PL193074B1 - Transdermalny system terapeutyczny zawierający agonistę D2 i sposób wytwarzania tego systemu - Google Patents
Transdermalny system terapeutyczny zawierający agonistę D2 i sposób wytwarzania tego systemuInfo
- Publication number
- PL193074B1 PL193074B1 PL343255A PL34325599A PL193074B1 PL 193074 B1 PL193074 B1 PL 193074B1 PL 343255 A PL343255 A PL 343255A PL 34325599 A PL34325599 A PL 34325599A PL 193074 B1 PL193074 B1 PL 193074B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- tetrahydro
- thienyl
- naphthol
- propyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 title description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 title 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 229910052909 inorganic silicate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 6-{propyl[2-(thiophen-2-yl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1CC2=C(O)C=CC=C2CC1N(CCC)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 claims description 8
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 7
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 235000019795 sodium metasilicate Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 4
- 229910052913 potassium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 3
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVDZPEDRUWPNGB-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] CVDZPEDRUWPNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(C)=C LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N hexyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C=C LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZIDBRBFGPQCRY-UHFFFAOYSA-N octyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C(C)=C NZIDBRBFGPQCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940065472 octyl acrylate Drugs 0.000 claims description 2
- ANISOHQJBAQUQP-UHFFFAOYSA-N octyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C=C ANISOHQJBAQUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1CO1 RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 14
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 3
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N Carveol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(O)C1 BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N (-)-trans-carveol Natural products CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)[C@@H](O)C1 BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N (4R)-limonene 1,2-epoxide Natural products C1[C@H](C(=C)C)CC[C@@]2(C)O[C@H]21 CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-SECBINFHSA-N (S)-(-)-alpha-terpineol Chemical compound CC1=CC[C@@H](C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RYSXWUYLAWPLES-MTOQALJVSA-N (Z)-4-hydroxypent-3-en-2-one titanium Chemical compound [Ti].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O RYSXWUYLAWPLES-MTOQALJVSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFUSWIGRKFAHK-UHFFFAOYSA-N 2,3-epoxypinane Chemical compound CC12OC1CC1C(C)(C)C2C1 NQFUSWIGRKFAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N Limonene-1,2-epoxide Chemical compound C1[C@H](C(=C)C)CCC2(C)OC21 CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 239000004111 Potassium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 229910008051 Si-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- 229910006358 Si—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052910 alkali metal silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVKDFILSBMEKLT-UHFFFAOYSA-N alpha-Terpineol Natural products CC(=C)C1(O)CCC(C)=CC1 OVKDFILSBMEKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088601 alpha-terpineol Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229930007646 carveol Natural products 0.000 description 1
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- ZJQPLBFKBQYYIO-UHFFFAOYSA-N dodecasodium;trisilicate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] ZJQPLBFKBQYYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N potassium silicate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Si]([O-])=O NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy warstwe tylna, obojetna wzgledem skladników matrycy, samoprzylepna warstwe matrycowa zawierajaca (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6- [propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol i usuwalna przed uzyciem folie ochronna, znamienny tym, ze warstwa matrycowa a) jako baze zawiera niewodny klej polimerowy oparty na akrylanach lub silikonach, b) wykazuje rozpuszczalnosc =5% wagowych (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)- etylo]amino]-1-naftolu w postaci wolnej zasady i c) zawiera (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol w postaci wol- nej zasady w skutecznej ilosci. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny zawierający agonistę D2 i sposób wytwarzania tego systemu, przeznaczonego do leczenia zespołu Parkinsona.
Na całym świecie około 2,5 - 3% ludności cierpi na tak zwany zespół Parkinsona, na który zapadają ludzie głównie w wieku 58 - 62 lat. Objawy tej choroby uzewnętrzniają się zaburzeniami motorycznymi, takimi jak drżenie i zesztywnienie mięśni, zaburzeniami wegetatywnymi, takimi jak ślinotok i łzawienie, zaburzoną termoregulacją, obniżonym ciśnieniem krwi i zaburzonymi czynnościami pęcherza i jelit, jak również zaburzeniami psychicznymi, takimi jak otępienie i nastrój depresyjny.
