“治疗”是指治疗或缓解疾病的症状，所述疾病可用本发明的胺功能药进行治疗。治疗可以是治疗性的或预防性的。
在优选的实施方案中，掺入本发明的TDS的胺功能药在pH为7.4时具有辛醇/水分配系数log P≥2.8。在另一优选的实施方案中，胺功能药的pKa为7.4～8.4。在一特别优选的实施方案中，胺功能药在pH为7.4时具有辛醇/水分配系数log P≥2.8且其pKa为7.4～8.4。可采用标准方法检测pKa值。特别优选的方法是室温下的水性药物溶液(不加有机共溶剂)的电位滴定。
辛醇/水分配系数(octan-1-ol/water partitioning coefficients)可在pH 7.4，37℃和0.15的离子强度下，在适宜的缓冲液中，按照E.Miyamoto等(E.Miyamoto等，“Physico-chemical Properties ofOxybutynin”Analyst(1994)，119，1489-1492)所描述的方法进行测定。
特别优选的胺功能药是多巴胺D2激动剂，其可用于治疗例如帕金森氏病。尤其优选的多巴胺D2受体激动剂是氨基四氢化萘化合物，例如5，6，7，8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚(INN：罗替戈汀)。
特别优选的胺功能药的其它实例是用于治疗疼痛的N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-丙酰胺(INN：芬太尼)以及发挥平滑肌解痉作用和抑制乙酰胆碱对平滑肌的毒蕈碱样作用的抗胆碱能药。本发明所用的所述抗胆碱能药的实例是4-二乙氨基-2-丁炔基苯基环己基-羟乙酸盐(INN：奥昔布宁)和2-[3-(二异丙基氨基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(INN：fesoterodine)。奥昔布宁和fesoterodine可用于治疗尿失禁。
本领域技术人员应理解胺功能药，例如罗替戈汀、芬太尼、奥昔布宁和fesoterodine，都可以多种异构体形式存在。应当理解在该情况下胺功能药可以是任何单一异构体或不同异构体的混合物。如果胺官能团包含不对称碳原子，可使用任何单一对映体或对映体的混合物。罗替戈汀，芬太尼、奥昔布宁和fesoterodine都包含一个不对称碳原子。因此，这些化合物的S-或R-对映体或外消旋物或任何其它对映体的混合物可用作胺功能药。
根据本发明的TDS的自粘性基质中分布的大量微贮存池中包含至少部分胺功能药。这并非排除且正常情况下甚至意指：胺功能药的特定部分以其饱和浓度分散于基质的固体或半固体半透性聚合物中。
本说明书中，“微贮存池”应被理解为粒状，空间上和功能上分离的隔室，其中包含分散于自粘性(聚合物)基质中的纯药物或药物和结晶抑制剂的混合物。自粘性基质优选包含103～109个微贮存池/cm2表面，特别优选的是106～109个微贮存池/cm2。
胺功能药以其游离碱形式掺入自粘性基质中。这并非完全排除在最终TDS中存在某些残留的盐形式的胺功能药。然而，包含于最终TDS的自粘性基质中的盐形式的胺功能药的量应优选低于5％，更优选低于2％，尤其是低于1％(w/w)。
如果胺功能药以其质子化(盐)形式存在于自粘性基质，则其不能被自粘性基质释放。因此，盐形式的胺功能药的量可通过实施药物溶出试验进行确定，所述药物溶出试验依据美国药典(United StatesPharmacopoeia/New Formulary(USP25/NF20)，Chapter 724“DrugRelease”，United States Pharmacopoeial Convention，Inc.，Rockville，MD 20852，USA(2002))所描述Paddle over Disk方法，所述试验采用如下条件：溶解基质：900ml磷酸盐缓冲液pH 4.5；温度调整至32±0.5℃；搅拌桨转速：50rpm；取样时间分别为：0.5，1，2和3小时。洗脱的药物浓度的增加可用于计算基质中未质子化药物的量。
可通过降低包含药物和有机溶剂的混合物的水含量而降低盐形式的胺功能药的量。在本发明特别优选的实施方案中，在制备期间优选将水含量降至低于质量的0.4％(w/w)，更优选低于0.1％。
