PT1524971E - Sistema melhorado de administração transdérmica - Google Patents

Description

ΡΕ1524971 1 DESCRIÇÃO "SISTEMA MELHORADO DE ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se para um sistema melhorado de administração transdérmica de fármacos com função amina. Além disso, a invenção refere-se para um método de tratamento utilizando o sistema de administração transdérmica.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

Até à data, foram descritos vários sistemas de administração transdérmica (TDS) para a administração de fármacos com função amina, como rotigotina e muitos outros. 0 documento WO 94/07568 revela um TDS que contém cloridrato de rotigotina como substância activa numa matriz difásica que é formada essencialmente por um material polimérico hidrofóbico como a fase continua e uma fase hidrofilica dispersa contida e principalmente contendo o fármaco e silica hidratada. A silica é referida para aumentar o máximo possível o carregamento do TDS com o sal hidrófilo. Além disso, a formulação do documento WO 94/07568 normalmente contém solventes hidrofóbicos adicionais, agentes de dispersão de substâncias promovendo a impregnação e, em 2 ΡΕ1524971 particular, um emulsionante que é exigido para emulsionar a solução aquosa do componente activo na fase polimérica lipofilica. Um TDS preparado utilizando um tal sistema foi testado em sujeitos saudáveis e pacientes de Parkinson. Porém, não foram alcançados niveis satisfatórios de fármaco no plasma.

Foram descritos vários TDS adicionais no documento WO 99/49852. 0 TDS utilizado neste pedido de patente compreende uma camada de suporte, inerte em relação aos constituintes da matriz, uma camada de matriz auto-adesiva que contém uma quantidade eficaz de cloridrato de rotigotina ou rotigotina, que contêm uma quantidade substancial de cloridrato de rotigotina (> 5% w/w), e um filme protector que será removido antes da utilização. 0 sistema de matriz é composto de um sistema adesivo de polímero não aquoso, à base de acrilato ou silicone, com uma solubilidade da rotigotina de pelo menos 5% w/w. A referida matriz foi descrita como estando essencialmente livre de partículas de silicato inorgânicas. Porém, até mesmo o TDS descrito no documento WO 99/49852 deixava algo a desejar em relação à taxa de fluxo alcançável pelo fármaco na pele humana.

No TDS de acordo com o documento WO 94/07568 e muitas aplicações relacionadas, eram utilizadas membranas de difusão passivas.

Porém, como a pele é entendida como uma barreira 3 ΡΕ1524971 muito eficiente para a maioria dos candidatos a fármaco, tal tipo de sistemas controlados de membrana estão mais ou menos limitados na prática para administração transdérmica de substâncias activas que revelam uma muito elevada permeabilidade de pele. Adicionalmente, têm que ser conhecidos requisitos especiais na cinética de libertação de fármaco tal como administração de contacto durante vários dias.

Um objecto da presente invenção é controlar (i.e. para canalizar/manobrar) o transporte de uma substância farmacológica para e através da pele de um reservatório de fármaco, aumentando assim o fluxo da substância farmacológica pela interface TDS/pele.

Um objecto e aspecto adicional da presente invenção é fornecer uma composição adequada e métodos de produção de matrizes de polímero em TDS que conduzam a uma administração intensificada de aminas básicas fracas para e pela pele por (i) prevenindo a retrodifusão da porção de fármaco que é ionizada na pele de acordo com seu valor de pKa - do tecido de pele no TDS, (ii) oferecendo administração contínua do composto activo pelo stratum corneum não só pela via lipofílica mais comum (e.g. intercelular) mas também através dos poros hidrófilos (e.g. glândulas sudoríferas écrinas) . 4 ΡΕ1524971

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Estes objectos são resolvidos fornecendo um TDS que compreende uma camada de apoio inerte para os componentes da matriz, uma matriz de auto-adesiva que contém um fármaco com função amina e uma pelicula protectora ou pelicula a ser removida antes de utilização, caracterizada por a matriz auto-adesiva consistir de um sólido ou polímero semipermeável semi-sólido: (1) em que tenha sido incorporado um fármaco com função amina em sua forma de base livre, (2) que seja saturado com o fármaco com função amina e que contenha o referido fármaco como uma multidão de micro reservatórios dentro da matriz, (3) que é altamente permeável para a base livre do fármaco com função amina, (4) que é impermeável para a forma protonada do fármaco com função amina, (5) em que o diâmetro de máximo dos micro reservatórios é inferior à densidade da matriz.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fiq. 1 apresenta o efeito do protonação do fármaco na matriz semipermeável na absorção de fármaco. A Fiq. 2 apresenta o impacto da distribuição de tamanho dos micro reservatórios na matriz semipermeável na absorção de fármaco. 5 ΡΕ1524971 A Fig. 3 apresenta o efeito da redução da quantidade da forma protonada do fármaco na matriz semipermeável e redução do tamanho dos micro reservatórios na absorção de fármaco. A Fig. 4 apresenta uma imagem de microscópio de um TDS convencional. A Fig. 5 apresenta uma imagem de microscópio do TDS de acordo com a invenção. A Fig. 6 apresenta o efeito da redução da quantidade da forma protonada do fármaco na matriz semipermeável e redução do tamanho dos micro reservatórios na permeação do fármaco na pele in vitro. A Fig. 7 apresenta uma comparação da permeação do fármaco na pele in vitro para o TDS da invenção e um TDS à base de acrilato.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um TDS para fármacos com função amina que fornecem uma elevada razão de fluxo de estado estacionário do fármaco com função amina sobre a interface TDS/pele.