Zespół Parkinsona występuje wskutek degeneracji dopaminergicznych neuronów w istocie czarnej. Określone rejony mózgu, zwłaszcza zwoje pnia mózgowego, są zatem zubożone w dopaminę. Wynikające z tego zachwianie równowagi neuromediatorów acetylocholiny i dopaminy jest ostatecznie odpowiedzialne za objawy chorobowe. Nadmiar acetylocholiny jest przy tym odpowiedzialny za tak zwane objawy plusowe, a brak dopaminy jest odpowiedzialny za tak zwane objawy minusowe.
Zespół Parkinsona można więc leczyć z zastosowaniem tak zwanych leków antycholinergicznych lub lewodopy. Leki antycholinergiczne hamują cholinergiczną neurotransmisję, a lewodopa jako prekursor dopaminy przenika przez barierę krew-mózg i w mózgu ulega przemianie w dopaminę.
Innym sposobem terapii zespołu Parkinsona jest leczenie z zastosowaniem agonistów receptorów dopaminy. Agonistami dopaminy są substancje, które różniąc się pod względem budowy od dopaminy, wiążą się z tymi samymi receptorami i wykazują działanie porównywalne z dopaminą. Ze względu na właściwości wynikające ze struktury molekularnej agoniści receptorów dopaminy mogą pokonywać barierę krew-mózg. Z uwagi na zmniejszone działania uboczne jest przy tym korzystne, gdy te substancje selektywnie wiążą się z receptorami D2, podgrupą receptorów dopaminy. Szczególnie skutecznym selektywnym agonistą D2 okazał się (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol o wzorze
Ze względu na krótki okres półtrwania i silny efekt „pierwszego przejścia, podawanie doustne stwarza problemy. Krótki okres półtrwania wymaga częstego przyjmowania substancji, a silny efekt „pierwszego przejścia wymaga wysokiego dawkowania. Częstość przyjmowania można ewentualnie ograniczyć przez właściwe sformułowanie preparatów doustnych, jednak problem silnego efektu „pierwszego przejścia można rozwiązać zasadniczo tylko przez podawanie inną drogą niż doustna.
Transdermalny system terapeutyczny, przeznaczony do podawania agonisty D2 o wyżej podanym wzorze, opisano już w publikacji WO 94-07468. System ten zawiera substancję czynną w postaci chlorowodorku w dwufazowej matrycy, utworzonej zasadniczo przez ciągłą fazę hydrofobowego materiału polimerowego, ze zdyspergowanym w nim uwodnionym krzemianem, w której jest rozprowadzona hydrofilowa sól substancji leczniczej i dodatkowo hydrofobowy rozpuszczalnik, który może zawierać, względnie zawiera środek wzmagający przenikanie i środek dyspergujący.
Wadą tego systemu jest to, że sól substancji czynnej musi być w środowisku wodnym wymieszana z krzemianem i konieczny jest dodatkowy środek emulgujący, aby ten wodny roztwór zemulgować z lipofilowym polimerem, np. klejem silikonowym, rozpuszczonym w rozpuszczalniku organicznym, zwykle heksanie, heptanie lub octanie etylu. Z uwagi na problemy związane z nanoszeniem powłok znacznie trudniej jest wytwarzać systemy transdermalne z użyciem tych emulsji. Ponadto w takich systemach można stosować tylko sól, ponieważ tylko sól jest na tyle hydrofilowa, aby była wystarczająco rozpuszczalna w wodzie.
PL 193 074 B1
Istniała zatem potrzeba opracowania systemu dla (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu, bez wad systemu opisanego w WO 94-07468. Zwrócono przy tym uwagę zwłaszcza na optymalizację wprowadzania substancji czynnej do systemu i wchłaniania tej substancji przez skórę.
Transdermalny system terapeutyczny według wynalazku zawiera warstwę tylną, obojętną względem składników matrycy, samoprzylepną warstwę matrycową zawierającą (-)-5,6,7,8-tetrahydro6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol i usuwalną przed użyciem folię ochronną, przy czym ten system charakteryzuje się tym, że warstwa matrycowa
a) jako bazę zawiera niewodny klej polimerowy oparty na akrylanach lub silikonach,
b) wykazuje rozpuszczalność >5% wagowych (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo] amino]-1-naftolu wpostaci wolnej zasady i
c) zawiera (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol w postaci wolnej zasady w skutecznej ilości.