在制备TDS之前，可实施分离固体形式的胺功能药的游离碱形式的更进一步的步骤，可为了降低胺功能药的盐形式的量而实施。如果通过中和酸加成盐在原位制备TDS期间制备胺功能药的游离碱，离子化药物形式的特定残余将残留在聚合物基质中(通常＞5％(w/w)，至多达到大约10％)。因此，所述原位制备游离碱形式一般不适于实施本发明。
微贮存池的最大直径小于基质的厚度，优选达到基质厚度的70％，特别优选是基质厚度的5～60％。例如厚度为50μm的基质对应的微贮存池最大直径优选为至多35μm的范围内。术语“最大直径”应被理解为微贮存池在一个轴(x-、y-或z-轴)上的最大直径。对本领域技术人员来说在球体直径的情况下，最大直径对应于微贮存池的直径。然而，在非球形(即不同几何学形状)的微贮存池的情况下，x-，y-和z-轴可能会有很大差异。
由于微贮存池在基质的横截面方向上的最大直径(即在释放表面和背层之间)小于基质厚度，故此避免了皮肤和包含胺功能药的碱性微贮存池之间的直接接触，即使根本没有预防。由于皮肤具有微酸性pH，皮肤和基质内微贮存池的直接接触导致胺功能药的质子化，由此降低基质的半通透性。
在本发明具体的优选实施方案中，包含分布于基质中的胺功能药的微贮存池的平均直径是负载药物的自粘性基质厚度的1～40％，更优选1～20％。例如厚度为50μm的基质对应的微贮存池平均直径优选为0.5～20μm。术语“平均直径”是指全部微贮存池的x，y，z-平均直径的平均值。靶颗粒尺寸可通过固体含量和包含药物的涂覆物的粘度进行调整。
微贮存池的最大和平均直径以及自粘性基质每表面积的微贮存池数量可按下述进行确定：从TDS上除去释放衬，然后用光学显微镜(装备了Basler A 113C型照像机的DM/RBE型Leica显微镜)检测游离的粘合剂表面。采用显微镜以200×的放大率通过附带的偏振光分析实施检测。采用软件Nikon Lucia_Di，4.21版实施图像分析，结果得到每个样品的平均和最大直径。
本发明的TDS是“基质”型的。在所述基质型TDS中，药物分散于聚合物层中。最简单形式的基质型TDS包括一相(单层)基质。其包括背层、包含活性制剂的自粘性基质和在用前除去的保护箔片或薄片。
更复杂的形式包括多层基质，其中在一层或多层非粘合性基质中可包含药物。本发明的TDS优选是一相(单层)基质系统。
自粘性基质的固体或半固体半透性聚合物必须满足如下条件：
1.具有对游离碱形式的胺功能药的充分溶解性和通透性。
2.具有对质子化形式的胺功能药的不透性。
在本发明特别优选的实施方式中，自粘性基质不含能吸收TDS/皮肤界面上胺功能药的盐的颗粒。能吸收TDS/皮肤界面上胺功能药的盐的颗粒的实例包括二氧化硅。所述能吸收TDS/皮肤界面上胺功能药的盐的颗粒可表现为对游离碱形式的药物的扩增屏障并可形成产生自粘性基质对质子化形式的药物的部分通透性的通道。因此所述实施方式不利于实施本发明。
本发明的TDS的自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物。该聚合物通常是压敏粘合剂(PSA)或所述粘合剂的混合物。该压敏粘合剂形成其中掺入活性成分和TDS其它组分的基质。
本发明所使用的粘合剂优选是可药用的在某种意义上说其对皮肤是生物相容性的、非致敏性的和非刺激性的。用于本发明的特别有益的粘合剂应进一步符合如下条件：
1.在有湿气或出汗的情况下，在正常温度变化范围内，可保持其粘合和共粘合特性，
2.与胺功能药，以及制剂中所用的其它赋形剂有优良相容性。
虽然本发明中可使用不同类型的压敏粘合剂，优选使用同时具有对药物和水都为低吸收力的亲脂性粘合剂。特别优选地，粘合剂的溶度参数低于胺功能药的溶度参数。用于本发明的TDS的所述优选压敏粘合剂是硅酮型压敏粘合剂。用于本发明的TDS的特别优选的压敏粘合剂是形成可溶性缩聚的聚二甲基硅氧烷(PDMS)/树脂网络类型的粘合剂，其中羟基被例如三甲基硅烷基(TMS)封端。该类粘合剂优选是Dow Corning生产的BIO-PSA硅酮压敏粘合剂，特别是具有Q7-4201和Q7-4301品质的产品。然而，还可以使用其它硅酮粘合剂。
在另一且特别优选的方面中，将两种或多种硅酮粘合剂用作主要粘合组分。如果所述硅酮粘合剂的混合物包括含有聚硅氧烷及树脂的高粘性硅酮压敏粘合剂和含有聚硅氧烷及树脂的中等粘性硅酮型压敏粘合剂的混和，将是有利的。