Surpreendentemente, foi determinado que as 6 ΡΕ1524971 propriedades de libertação de fármaco de um TDS que tem uma matriz adesiva do tipo silicone contendo um fármaco com função amina podem ser significativamente intensificadas por (1) minimizando a quantidade do fármaco com função amina que está presente na forma protonada (forma de sal); (2) incorporando o fármaco com função amina numa multidão de micro reservatórios dentro da matriz auto-adesiva que consiste em um sólido ou polímero semipermeável semi-sólido. 0 impacto das medidas descritas anteriormente nas características de libertação do fármaco rotigotina in vivo é ilustrado nas Figs. 1, 2 e 3. A absorção relativa do fármaco in vivo era mais elevada para a amostra de acordo com a invenção; aumento do tamanho dos micro reservatórios e/ou a quantidade de resíduos de sal do fármaco no TDS conduziram a libertação inicial de fármaco mais lenta.

Baseado nos anteriores resultados, foi realizada a invenção presente.

Ao usar o TDS, de acordo com a presente invenção, pode ser alcançada uma elevada transferência do fármaco com função amina da matriz de silicone para a camada externa de pele. Por conseguinte, os valores de plasma do fármaco com função amina são suficiente para permitir uma expectativa razoável de que pode ser fornecido um tratamento eficiente com estes fármaco com menos efeitos secundários. 7 ΡΕ1524971

Deveria ser entendido que o termo "tratamento" no o contexto desta aplicação significa designar um tratamento ou um alivio dos sintomas das doenças que podem ser tratadas com os fármacos com função amina úteis nesta invenção. 0 tratamento pode ser de uma natureza terapêutica ou profiláctica.

Numa forma de realização preferida o fármaco com função amina incorporado no TDS da presente invenção tem um coeficiente de partilha octanol/água log P ^ 2,8 a pH 7,4. Noutra forma de realização preferida o fármaco com função amina tem um pKa de 7,4 a 8,4. Numa forma de realização especialmente preferida o fármaco com função amina tem um coeficiente de partilha octanol/água log P > 2,8 a pH 7,4 e um pKa de 7,4 a 8,4. 0 valor de pKa pode ser medido através de métodos padrão. Um método particularmente preferido é titulação potenciométrica de soluções aquosas de fármaco (sem adição de co-solventes orgânicos) a temperatura ambiente.

Os coeficientes de partilha octanol/água (coeficientes de partilha octan-l-ol/água) são determinados a pH 7,4, 37 °C e uma força iónica de 0,15 numa solução tampão apropriada de acordo com o método descrito por E. Miyamoto et al. (E. Miyamoto et al. " Physico-chemical Properties of

Oxybutynin" Analyst (1994), 119,1489-1492). Fármacos com função amina particularmente ΡΕ1524971 preferidos são agonistas de dopamina D2 que são por exemplo úteis no tratamento da doença de Parkinson. Agonistas receptores de Dopamina D2 especialmente preferidos são compostos aminotetralina, tal como 5, 6, 7,8-tetra-hidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol (DCI: roti-gotina).

Outros exemplos de fármacos com função amina particularmente preferidos são N-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-propanamida (DCI: fentanilo) que é útil no tratamento de dor e fármacos anticolinérgicos exercendo um efeito anti-espasmódico em músculos lisos e inibindo a acção muscarínica de acetilcolina em músculos lisos. Exemplos de tais fármacos anticolinérgicos que são úteis na presente invenção são fenilciclo-hexil-glicolato 4-dietilamino-2-butinilo (DCI: oxibutinina) e isobutirato de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)-fenilo (DCI: fesoterodina). Oxibutinina e fesoterodina são úteis no tratamento de incontinência urinária.

Será entendido por uma pessoa perita na técnica que os fármacos com função amina, como rotigotina, fentanilo, oxibutinina e fesoterodina, podem todos existir em várias formas isoméricas. Tem que ser entendido que neste caso o fármaco com função amina pode ser qualquer isómero único ou uma mistura de diferentes isómeros. Se o grupo funcional amina contém átomos de carbono assimétricos, podem ser utilizadas qualquer enantiómero único ou uma mistura de enantiómeros. Rotigotina, oxibutinina, 9 ΡΕ1524971 fentanilo e fesoterodina todos contêm um átomo de carbono assimétrico. Por isso, podem ser utilizados o enantiómero S ou R ou o racemato ou qualquer outra mistura de enanti-ómeros destes compostos como o fármaco com função amina.

Pelo menos uma parte do fármaco com função amina é contida numa multidão de micro reservatórios distribuida dentro da matriz auto-adesiva do TDS de acordo com a invenção. Isto não exclui e normalmente até mesmo implicará que uma certa fracção do fármaco com função amina esteja dissolvida no sólido ou polímero semipermeável semi-sólido da matriz na sua concentração de saturação.

Dentro desta especificação "micro-reservatórios" devem ser entendido como compartimentos particular, espacialmente e funcionalmente separados que consistem de fármaco puro ou uma mistura de fármaco e inibidor de cristalização os quais estão espalhados na matriz auto-adesiva (polímero). Preferencialmente a matriz auto-adesiva contém 103 a 109 micro reservatórios por cm2 da sua superfície, particularmente preferido é 106 a 109 micro reservatórios por cm2. 0 fármaco com função amina é incorporado na matriz auto-adesiva na sua forma de base livre. Isto não exclui totalmente a presença de alquma forma de sal residual do fármaco com função amina no TDS final. Porém, a forma de sal do fármaco com função amina deveria estar contida na matriz auto-adesiva do TDS final numa quantidade 10 ΡΕ1524971 de preferencialmente menos que 5%, mais preferencialmente menos que 2%, particularmente menos que 1% (w/w).