W korzystnym systemie terapeutycznym matryca zawiera <0,5% wagowych cząstek krzemianów nieorganicznych.
W korzystniejszym systemie terapeutycznym matryca zawiera <0,05% wagowych cząstek krzemianów nieorganicznych.
Korzystny jest transdermalny system terapeutyczny, w którym klej polimerowy oparty naakrylanach zawiera co najmniej dwa z następujących monomerów: kwas akrylowy, amid kwasu akrylowego, akrylan heksylu, akrylan 2-etyloheksylu, akrylan hydroksyetylu, akrylan oktylu, akrylan butylu, akrylan metylu, akrylan glicydylu, kwas metakrylowy, amid kwasu metakrylowego, metakrylan heksylu, metakrylan 2-etyloheksylu, metakrylan oktylu, metakrylan metylu, metakrylan glicydylu, octan winylu i winylopirolidon.
Korzystny jest transdermalny system terapeutyczny, w którym klej polimerowy oparty na silikonach zawiera dodatkowe substancje polepszające rozpuszczalność (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu, w postaci hydrofilowych polimerów albo gliceryny lub pochodnych gliceryny.
Transdermalny system terapeutyczny korzystnie odznacza się tym, że stężenie (-)-5,6,7,8tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w kleju polimerowym opartym na akrylanach wynosi 10 -35% wagowych, a w kleju polimerowym opartym na silikonach wynosi 5 -40% wagowych.
Transdermalny system terapeutyczny korzystnie zawiera substancje polepszające przenikalność (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu przez ludzką skórę.
Korzystny jest transdermalny system terapeutyczny, w którym substancja polepszająca przenikalność jest wybrana z grupy obejmującej alkohole tłuszczowe, kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, glicerynę i jej pochodne, N-metylopirolidon, terpeny i pochodne terpenów.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny jako substancję polepszającą przenikalność zawiera kwas oleinowy lub alkohol oleilowy.
W szczególności transdermalny system terapeutyczny jako hydrofilowy polimer zawiera poliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidonu i octanu winylu, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy lub kopolimer etylenu i octanu winylu.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny jako hydrofilowy polimer zawiera rozpuszczalny poliwinylopirolidon, przy czym jest on zawarty w stężeniu 1,5 - 5% wagowych w warstwie matrycowej zawierającej substancję czynną.
Korzystnie w transdermalnym systemie terapeutycznym matryca zawiera obojętne wypełniacze dla polepszenia kohezji.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego polega na tym, że prowadzi się następujące etapy, w których
i) miesza się zawiesinę chlorowodorku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w etanolu ze związkiem alkalicznym w etanolu, z przeprowadzeniem tego chlorowodorku w wolną zasadę, ii) ewentualnie przesącza się powstałą zawiesinę, iii) dodaje się poliwinylopirolidonu i roztworu kleju oraz iv) suszy się produkt.
Korzystnie jako związek alkaliczny stosuje się wodorotlenek sodu lub potasu.
PL 193 074 B1
W szczególności jako związek alkaliczny stosuje się metakrzemian sodu lub potasu albo trikrzemian sodu lub potasu.
Korzystnie przed suszeniem produktu mieszaninę tak nanosi się na obojętną warstwę tylną lub folię ochronną, że powstaje jednorodna błona.
Rozpuszczalność (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w postaci wolnej zasady w kleju polimerowym tworzącym warstwę matrycową oznacza się w temperaturze pokojowej.
Matryca transdermalnego systemu terapeutycznego w szczególnie korzystnym przypadku jest zasadniczo wolna od cząstek krzemianów nieorganicznych.
System matrycowy w najprostszej postaci stanowi matrycę jednofazową. Składa się ona z warstwy tylnej, samoprzylepnej matrycy zawierającej substancję czynną i usuwalnej przed użyciem folii ochronnej. Bardziej skomplikowane postacie zawierają matryce wielowarstwowe, które mogą zawierać również warstwy nieprzylepne oraz membrany regulujące. Matryca może zawierać różne obojętne wypełniacze dla polepszenia kohezji.