粘度是指能使粘合剂在轻压下经短暂接触而与另一材料的表面形成结合的特性(参见例如“Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using anInverted Probe Machine”，ASTM D2979-71(1982)；H.F.Hammondin D.Satas  “Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology”(1989)，第二版，第4章，Van Nostrand Reinhold，New York，38页)。
硅压敏粘合剂的中等粘度是指于另一材料的表面的直接结合弱于高粘度硅粘合剂。中等粘度的粘合剂的平均树脂/聚合物比率约为60/40，而高粘度的粘合剂的平均树脂/聚合物比率约为55/45。本领域技术人员已知流延(tape)和流变特性都受树脂/聚合物比率的显著影响(K.L.Ulman和R.P.Sweet“The Correlation of Tape Properties andRheology”(1998)，Information Brochure，Dow Corning Corp.，USA)。
包含高和中等粘度硅酮型压敏粘合剂的所述混合物(所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷和树脂)是有益的，其提供了良好粘合和微小冷流之间的最佳平衡。过度的冷流可导致贴剂过软，使其易于粘附于包装袋或患者的衣物上。而且，所述混合物似乎特别适用于获得较高血浆水平。上述Q7-4201(中等粘度)和Q7-4301(高粘度)的混合物特别适用于作为根据本发明的TDS的基质。
在另一优选实施方案中，TDS还包括结晶抑制剂。某些表面活性剂或两性物质可用作结晶抑制剂。它们应是可药用的并已被许可用于药物。所述结晶抑制剂的特别优选的实例是可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其是可在商业上获得的例如商标名为
Figure C0381843900101
(Bayer AG)的商品。其它适宜的结晶抑制剂包括聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和甘油的脂肪酸酯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。
本发明的装置还包括背层，其对基质组分为惰性。该背层是活性化合物不可透过的薄膜。所述薄膜可包括聚酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯或上述材料的联合。这些薄膜可以用或不用铝膜或铝镀层涂覆。背层的厚度可为10～100μm，优选为15～40μm。
本发明的TDS还包括保护箔片或薄片，其将在使用前立即除去，即在TDS将接触皮肤前立即除去。保护箔片或薄片可包括聚酯、聚乙烯或聚丙烯，其可以用或不用铝膜或铝镀层或氟聚合物涂覆。通常，所述保护箔片或薄片的厚度为50～150μm。为了在施用TDS时便于除去保护箔片或薄片，保护箔片或薄片可包括具有重叠边缘的分离性保护箔片或薄片，其与用于大多数常规膏剂的类型相似。
在本发明优选的实施方案中，TDS的基底面积为5～50cm2，尤其是10～30cm2。具有20cm2表面积的装置在药理学上等效于每cm2上具有相同药物含量/cm2的两个10cm2装置或四个5cm2装置并可与之互换是不言而喻的。因此，此处所述表面积应被理解为是指同时施用于患者的全部装置的总表面积。
提供和施用一种或几种根据本发明的TDS具有高于口服治疗的药理学优势，主治医师可相对快速和准确地，例如通过简单增加给予患者的装置的数量或尺寸逐步增加剂量从而得到针对个体患者的最佳剂量。因此，通常可仅在产生低副作用的约三周后即可确定最佳个体剂量。
根据本发明的TDS中胺功能药的优选含量为0.1～2.0mg/cm2。更优选为0.20～1.0mg/cm2。如果需要7日贴剂，一般需要更高的药物含量。
本发明所使用的装置优选是具有至少在其中心部分含有药物的连续粘合剂基质的贴剂。但是，本发明还包括所述贴剂的经皮等效物，例如药物位于所述装置的中心部位的惰性但无粘合剂的基质中并被沿边缘的粘合剂部分环绕的实施方式。
根据本发明的TDS通过制造方法进行制备，所述制造方法包括制备负载药物的粘合剂，涂覆，干燥或冷却以及层压以获得批量产品，经切割将层压物制成贴剂，并包装。