Se o fármaco com função amina está presente na matriz auto-adesiva na sua forma protonada (sal) , não será libertado pela matriz auto-adesiva. Assim, a quantidade da forma de sal do fármaco com função amina pode ser determinada executando um teste de dissolução de fármaco de acordo com o método "Paddle over Disk" como descrito na Farmacopeia dos Estados Unidos (United States Pharmacopoeia/New Formulary (USP25/NF20), Capitulo 724 "Druq Release", United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD 20852, USA (2002)), usando as sequintes condições: meio de dissolução: 900 ml de tampão fosfato pH 4,5; temperatura ajustada a 32 ± 0,5 °C; velocidade das rotação pás: 50 rpm; tempos de amostragem: 0,5, 1, 2 e 3 h, respectivamente. O aumento na concentração do fármaco eluido pode ser utilizado para calcular a quantidade de fármaco não protonado na matriz. A quantidade da forma de sal do fármaco com função amina pode ser reduzido e.g. por redução do conteúdo de água da massa que contém o fármaco e solvente (s) orgânico(s). Numa forma de realização particularmente preferida da invenção o conteúdo de água está reduzido durante a produção para preferencialmente menos que 0,4% (w/w), mais preferencialmente menos que 0,1%, da massa.

Um passo adicional, que pode ser dado para 11 ΡΕ1524971 reduzir a quantidade da forma de sal do fármaco com função amina, é isolando a forma de base livre do fármaco com função amina na forma sólida antes da preparação do TDS. Se a base livre do fármaco com função amina é produzido in situ durante a produção do TDS por neutralização de um sal de adição ácida, um determinado residuo da forma ionizada de fármaco permanecerá na matriz de polimero (normalmente > 5% (w/w) e até aproximadamente 10%). Consequentemente, tal preparação in situ da forma de base livre geralmente não será adequado para praticar a presente invenção. O diâmetro máximo do micro reservatórios é inferior à espessura da matriz, preferencialmente até 70% da espessura da matriz, particularmente preferencialmente 5 a 60% da espessura da matriz. Para uma espessura exemplar da matriz de 50 μιη isto corresponde a um diâmetro máximo do micro reservatórios na gama de preferencialmente até 35 μιη. O termo "diâmetro máximo" deve ser entendido como o diâmetro dos micro reservatórios numa dimensão (dimensão x, y, ou z), que é a maior. É claro para uma pessoa perita que no caso de diâmetros esféricos o diâmetro de máximo corresponde ao diâmetro do micro reservatório. Porém, no caso de micro reservatórios, que não são moldados na forma de esfera - i.e. de formas geométricas diferentes -, as dimensões x, y e z podem variar bastante.

Como o diâmetro máximo do micro reservatórios na direcção do corte transversal da matriz, i.e. entre a superfície de libertação e a camada de apoio, é inferior à 12 ΡΕ1524971 espessura da matriz, é evitado o contacto directo entre a pele e os micro reservatórios básicos que contêm o fármaco com função amina, se não prevenido de todo. Devido ao pH ligeiramente ácido da pele, o contacto directo entre a pele e os micro reservatórios na matriz conduz à protonação do fármaco com função amina, deteriorando assim a semi-permeabilidade da matriz.

Numa forma de realização particularmente preferida da invenção, o diâmetro médio dos micro reservatórios que contêm os fármacos com função amina distribuído na matriz está na gama de 1 a 40%, mais preferencialmente 1 a 20%, da espessura da matriz auto-adesiva carregada de fármaco. Para uma espessura exemplar da matriz de 50 μιτι isto corresponde a um diâmetro médio dos micro reservatórios na gama de preferencialmente 0,5 a 20 μιη. 0 termo "diâmetro médio" é definido como o valor médio dos diâmetros médios x, y, e z de todos os micro reservatórios. 0 tamanho de partícula alvo pode ser ajustado pelo conteúdo de sólidos e viscosidade da massa de revestimento contendo o fármaco.

Os diâmetros máximo e médio dos micro reservatórios bem como o número de micro reservatórios por área de superfície da matriz auto-adesiva podem ser determinados como segue: o revestimento de libertação é removido do TDS, e a superfície adesiva livre é examinada com um microscópio de luz (microscópio Leica tipo DM/RBE equipado com uma câmara tipo Basler UNS 113C). A medição é realizada por 13 ΡΕ1524971 análise de luz polarizada incidental utilizando um microscópio com uma ampliação de 200x. É realizada uma análise da fotografia utilizando o software Nikon Lucia_Di, Versão 4.21, resultando na média e diâmetros máximos para cada amostra. 0 TDS da presente invenção é do tipo "matriz". Em tal TDS do tipo matriz o fármaco é disperso numa camada de polímero. 0 TDS do tipo matriz na sua versão mais simples compreenda uma matriz de uma fase (monocamada). Eles consistem numa camada de apoio, uma matriz auto-adesiva que contém o agente activo e uma película protectora ou folha que são removidas antes da utilização.