Poliakrylany wytwarza się drogą rodnikowej polimeryzacji pochodnych kwasu akrylowego lub metakrylowego, przy czym jako dodatkowe monomery można stosować również inne odpowiednie związki, takie jak np. octan winylu. Poprzez dobór odpowiednich monomerów można otrzymywanym klejom nadawać specyficzne właściwości.
W celu polepszenia fizycznych właściwości klejów albo dla dostosowania ich do każdorazowych wymagań, poliakrylany zazwyczaj sieciuje się działając wielowartościowymi jonami metali. Jony metali stosuje się najczęściej w postaci chelatów rozpuszczonych w rozpuszczalnikach organicznych. Odpowiednimi do tego celu związkami są zwłaszcza acetyloacetonian glinu i acetyloacetonian tytanu.
Klej silikonowy w najczęstszych przypadkach stanowi polidimetylosiloksan, ale zasadniczo zamiast grup metylowych mogą występować również inne grupy organiczne, takie jak np. grupy etylowe i fenylowe. Takie jednoskładnikowe kleje silikonowe istnieją w dwóch rodzajach, jako tak zwane kleje odporne na aminy i jako kleje nieodporne na aminy. Ze względu na zasadowy charakter (-)-5,6,7,8tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu, jako klej silikonowy zawierający tę substancję czynną stosuje się klej odporny na działanie amin. Takie kleje odporne na działanie amin odznaczają się tym, że nie zawierają żadnych wolnych silanolowych grup funkcyjnych. W specjalnym procesie grupy Si-OH łączy się z grupami alkilowymi. Takie kleje i ich wytwarzanie opisano szczegółowo w opisie patentowym EP 0 180 377.
Przy opracowywaniu systemu matrycowego ważnym parametrem jest zdolność kleju do rozpuszczania substancji czynnej. Ważnymi parametrami są również ruchliwość substancji czynnej w matrycy i jej przenoszenie przez płaszczyznę kontaktu do skóry, co w znacznym stopniu jest określone przez odpowiednie współczynniki podziału i zdolność wchłaniania wykazywaną przez skórę. Powstaje w ten sposób stosunkowo skomplikowany układ oddziaływań, który powinien być brany pod uwagę.
W systemie, w którym substancja czynna występuje tylko częściowo w stanie rozpuszczonym, stężenie rozpuszczonej substancji czynnej jest równe stężeniu w stanie nasycenia i ma wtych warunkach maksymalną aktywność termodynamiczną. Dla zdolności rozpuszczania substancji czynnej w kleju poliakrylanowym istotne znaczenie ma przede wszystkim rodzaj i ilość wolnych grup funkcyjnych w kleju. Stwierdzono jednak, że w przypadku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu rozpuszczalność wolnej zasady w znacznym stopniu jest od tego niezależna i wynosi 15 -35% wag. Dlatego taki system musi zawierać substancję czynną w stężeniu co najmniej 10% wag., aby znajdował się w stanie wystarczająco bliskim maksymalnej aktywności termodynamicznej. W przypadku chlorowodorku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1naftolu rozpuszczalność w poliakrylanach wynosząca 5 - 10% wag. jest znacząco niższa, tak że w takich systemach substancja czynna jest korzystnie tylko częściowo w stanie rozpuszczonym.
Substancja czynna w postaci chlorowodorku, ze względu na swoje hydrofilowe właściwości tylko z trudnością pokonuje barierę warstwy rogowej, toteż w tym przypadku konieczne jest stosowanie lipofilowych kwasów monokarboksylowych, takich jak np. kwas oleinowy, który w matrycy plastra częściowo przeprowadza chlorowodorek w lipofilowy oleinian i poza tym działa na skórę jako środek zwiększający jej przepuszczalność.