通过下面的非限制性实施例，对本发明及其最佳实施方式作更为详细的描述。
发明实施例1(非常低的盐含量，小型微贮存池)
将252.6g罗替戈汀游离碱溶于587.8g乙醇100％w/w中，并与包含25％w/w聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon F 90)，0.11％w/w亚硫酸氢钠水溶液(10％w/w)，0.25％抗坏血酸棕榈酸酯和0.62％DL-α-生育酚的222.2g乙醇溶液混合。在该均质混合物中加入1692.8g BIO-PSAQ74301(73％w/w)，1691.6g BIO-PSA Q74201(73％w/w)和416.3g石油醚，然后搅拌所有组分至少1小时，获得均质分散体。
为了制备贴剂基质，将分散体涂在适宜的释放衬(例如Scotchpak1022)上，并在干燥箱内在高达80℃的温度下连续除去溶剂，得到涂层重为50g/m2的含药粘合剂基质。将干燥的基质膜与聚酯型背衬膜层压，所述背衬膜被硅化处理于内侧，而在对侧涂以铝镀层。
从完整的层压品中冲压出独立的贴剂，然后在通氮下密封袋中。
在根据USP所述的“Paddle over Disk”法采用上述条件的药物溶出度试验3小时后定量释放基质中所含罗替戈汀。该结果显示所得TDS完全不含盐酸罗替戈汀。
TDS中微贮存池的平均尺寸约为10μm，典型尺寸为5～35μm。图5中显示了所得TDS的显微镜成像。
对比实施例1(高盐含量，小型微贮存池)
将2400g盐酸罗替戈汀加至272.8g NaOH在3488g乙醇(96％)的溶液中。搅拌所得混合物大约10分钟。然后加入379.2g磷酸钠缓冲液(27.6g Na2HPO4×2H2O和53.2g NaH2PO4×2H2O溶于298.5g水中)。通过过滤从混合物中分离不溶性或沉淀的固体。滤器用964g乙醇(96％)冲洗以便得到基本是游离碱形式的罗替戈汀的无颗粒乙醇溶液。
将罗替戈汀在乙醇(30％w/w)中的溶液(6150g)与407g乙醇(96％)混和。将所得溶液与包含25wt.％聚乙烯吡咯烷酮(
Figure C0381843900121
90F)，0.11wt.％亚硫酸氢钠水溶液(10％wt.％)，0.25wt.％抗坏血酸棕榈酸酯和0.62wt.％DL-α-生育酚的1738.8g乙醇溶液混合直至均质化。在该混合物中加入13240g抗胺性高粘度硅酮粘合剂(BIO-
Figure C0381843900131
Q7-4301，Dow Corning制)(73wt.％的庚烷溶液)，13420g抗胺性中等粘度硅酮粘合剂(BIO-
Figure C0381843900132
Q7-4201，Dow Corning制)(72wt.％的庚烷溶液)，和3073g石油醚，然后搅拌所有组分直至得到均质分散体。
采用适宜的医用刀，将该分散体涂在适宜的聚酯释放衬(例如
Figure C0381843900133
1022)上，并在干燥箱内(温度达80℃，约30分钟)连续除去溶剂，得到涂层重为50g/m2的含药粘合剂基质。将干燥的基质膜与聚酯型背衬膜(
Figure C0381843900134
1109)层压。从完整的层压品中冲压出所需尺寸(例如10cm2、20cm2、30cm2)的独立贴剂，然后在通氮下密封袋中。
在根据USP所述的“Paddle over Disk”法采用上述条件的药物溶出度试验3小时后仅释放了基质中所含罗替戈汀的大约95％。因此，所得TDS包含大约5％(w/w)的质子化罗替戈汀。
TDS中微贮存池的平均尺寸约为15μm，一般尺寸为10～20μm。
对比实施例2(高盐含量，大型微贮存池)
将150g盐酸罗替戈汀加至17.05g NaOH在218g乙醇(96％)的溶液中。搅拌所得混合物大约10分钟。然后加入23.7g磷酸钠缓冲液(8.35g Na2HPO4×2H2O和16.07g NaH2PO4×2H2O溶于90.3g水中)。通过过滤从混合物中分离不溶性或沉淀的固体。滤器用60.4g乙醇(96％)冲洗以便得到基本是游离碱形式的罗替戈汀的无颗粒乙醇溶液。
将罗替戈汀在乙醇(35％w/w)中的溶液(346.4g)与36.2g乙醇(96％)混和。将所得溶液与包含25wt.％聚乙烯吡咯烷酮(
Figure C0381843900135