As versões que são mais complicadas compreendem matrizes de multi-camadas, em que o fármaco pode ser contido numa ou mais camadas de polímero de não adesivo. 0 TDS da presente invenção é preferencialmente um sistema de matriz de uma fase (mono camadas). 0 sólido ou polímero semipermeável semi-sólido da matriz auto-adesiva tem que satisfazer as seguintes exigências: 1. Solubilidade suficiente e permeabilidade para a forma de base livre do fármaco com função amina. 2. Impermeabilidade para a forma protonada do fármaco com função amina. 14 ΡΕ1524971

Numa forma de realização particular preferida da invenção a matriz auto-adesiva está livre de particulas que podem absorver sais do fármaco com função amina na interface de TDS/pele. Exemplos de particulas que podem absorver sais do fármaco com função amina na interface de TDS/Pele incluem silica. Tais particulas que podem absorver sais do fármaco com função amina podem representar barreiras de difusão para a forma de base livre do fármaco e podem resultar na formação de canais que induzem alquma permeabilidade da matriz auto-adesiva para a forma protonada do fármaco. Tais forma de realização são consequentemente desvantajosas para praticar a invenção. A matriz auto-adesiva do TDS da presente invenção consiste num sólido ou polímero semipermeável semi-sólido. Normalmente este polímero será um adesivo sensível à pressão (PSA) ou uma mistura de tais adesivos. 0(s) adesivo(s) sensível(eis) à pressão formam uma matriz na qual estão incorporados o ingrediente activo e os outros componentes do TDS. 0 adesivo utilizado na presente invenção deveria ser preferencialmente farmaceuticamente aceitável no sentido de ser biocompatível, não sensível e não irritante à pele. Os adesivos particularmente vantajosos para utilização na presente invenção deveriam ainda satisfazer as seguintes exigências: 15 ΡΕ1524971 1. Adesivo retido e propriedades de co-adesivas na presença de humidade ou transpiração, sob variações de temperatura normais, 2. Boa compatibilidade com o fármaco com função amina, bem como também com os excipientes adicionais utilizados na formulação.

Embora tipos diferentes de adesivo de pressão sensível possam ser utilizados na presente invenção, é preferido utilizar adesivos lipofílicos que têm uma baixa capacidade de absorção de fármaco e de água. Particular mente preferida, os adesivos têm parâmetros de solubilidade que são inferiores aos do fármacos com função amina. Tais adesivos sensíveis à pressão preferidos para utilização no TDS da presente invenção são adesivos sensíveis à pressão do tipo silicone. Adesivos sensíveis à pressão especialmente preferidos para utilização no TDS da invenção são do tipo que forma um polidimetilsiloxano policondensado solúvel (PDMS)/rede de resina, em que os grupos de hidroxilo são revestidos com e.g. grupos trimetilsililo (TMS).

Adesivos preferidos deste tipo são os adesivos sensíveis à pressão de silicone BIO-PSA fabricados por Dow Corning, particularmente o Q7-4201 e qualidades de Q7-4301. Porém, também podem ser utilizados outros adesivos de silicone.

Num aspecto adicional e especialmente preferido, são utilizados dois ou mais adesivos de silicone como os componentes adesivos principais. Pode ser vantajoso se uma 16 ΡΕ1524971 tal mistura de adesivos de silicone compreender uma mistura de adesivos sensíveis à pressão de silicone de elevada aderência que compreende poli-siloxano com uma resina e um meio adesivo sensível à pressão do tipo silicone aderente que compreende poli-siloxano com uma resina. A aderência tem sido definida como a propriedade que capacita um adesivo a formar uma ligação com a superfície de outro material num contacto breve sob pressão de luz (veja e.g. "Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine", ASTM D2979-71 (1982); o H. F. Hammond em D. Satas "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology" (1989), 2a ed., Capítulo 4, Van Nostrand Reinhold, Nova Iorque, página 38). A aderência média de um adesivo de silicone sensível à pressão indica que a ligação imediata à superfície de outro material é mais fraca comparada ao adesivo de silicone de elevada aderência. A razão meio de resina/polímero é aproximadamente 60/40 para adesivos de aderência média, enquanto que é aproximadamente 55/45 para adesivos de elevada aderência. É conhecido para o perito que tanto fita como as propriedades reológicas são significativamente influenciadas pela razão resina/polímero (K. L. Ulman e R. P. Sweet "The Correlation of Tape Properties and Rheology"(1998), Information Brochure, Dow Corning Corp. , E.U.A.).

Tal uma mistura que compreende um adesivo 17 ΡΕ1524971 sensível à pressão do tipo silicone de elevada e média aderência que compreende poli-siloxano com uma resina é vantajoso uma vez que proporciona um óptimo equilíbrio entre boa adesão e fluxo frio pequeno. Fluxo frio excessivo pode resultar num penso demasiado macio que facilmente adere à embalagem ou aos artigos de vestuário de paciente. Além disso, uma tal mistura parece ser particularmente útil para obter níveis de plasma mais elevados. Uma mistura do Q7-4201 acima mencionado (aderência média) e Q7-4301 (elevada aderência) provou ser especialmente útil como uma matriz para o TDS de acordo com a presente invenção.