Kleje silikonowe wykazują stosunkowo niską zdolność rozpuszczania większości substancji czynnych. Stężenie nasyconego roztworu (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1naftolu w postaci zasady lub chlorowodorku wynosi około 5% wag., podczas gdy odpowiednie sole są
PL 193 074 B1 praktycznie nierozpuszczalne. Tak więc w przypadku klejów silikonowych stosuje się tylko substancję czynną w postaci zasady. Gdy z klejem silikonowym jest zmieszana odpowiednia substancja o zwiększonej zdolności rozpuszczania substancji czynnej, rozpuszczalność wolnej zasady w takiej matrycy zwiększa się do 40% wag., bez szkodliwego wpływu na fizyczne właściwości matrycy. Odpowiednimi substancjami są np. rozpuszczalny poliwinylopirolidon, kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, gliceryna względnie estry kwasów tłuszczowych i gliceryny, albo kopolimery etylenu i octanu winylu, przy czym szczególnie korzystny okazał się poliwinylopirolidon.
Około 1,5 - 5% wag. poliwinylopirolidonu w silikonowym kleju odpornym na działanie amin zwiększa rozpuszczalność (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu do poziomu około 10 -15% wag. Jest to wystarczające, aby w plastrze o wielkości 20 cm2 z matrycą o gramaturze 50 g/m2 rozpuścić 10 mg substancji czynnej. Ponieważ w przypadku transdermalnych systemów terapeutycznych trzeba zawsze brać pod uwagę to, że tylko około 50% stosowanej substancji czynnej jest dostępne podczas całego okresu podawania, przy dawce dziennej 1-10 mg można założyć, że plaster o wielkości 2-40 cm2 jest wystarczający do osiągnięcia terapeutycznego poziomu wosoczu.
Poliwinylopirolidon zdyspergowany w kleju silikonowym ma przy tym dodatkową zaletę, że zmniejsza znaną w odniesieniu do klejów silikonowych tak zwaną rozlewność nazimno. Pod określeniem rozlewność na zimno rozumie się przy tym zjawisko polegające na tym, że matryca zachowuje się jak bardzo lepka ciecz i odpowiednio do tego ma skłonność do zajmowania większej powierzchni wskutek rozlewania się. W wyniku tego matryca po określonym czasie zajmuje większą powierzchnię niż warstwa tylna i plaster ma skłonność do sklejania się z pierwotnym materiałem opakowaniowym. Otej zalecie poliwinylopirolidonu wspomniano już w EP 0524776.
Dla wytworzenia systemu według wynalazku w postaci plastra (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol lub jego chlorowodorek rozpuszcza się wetanolu lub innym odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, albo przygotowuje się zawiesinę, a następnie w trakcie mieszania dodaje się roztwór kleju. Gdy klej zawiera odpowiedni układ rozpuszczalników, substancję czynną można dodać bezpośrednio do roztworu kleju. Dodatkowe substancje pomocnicze można dodawać albo do roztworu kleju, albo do roztworu substancji czynnej, albo do roztworu kleju zawierającego substancję czynną. Substancją pomocniczą, którą korzystnie dodaje się bezpośrednio do roztworu substancji czynnej, jest np. alkalicznie reagująca substancja, nadająca się do przeprowadzenia chlorowodorku substancji czynnej w substancję czynną w postaci wolnej zasady. Korzystnie jako substancje alkaliczne dodaje się wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu lub potasu, albo krzemian metalu alkalicznego, taki jak metakrzemian lub trikrzemian sodu lub potasu. Poprzeprowadzeniu reakcji roztwór można ewentualnie przesączyć, przy czym reagenty z wyjątkiem substancji czynnej w postaci zasady zostają oddzielone praktycznie ilościowo. W przypadku użycia wodorotlenku sodu lub potasu tymi reagentami są chlorek sodu lub potasu, a w przypadku użycia krzemianu sodu lub potasu tymi reagentami są chlorek sodu lub potasu oraz polimeryczny ditlenek krzemu. Przed przesączeniem do roztworu substancji czynnej można dodać dodatkowo jeszcze substancji buforowych, aby zobojętnić ewentualny nadmiar zasad pomocniczych. Otrzymany roztwór kleju, zawierający substancję czynną, nanosi się na odpowiednią folię i usuwa się rozpuszczalnik w procesie suszenia. Następnie tylną warstwę plastra nanosi się drogą laminowania na warstwę matrycową w wysokim stopniu pozbawioną rozpuszczalnika i z całego laminatu wykrawa się plastry.