90F)，0.077wt.％亚硫酸氢钠水溶液(10％wt.％)，0.25wt.％抗坏血酸棕榈酸酯和0.63wt.％DL-α-生育酚的109g乙醇溶液混合直至均质化。在该混合物中加入817.2g抗胺性高粘度硅酮粘合剂(BIO-
Figure C0381843900136
Q7-4301，Dow Corning制)(74wt.％的庚烷溶液)，851.8g抗胺性中等粘度硅酮粘合剂(BIO-
Figure C0381843900137
Q7-4201，Dow Corning制)(71wt.％的庚烷溶液)，和205.8g石油醚(庚烷)，然后搅拌所有组分直至得到均质分散体。
采用适宜的医用刀，将该分散体涂在适宜的聚酯释放衬(例如1022)上，并在干燥箱内(温度达80℃，约30分钟)连续除去溶剂，得到涂层重为50g/m2的含药粘合剂基质。将干燥的基质膜与聚酯型背衬膜(
Figure C0381843900142
1109)层压。从完整的层压品中冲压出所需尺寸(例如10cm2、20cm2、30cm2)的独立贴剂，然后在通氮下密封袋中。
由于TDS的基质中存在大型微贮存池，故可以通过直接与溶出介质接触而溶解罗替戈汀盐。因此，不可能测定质子化形式罗替戈汀的量。这提示微贮存池的最大直径大于基质的厚度。
TDS中微贮存池的平均尺寸约为50μm，一般尺寸为20～90μm。图4中显示了所得TDS的显微镜成像。
按照与对比实施例1相似的方法从盐酸罗替戈汀中释放罗替戈汀，可以得出所得TDS也包含5％(w/w)的质子化形式的罗替戈汀的结论。
对比实施例3(丙烯酸酯型制剂)
将50.0g盐酸罗替戈汀和28.6g三硅酸钠在95g甲基乙基酮中的混合物在室温下搅拌48小时。随后，加入17.9g油醇，128.6g丙烯酸型粘合剂溶液(51.4％w/w溶于乙酸乙酯；商品名：
Figure C0381843900143
387-2287，获自NATIONAL STARCH&CHEMICAL)，33.0g
Figure C0381843900144
E100(获自ROEHM PHARMA)(50％w/w溶于乙酸乙酯)和45.0g乙酸乙酯，然后将所得混合物机械均质化。
将该分散体涂在适宜性硅化处理的衬(例如
Figure C0381843900145
RN 100)上，并于50℃蒸发溶剂超过30分钟，由此得到重量为60g/m2的基质。将干燥的基质膜与适宜的聚酯膜(
Figure C0381843900146
RN 15)层压。从所得层压品中冲压出具有所需尺寸(例如20cm2)的独立贴剂，然后在通氮下密封袋中。
实施例2
体内药物吸收试验
为了监测胺功能药通过人皮肤的吸收，实施了如下试验。对获自实施例1以及对比实施例1和2的TDS实施了试验。
在包括(A)14名健康男性(对比实施例2和3的TDS)或(B)30名健康男性(实施例1和对比实施例1的TDS)的药物代谢动力学试验中分别测定了不同检测时间的血浆浓度时间图。按照开放性单剂量随机化(B)双向或(A)三向交叉设计实施所述试验。
通过液相色谱和质谱法测定罗替戈汀的个体浓度。定量的下限(LOQ)为10pg/ml。
根据Wagner-Nelson法(Malcom Rowland，Thomas N.Tozer(Eds.)“Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma ConcentrationData”，Clinical Pharmacokinetics，pp 480-483，Williams&Wilkins，1995)从血浆浓度数据中计算药物吸收，100％＝48小时后吸收速率；贴剂施用时间为24小时。
图1，2和3中显示了检测的不同TDS的通过人皮肤的通量的比较。
在图1中，将获自实施例1的不包含盐的样品(○)的罗替戈汀吸收和获自对比实施例1的包含大约5％(w/w)盐酸罗替戈汀(●)的样品的罗替戈汀吸收进行了对比。图1中的对比清楚的显示了施用贴剂后的药物吸收依赖半透性基质中残留的盐含量且能通过降低存在于基质中质子化形式的胺功能药的量而得以显著改善。
图2通过将获自对比实施例1的平均微贮存池尺寸大约为15μm而典型尺寸为10～20μm(●)的样品与获自对比实施例2的平均微贮存池尺寸大约为50μm而典型尺寸为20～90μm(▲)相比较显示了分布在半透性基质中的微贮存池的尺寸分布的影响。通过该比较，可以推导出降低基质微贮存池的尺寸能显著增加通过人皮肤的通量。