Numa forma de realização preferida adicional, o TDS ainda inclui um inibidor de cristalização. Podem ser utilizadas várias substâncias tensioactivas ou anfifílicas como inibidores de cristalização. Eles devem ser farmaceuticamente aceitáveis e aprovados para utilização em medicamentos. Um exemplo particularmente preferido de tal um inibidor de cristalização é polivinilpirrolidona solúvel que está comercialmente disponível e.g. sob o nome comercial de Kollidon® (Bayer AG) . Outros inibidores de cristalização adequados incluem copolímeros de polivinilpirrolidona e acetato de vinilo, polietilenoglicol, polipropile-noglicol, glicerol e ésteres de ácido gordo de glicerol ou copolímeros de etileno e acetato de vinil. 0 dispositivo da presente invenção ainda compreende uma camada de suporte, que é inerte aos componentes da matriz. Esta camada de apoio é um filme impermeável para os 18 ΡΕ1524971 compostos activos. Tal um filme pode consistir de poli-éster, poliamida, polietileno, polipropileno, poliuretano, cloreto de polivinilo ou uma combinação dos materiais acima mencionados. Estes filmes podem ser ou não revestidos com um filme de aluminio ou com vapor de aluminio. As espessuras da camada de suporte podem estar entre 10 e 100 μιη, preferencialmente entre 15 e 40 μιη. O TDS da presente invenção compreende ainda uma pelicula ou folha protectora que serão removidas imediatamente antes da utilização i.e. imediatamente antes do TDS ser conduzido ao contacto com a pele. A pelicula ou folha protectora podem consistir em poliéster, polietileno ou polipropileno que podem ou não ser cobertos com filme de aluminio ou vapor de aluminio ou fluoropolimeros. Tipicamente a espessura de uma tal pelicula ou folha protectora varia entre 50 e 150 μιη.

Assim para facilitar a remoção da película ou folha protectora quando desejado aplicar o TDS, a película ou folha protectora podem compreender películas ou folhas protectoras separadas tendo extremidades sobrepostas, semelhante ao tipo utilizado com a maioria dos gessos convencionais.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, o TDS tem uma área de superfície fundamental de 5 a 50 cm2, particularmente de 10 a 30 cm2. É importante salientar que um dispositivo tendo uma área de superfície 19 ΡΕ1524971 de, diga-se, 20 cm2 é farmacologicamente equivalente e pode ser trocado por dois dispositivos de 10 cm2 ou quatro dispositivos de 5 cm2 tendo a mesma quantidade de fármaco por cm2. Assim, as áreas de superfície como indicado aqui devem ser entendidas para referir simultaneamente à superfície total de todos os dispositivos administrados a um paciente.

Fornecendo e aplicando um ou vários TDS de acordo com a invenção têm a vantagem farmacológica sobre a terapia oral que o médico assistente pode determinar experimentalmente relativamente rápido e com precisão a dose óptima para o paciente individual, e.g. simplesmente aumentando o número ou tamanho de dispositivos administrados ao paciente. Assim, a dosagem óptima individual pode ser determinada frequentemente depois de um período de tempo de apenas aproximadamente 3 semanas com poucos efeitos secundários.

Um conteúdo preferido do fármaco com função amina no TDS de acordo com a invenção está na gama de 0,1 a 2,0 mg/cm2. Ainda mais preferido são 0,20 a 1,0 mg/cm2. Se é desejado um adesivo no dia 7, serão geralmente requeridos conteúdos de fármaco mais elevados. O dispositivo utilizado na presente invenção é preferencialmente um adesivo tendo uma matriz adesiva contínua contendo o fármaco pelo menos na sua porção central. Porém, equivalentes transdermais para tais adesi- 20 ΡΕ1524971 vos são igualmente compreendidos pela presente invenção, e.g. uma forma de realização em que o fármaco está numa matriz inerte mas não adesiva na porção central do dispositivo e é cercado por uma porção adesiva ao longo das extremidades. O TDS de acordo com a presente invenção é preparado por um processo industrial, que compreende preparando um adesivo carregado de fármaco, revestindo, secando ou arrefecendo e plastificação para adquirir a carga do produto, convertendo o laminado em unidades de adesivo via corte, e embalagem.

Serão explicados a invenção e o melhor modo para a realizar em mais detalhe nos seguintes exemplos não limitantes. EXEMPLO DA INVENÇÃO 1 (muito baixo conteúdo de sal, micro pequenos reservatórios) São dissolvidos 252, 6 g de base livre de Rotigotina em 587,8 g de etanol 100% w/w e misturado com 222,2 g de solução etanólica contendo 25% de polivinil-pirrolidona w/w (Kollidon F 90), 0,11% w/w de solução aquosa de bissulfito de sódio (10% w/w), 0,25% de palmitato de ascorbilo e 0,62% DL-a-tocoferol. São adicionados à mistura homogénea 1692,8 g BIO-PSA Q7 4301 (73% w/w), 1691,6 g BIO-PSA Q7 4201 (73% w/w) e 416,3 g de éter de 21 ΡΕ1524971 petróleo e todos os componentes são agitados durante pelo menos 1 hora para adquirir uma dispersão homogénea.

Para produzir a matriz de adesivo, a dispersão é revestida num revestimento de libertação adequado (por exemplo Scotchpak 1022) e os solventes são continuamente removidos num forno secante a temperaturas até 80 °C para adquirir uma matriz adesiva de peso de revestimento de 50 g/m2 contendo o fármaco. O filme da matriz seca é laminado com uma pelicula de suporte do tipo poliéster que é siliconizado no lado interior e revestido de vapor de aluminio no lado oposto.