Właściwości przenikania korzystnie polepsza się dzięki stosowaniu substancji zwiększających przenikalność, określonych powyżej, przy czym jako pochodne gliceryny stosuje się zwłaszcza jej estry z kwasami tłuszczowymi, a jako terpeny stosuje się takie związki jak limonen, a-pinen, a-terpineol, karwon, karweol, tlenek limonenu, tlenek pinenu i 1,8-eukaliptol.
Sposób wytwarzania plastrów opisano w przykładach, a szybkość przenikania osiąganą z zastosowaniem gotowych plastrów określono w badaniach przenikalności. Klej poliakrylanowy stosowany w przykładach 1 - 3 należy uważać za przykładowy i można go bez problemów zastąpić innymi klejami akrylanowymi odpowiednimi do stosowania medycznego.
Gotowe plastry poddano badaniom przenikalności z użyciem komór dyfuzyjnych Franza i ludzkiego naskórka. Wyniki przedstawiono na rysunku. Okazało się, że wszystkie plastry mogą dostarczyć przez skórę wystarczającą ilość substancji czynnej. Stwierdzono, że w przypadku wolnych zasad dostarczanie substancji czynnej jest wyraźnie lepsze niż przy stosowaniu soli. Widoczne jest również, że plaster na bazie kleju silikonowego, przy znacznie mniejszej zawartości substancji czynnej, dostarcza
PL 193 074 B1 poprzez skórę w przybliżeniu taką samą ilość substancji czynnej jak system na bazie kleju poliakrylanowego.
Systemy według wynalazku umożliwiają również podawanie przez skórę potrzebnej dawki dziennej antagonisty dopaminy, (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu, za pomocą plastra o wielkości około 20 cm2. Biorąc pod uwagę, że plastry można wytwarzać w prosty sposób, substancja czynna jest uwalniana na skórę z całej powierzchni matrycy, oraz że plastry nadają się nie tylko do podawania soli substancji czynnej, ale także substancji czynnej w postaci zasady, takie plastry są znacznie lepsze niż znane systemy, takie jak opisano w WO 94/07468.
P r z y k ł a d 1. System poliakrylanowy zawierający (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2tienylo)etylo]amino]-1-naftol
Do 264 g roztworu kleju poliakrylanowego o 50% zawartości substancji stałych dodano 66 g 50% roztworu Eudragitu E100 (kopolimeru kationowego na bazie metakrylanu dimetyloaminoetylu) w octanie etylu i po dodaniu 36 g alkoholu oleilowego powstałą masę ujednorodniono przez mieszanie.
Następnie rozpuszczono 89,65 g (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1naftolu w 200 ml ketonu metylowo-etylowego i w trakcie mieszania ten roztwór dodano do masy przygotowanej w opisany powyżej sposób. Po ujednorodnieniu otrzymanej masy naniesiono ją za pomocą odpowiedniego rakla na silikonowaną folię poliestrową. Grubość wilgotnej warstwy dobrano tak, aby po usunięciu rozpuszczalnika drogą suszenia przez 30 minut w 50°C gramatura wysuszonej warstwy wynosiła 60 g/m2.
Wysuszoną warstwę matrycową zastosowano do laminowania folii poliestrowej o grubości 13 mm. Z powstałego laminatu wykrojono plastry o żądanej wielkości i zapakowano je w torebki.
Stężenie (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w matrycy plastra wynosiło 30,8%. Odpowiednimi klejami poliakrylanowymi były np. Durotak 387-2051, Durotak 3872287, Durotak 387-2353, Durotak 387-2516, wszystkie z firmy National Starch & Chemical.
Szybkość przenikania przez ludzki naskórek w warunkach in vitro przedstawiono na rysunku.
P r z y k ł a d 2. System silikonowy zawierający (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol
Do 24 g 25% roztworu Kollidonu 90F (poliwinylopirolidonu) dodano roztworu 18 g (-)-5,6,7,8tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w 40 g etanolu i uzyskaną masę ujednorodniono. Do tej masy następnie dodano 251 g roztworu kleju silikonowego odpornego na działanie amin, o 70% zawartości substancji stałych i otrzymaną masę ujednorodniono przez dalsze mieszanie.