图3显示了实施例1(○)和对比实施例2(▲)的TDS之间的比较。该比较清楚地显示出通过降低盐含量和降低微贮存池的尺寸可显著性增强通过人皮肤的通量。
实施例3
透皮递药系统的体外扩散试验
采用支持性分离器膜，皮肤和TDS相邻的夹层结构实施试验。从TDS经皮肤和/或膜扩散的活性物质溶解于在膜下方持续经过的吸收液中；将吸收液收集在流分收集器中的试管中；然后分析流分的罗替戈汀含量。通过校正分离器膜的影响计算出活性物质经过皮肤的通量。
使用Tanojo等(Tanojo等，“New design of a flow throughpermeation cell for in vitro permeation studies across biologicalmembranes”Journal of Controlled Release(1997)，45，41-47)所描述的扩散试池以便实施试验。
将包含吸收液和组装的扩散试池的烧瓶置于温控水浴中(32.0±0.5℃)。通过蠕动泵从烧瓶经PTFE管持续泵出吸收液，经过发生扩散的扩散试池，然后将其经由PTFE管转移至置于流分收集器中的试管中。
采用环状刀从TDS上冲压出所需数量的片。在培养皿中的实验室薄膜上展开用取皮器从新鲜供体皮肤(4℃，保存≤36小时)剪切的厚度为200-300μm的人表皮(用以指代皮肤)。采用环状刀冲压出所需数量的片。将膜的片置于各个池表面的中心。用镊子在池表面的膜片上展开皮片。将TDS的片应用于各个池，然后将池组装。然后按照与上述Tanojo等所描述的方式相似的方式实施试验。
然后称重包含回收流分的试管，并采用HPLC分析每个试管的含量。
对获自实施例1以及对比实施例2和3的TDS实施了该试验。
图6显示了实施例1(●)的TDS与比较实施例2(○)的TDS相比较的体外皮肤透过图。
图7显示了实施例1(●)的TDS与比较实施例3(○)的丙烯酸酯TDS相比较的体外皮肤透过图。
从所得数据中可以清楚的得出通过控制TDS中微贮存池的尺寸同时提供半透性基质可以显著提高通过人皮肤的通量，所述半透性基质对胺功能药的游离碱是高度透过的而对其质子化形式是不能透过的。

Claims (14)

1.一种透皮递药系统(TDS)，其包含对基质组分为惰性的背层、包含胺功能药的自粘性基质和在用前除去的保护箔片或薄片，其特征在于
所述自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物
(1)其中已掺入游离碱形式的胺功能药，
(2)其用胺功能药饱和并以基质中大量微贮存池包含所述药物，
(3)其对于胺功能药的游离碱是高度可透过的，
(4)其对于质子化形式的胺功能药是不可透过的，
(5)其中微贮存池的最大直径小于基质的厚度。
2.根据权利要求1的TDS，其特征在于微贮存池的平均直径为0.5～20μm.
3.根据权利要求1或2的TDS，其特征在于所述胺功能药具有在pH7.4时log P≥2.8的辛醇/水分配系数。
4.根据权利要求1或2的TDS，其特征在于胺功能药的pKa为7.4～8.4。
5.根据权利要求1或2的TDS，其特征在于所述胺功能药是多巴胺D2受体激动剂。
6.根据权利要求5的TDS，其特征在于所述多巴胺D2受体激动剂是氨基四氢化萘化合物。
7.根据权利要求6的TDS，其特征在于所述氨基四氢化萘化合物是罗替戈汀。
8.根据权利要求1或2的TDS，其特征在于所述胺功能药是抗胆碱能药。
9.根据权利要求8的TDS，其特征在于所述抗胆碱能药是奥昔布宁。
10.根据权利要求1或2的TDS，其特征在于自粘性基质不含能吸收TDS/皮肤界面处的胺功能药的盐的颗粒。
11.根据权利要求1或2的TDS，其特征在于所述聚合物基质包括硅酮型压敏粘合剂。
12.根据权利要求1或2的TDS，其特征在于所述聚合物基质包括两种或多种作为主要粘合组分的硅酮型压敏粘合剂。
13.根据权利要求12的TDS，其中硅酮型压敏粘合剂是包含聚硅氧烷和树脂的高粘度硅酮型压敏粘合剂和包含聚硅氧烷和树脂的中等粘度硅酮型压敏粘合剂的混和物。
14.根据权利要求1～13任一项的TDS用于制备治疗患有可用胺功能药治疗的疾病的患者的药物的用途。
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