Os adesivos individuais são perfurados no laminado completo e são selados em bolsas sob um fluxo de azoto. A rotigotina contida na matriz foi quantitativamente libertada após 3 horas no teste de dissolução de fármaco de acordo com o método "Paddle over Disk" como descrito na USP utilizando as condições como descrito acima. Este resultado indica que o TDS obtido estava completamente livre de cloridrato de rotigotina. O tamanho médio dos micro reservatórios no TDS era aproximadamente 10 μιη com tamanhos tipicos na gama de 5 a 35 μιη. Uma imagem de microscópio do TDS obtido é apresentada na Fig.5. 22 ΡΕ1524971 EXEMPLO COMPARATIVO 1 (elevado conteúdo de sal, pequenos micro reservatórios)

Adicionou-se 2400 g de cloridrato de Rotigotina a uma solução de 272,8 g NaOH em 3488 g de etanol (96%) . A mistura resultante foi agitada durante aproximadamente 10 minutos. De seguida foi adicionado 379,2 g de solução tampão de fosfato de sódio (27,6 g de Na2HP04x2H20 e 53,2 g de NaH2P04x2H20 em 298,5 g de água). Os sólidos insolúveis ou precipitados foram separados da mistura através de filtração. O filtro foi enxaguado com 964 g de etanol (96%) para obter uma solução etanólica livre de partículas de rotigotina essencialmente na forma da base livre. A solução de rotigotina (6150 g) em etanol (30% w/w) foi agitada com 407 g de etanol (96%) . A solução resultante foi agitada com 1738,8 g de uma solução etanólica contendo polivinilpirrolidona 25 wt.% (Kollidon® 90F) , solução aquosa de bissulfito de sódio 0,11 wt. % (10 wt.%), palmitato de ascorbilo 0,25 wt.%, e DL-alfa- tocoferol 0,62 wt.% até homogeneidade. Adicionou-se 3073 g de éter de petróleo à mistura de 13240 g de um adesivo de silicone de elevada aderência resistente à amina (BIO-PSA® Q7-4301 mfd. de Dow Corning) (solução em heptano a 73 wt.%), 13420 g de um adesivo de silicone de média aderência resistente à amina (BIO-PSA® Q7-4201 mfd. de Dow Corning) (solução em heptano a 72 wt.%), e todos os componentes foram agitados até que fosse obtida uma dispersão homogénea. 23 ΡΕ1524971 A dispersão foi revestida sobre um revestimento de libertação de poliéster adequado (SCOTCHPAK® 1022) com uma lâmina raspadora adequada e os solventes foram continuamente removidos num forno secante a temperaturas até 80 °C durante aproximadamente 30 minutos para obter um fármaco que contendo uma matriz adesiva de 50 g/m2 de peso de revestimento. O filme de matriz seca foi laminado com uma pelicula de suporte do tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Os pensos individuais foram perfurados fora do laminado completo nos tamanhos desejados (e.g. 10 cm2, 20 cm2, 30 cm2) e selados em bolsas sob corrente de azoto.

Apenas aproximadamente 95% da rotigotina contida na matriz foram libertados depois de 3 horas no teste de dissolução de fármaco de acordo com o método "Paddle over Disk" como descrito na USP utilizando as condições como descrito acima. Assim, o TDS obtido continha aproximadamente 5% (w/w) de rotigotina protonada. O tamanho médio dos micro reservatórios no TDS era aproximadamente 15 μιη com tamanhos tipicos na gama de 10 a 20 μιτι. EXEMPLO COMPARATIVO 2 (elevado conteúdo de sal, micro reservatórios grandes)

Foram adicionados 150 g de cloridrato de Rotigotina a uma solução de 17,05 g de NaOH em 218 g de 24 ΡΕ1524971 etanol (96 %) . A mistura resultante foi agitada durante aproximadamente 10 minutos. De seguida adicionou-se 23,7 g de solução tampão de fosfato de sódio (8,35 g de Na2HP04x2H20 e 16,07 g de NaH2P04x2H20 em 90,3 g de água). Os sólidos insolúveis ou precipitados foram separados da mistura através de filtração. O filtro foi enxaguado com 60,4 g de etanol (96%) para obter uma solução etanólica livre de partícula de rotigotina essencialmente na forma de base livre. A solução de rotigotina (346,4 g) em etanol (35% w/w) foi misturado com 36,2 g de etanol (96 %) . A solução resultante foi misturada com 109 g de uma solução de etanólica contendo 25 wt% de polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F) , 0, 077 wt% de solução aquosa de bissulfito de sódio (10 wt%) , 0,25 wt% de palmitato de ascorbilo, e 0,63 wt% DL-alfa-tocoferol até ficar homogéneo. Foram adicionados à mistura, 817,2 g de adesivo de silicone de elevada aderência resistente à amina (BIO-PSA® Q7-4301 mfd. de Dow Corning) (74 wt% solução em heptano), 851,8 g de um adesivo de silicone de média aderência resistente à amina (BIO-PSA® Q7-4201 mfd. de Dow Corning) (71 wt% solução em heptano), e 205,8 g petróleo éter (heptano), e todos os componentes foram agitados até ser obtida uma dispersão de homogénea.

A dispersão foi revestida sobre um revestimento de libertação de poliéster adequado (SCOTCHA® 1022) com uma lâmina raspadora adequada e os solventes foram continua-mente removidos num forno secante a temperaturas até 80 °C 25 ΡΕ1524971 durante aproximadamente 30 minutos para obter um fármaco que contendo uma matriz adesiva de 50 g/m2 de peso de revestimento. O filme de matriz seca foi laminado com uma película de suporte do tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109) . Os pensos individuais foram perfurados fora do laminado completo nos tamanhos desejados (e.g. 10 cm2, 20 cm2, 30 cm2) e selados em bolsas sob corrente de azoto.

Devido aos micro reservatórios grandes na matriz de TDS, foi possível dissolver os sais de rotigotina através do contacto directo com o meio de dissolução. Assim, não foi possível determinar a quantidade da forma de protonada de rotigotina. Isto indica que o diâmetro máximo dos micro reservatórios era superior às espessuras da matriz. O tamanho médio dos micro reservatórios no TDS era aproximadamente 50 μιη com tamanhos típicos na gama de 20 a 90 μπι. Uma imagem de microscópio do TDS obtido é apresentada na Fig. 4. Como rotigotina foi libertada do cloridrato de rotigotina do mesmo modo que para o Exemplo Comparativo 1, pode-se concluir que o TDS obtido também continha 5% (w/w) de rotigotina na sua forma de protonada. EXEMPLO COMPARATIVO 3 (formulação do tipo Acrilato)

Uma mistura de 50,0 g de cloridrato de rotigotina e 28,6 g de tri-silicato de sódio em 95 g de metil-etil- 26 ΡΕ1524971 cetona foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Subsequentemente, adicionou-se 17,9 g de álcool oleico, 128,6 g de uma solução adesiva do tipo acrílico (51,4% w/w em acetato de etilo; nome comercial: Durotak® 387-2287 de NATIONAL STARCH & CHEMICAL), 33,0 de EUDRAGIT® g de E100 (de ROEHM PHARMA) (50% w/w de solução em acetato de etilo) e 45,0 g de acetato etilo, e a massa foi homogeneizada mecanicamente. A dispersão foi revestida sobre um revestimento adequadamente processado com silicone (Hostaphan® RN 100), e os solventes foram evaporados a 50 °C mais de 30 minutos, obtendo assim uma matriz em peso de 60 g/m2. O filme seco foi laminado com uma película de poliéster adequado (Hostaphan® RN 15). Os pensos individuais que têm um tamanho desejado (e.g. 20 cm2) foram perfurados fora do laminado resultante e selados em bolsas sob corrente de azoto. EXEMPLO 2

Teste de absorção do fármaco In vivo

De modo a monitorar a absorção do fármaco com função amina pela pele humana foi realizada a seguinte experiência. O teste foi executado com o TDS obtido no Exemplo 1 bem como também nos Exemplos Comparativos 1 e 2. O perfil de tempo da concentração de plasma a 27 ΡΕ1524971 tempos de teste diferentes era determinado em estudos farmacocinéticos que envolvem (A) 14 pessoas masculinas saudáveis (TDS de Exemplos Comparativos 2 e 3) ou (B) 30 pessoas masculinas saudáveis (TDS de Exemplo 1 e Exemplo 1 Comparativo), respectivamente. Os estudos foram conduzidos seguindo um esquema aleatório de dose única aberto (B) dois modos ou (A) cruzado três modos.

As concentrações individuais de rotigotina foram determinadas por meio de cromatografia liquida e espectroscopia de massa. O limite de quantificação (LOQ) era de 10 pg/ml. A absorção do fármaco foi calculada a partir dos dados de concentração de plasma de acordo com o método Wagner-Nelson (Malcom Rowland, Thomas N. Tozer (Eds.) "Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma Concentration Data" em Clinicai Pharmacokinetics, pp 480-483, Williams & Wilkins, 1995), 100% = razão de absorção após 48 horas; o tempo de aplicação do penso foi de 24 horas.

Uma comparação do fluxo através da pele humana para os diferentes TDS testados é apresentado nas Fig. 1, 2 e 3.

Na Fig. 1 a absorção de rotigotina para a amostra obtida no Exemplo 1 que não contém nenhum sal (o) é 28 ΡΕ1524971 comparado com a amostra obtida no Exemplo Comparativo 1 contendo aproximadamente 5% (w/w) de cloridrato de rotigotina (·) . A comparação na Fig. 1 mostra claramente que a absorção de fármaco após a aplicação do penso depende do conteúdo de sal residual na matriz semipermeável e aumenta significativamente reduzindo a quantidade da forma protonada do fármaco coma função amina presente na matriz. A Fig. 2 apresenta o impacto da distribuição de tamanho dos micro reservatórios distribuídos na matriz semipermeável comparando a amostra obtida no Exemplo Comparativo 1 que tem um tamanho médio de micro reservatórios de aproximadamente 15 μκι e tamanhos tipicos entre 10 e 20 μιη (·) com a amostra obtida no Exemplo Comparativo 2 que tem um tamanho médio de micro reservatórios de aproximadamente 50 μιη e tamanhos tipicos entre 20 e 90 μιη (A) . Desta comparação pode ser deduzido que reduzindo significativamente o tamanho dos reservatórios de matriz aumenta o fluxo através da pele humana.

Uma comparação entre o TDS de Exemplo 1 (o) e Exemplo Comparativo 2 (A) é apresentado na Fig. 3. Esta comparação indica claramente que o fluxo através da pele humana é significativamente intensificado reduzindo o conteúdo de sal e diminuindo o tamanho dos micro reservatórios . 29 ΡΕ1524971 EXEMPLO 3

Experiência de Difusão in vitro com sistemas de administração transdérmica do fármaco 0 teste foi realizado com uma sanduíche de consecutivamente uma membrana separadora de suporte, pele e o TDS. A substância activa que difundiu do TDS através da pele e/ou membrana dissolve-se num líquido receptor que passa continuamente directamente debaixo da membrana; o líquido receptor foi recolhido em tubos numa fracção de colector; e as fracções foram analisada para o seu conteúdo de rotigotina. 0 fluxo de substância activa através da pele foi calculado corrigindo para a influência do separador da membrana.

Foi utilizada a célula de difusão descrita em Tanojo et al. (Tanojo et al. "New Design of a flow through permeation cell for in vitro permeation studies across biological membranes" Journal of Controlled Release (1997),45, 41-47) para conduzir a experiência.

Um frasco contendo o líquido receptor e as células de difusão agrupadas foi colocado em um banho de água a temperatura controlada (32,0 ± 0,5 °C) . O líquido receptor foi continuamente bombeado do frasco através de tubagem de PTFE por uma bomba peristáltica, atravessado as células de difusão onde a difusão acontece e de seguida foi transportada via tubagem PTFE para testar os tubos que foram colocados numa fracção do colector. 30 ΡΕ1524971 O número de discos exigido foi perfurado do TDS usando uma faca circular. A epiderme humana, cortada a uma espessura de 200-300 μπι do doador de pele fresca (armazenagem < 36 horas a 4 °C) com um dermatoma (para ser referido como pele) seja espalhado no filme de laboratório em placas petri. Utilizando a faca circular o número exigido de discos foram perfurados. Um disco de membrana foi centrado em cada superfície de célula. Os discos de pele foram espalhados nos discos de membrana nas superfícies de célula com a ajuda de fórceps. Fio aplicado um disco do TDS é a cada célula, e as células foram agrupadas. A experiência foi de seguida conduzida de um modo semelhante ao descrito em Tanojo et al acima.

Depois pesaram-se os tubos que contêm a fracção recolhida, e os conteúdos de cada tubo foram analisados utilizando HPLC.

Esta experiência foi realizada para o TDS do Exemplo 1 como também dos Exemplos Comparativos 2 e 3. A Fig. 6 apresenta o perfil de permeação in vitro para o TDS de Exemplo 1 (·) comparado ao TDS do Exemplo Comparativo 2 (o). A Fig. 7 apresenta o perfil de permeação in vitro para o TDS de Exemplo 1 (·) comparado ao TDS acrilato do Exemplo Comparativo 3 (o). 31 ΡΕ1524971 É claro a partir dos dados obtidos que o fluxo através da pele humana pode ser significativamente intensificado controlando o tamanho dos micro reservatórios no TDS enquanto que ao mesmo tempo fornece uma matriz semipermeável, que é altamente permeável para a base livre do fármaco com função amina enquanto que é impermeável para sua forma protonada.

Lisboa, 19 de Dezembro de 2006

Claims (14)

1. ΡΕ1524971 1 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de administração transdérmica (TDS) compreendendo uma camada de apoio inerte para os componentes da matriz, uma matriz auto-adesiva que contém um fármaco com função amina e uma película protectora ou folha a ser removida antes da utilização, caracterizado por a matriz auto-adesiva consistir em um sólido ou polímero semipermeável semi-sólido (1) em que tenha sido incorporado um fármaco com função amina na sua forma de base livre, (2) que esteja saturado com o fármaco com função amina e contenha o referido fármaco como uma multidão de micro reservatórios dentro da matriz, (3) que seja altamente permeável para a base livre do fármaco com função amina, (4) que seja impermeável para a forma protonada do fármaco com função amina, (5) em que o diâmetro máximo dos micro reservatórios seja inferior à espessura da matriz.
2. 2. TDS de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que o diâmetro médio dos micro reservatórios está na gama de 0,5 a 20 μιη. 2 ΡΕ1524971
3. 3. TDS de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado em que o fármaco com função amina tendo um coeficiente de partilha octanol/água log P h 2,8 a pH 7,4.
4. 4. TDS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado em que o fármaco com função amina tenha um pKa de 7,4 a 8,4.
5. 5. TDS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado em que o fármaco com função amina é um agonista receptor de dopamina D2.
6. 6. TDS de acordo com a reivindicação 5, caracterizado em que o agonista receptor de dopamina D2 é um composto de aminotetralina.
7. 7. TDS de acordo com a reivindicação 6, caracterizado em que o composto de aminotetralina é rotigotina.
8. 8. TDS de acordo com a reivindicação qualquer um de reivindicações 1 a 4, caracterizado em que o fármaco com função amina é um fármaco de anticolinérgico.
9. 9. TDS de acordo com a reivindicação 8, caracterizado em que o fármaco anticolinérgico é oxibutinina.
10. 10. TDS de acordo com qualquer uma das 3 ΡΕ1524971 reivindicações precedentes, caracterizado em que na matriz auto-adesiva está livre de partículas que podem absorver sais do fármaco com função amina na interface de TDS/pele.
11. 11. TDS de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado em que a matriz de polímero compreende um adesivo do tipo silicone sensível à pressão.
12. 12. TDS de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado em que a matriz de polímero compreende dois ou mais adesivos do tipo silicone sensíveis à pressão como os componentes adesivos principais.
13. 13. TDS de acordo com a reivindicação 12, em que o adesivo do tipo silicone sensível à pressão é uma mistura de um adesivo sensível à pressão do tipo silicone de elevada aderência que compreende um poli-siloxano com uma resina e um adesivo sensível à pressão do tipo silicone de média aderência que compreende poli-siloxano com uma resina.
14. 14. TDS de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para utilização em terapia. 4 ΡΕ1524971 Lisboa, 19 de Dezembro de 2006