Następnie tę masę naniesiono za pomocą odpowiedniego rakla na folię poliestrową z wykończeniem abhezyjnym (Scotchpack 1022), z utworzeniem powłoki o takiej grubości, aby po usunięciu rozpuszczalnika drogą suszenia przez 30 minut w50°C gramatura wysuszonej warstwy wynosiła 50 g/m2.
Wysuszoną warstwę matrycową zastosowano do laminowania folii poliestrowej o grubości 13 mm. Z otrzymanego laminatu wykrojono gotowe plastry o żądanej wielkości i zapakowano je w torebki.
Stężenie (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w postaci zasady w matrycy plastra wynosiło 9%.
Odpowiednimi klejami silikonowymi odpornymi na działanie amin były np. BIO-PSA Q7-4301 i BIO-PSA Q7-4201, oba z firmy Dow Corning.
Szybkość przenikania przez ludzki naskórek w warunkach in vitro przedstawiono na rysunku.
P r z y k ł a d 3. System poliakrylanowy zawierający chlorowodorek (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu
Zmieszano 10 g chlorowodorku z 70 g kleju poliakrylanowego (Durotak 387-2287, zawartość substancji stałych 50%, National Starch & Chemical) i następnie do mieszaniny dodano 4 g kwasu oleinowego. Następnie tę masę naniesiono na silikonowaną folię poliestrową, z utworzeniem powłoki o takiej grubości, aby po usunięciu rozpuszczalnika gramatura wysuszonej warstwy wynosiła 60 g/m2. Rozpuszczalnik usunięto drogą suszenia przez 15 - 20 minut w temperaturze 40 - 80°C. Następnie wysuszoną warstwę matrycową zastosowano do laminowania folii poliestrowej o grubości 12 - 30 mm i z otrzymanego laminatu wykrojono plastry.
Przykład 4
Porcję 20 g chlorowodorku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu wraz z 8,0 g metakrzemianu sodu lub 9,1 g krzemianu sodu w 35 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Ewentualnie przesączono roztwór substancji czynnej i dodano 6,0 g poliwinylopirolidonu (Kollidon F90, Bayer) w postaci 25% (wag.) roztworu w etanolu i 25 g 70% roztwoPL 193 074 B1 ru kleju silikonowego odpornego na działanie amin (Q7-4301, Dow Corning) w heptanie, po czym otrzymaną masę ujednorodniono przez mieszanie mechaniczne.
Masę do wytwarzania matrycy plastra następnie naniesiono na odpowiednią folię z wykończeniem abhezyjnym i usunięto rozpuszczalnik drogą suszenia przez 20 minut w 50°C. Gramatura wysuszonej warstwy matrycowej wynosiła 50 g/m2.
Wysuszoną warstwę matrycową zastosowano do laminowania folii poliestrowej o grubości 23 mm. Z otrzymanego laminatu wykrojono pojedyncze plastry.
Jeśli przesączono roztwór substancji czynnej, skład gotowego plastra odpowiadał składowi plastra otrzymanego w przykładzie 2.
Przykład 5
Porcję 25 g chlorowodorku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu wraz z 14,7 g metakrzemianu sodu lub 16,8 g trikrzemianu sodu w 40 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Ewentualnie przesączono roztwór substancji czynnej i dodano 9,2 g alkoholu oleilowego, 63,2 g 52% roztworu kleju poliakrylanowego (Durotak 387-2287, National Starch & Chemical) i 22,8 g 40% (wag.) roztworu Eudragitu E100 (Rohm-Pharma), po czym otrzymaną masę ujednorodniono przez mieszanie mechaniczne.
Masę do wytwarzania matrycy plastra następnie naniesiono na odpowiednią folię z wykończeniem abhezyjnym i usunięto rozpuszczalnik drogą suszenia przez 20 minut w 50°C. Gramatura wysuszonej warstwy matrycowej wynosiła 80 g/m2.
Wysuszoną warstwę matrycową zastosowano do laminowania folii poliestrowej o grubości 23 mm. Z otrzymanego laminatu wykrojono pojedyncze plastry.
Przykład 6
Porcję 20 g chlorowodorku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu dodano do etanolowego roztworu NaOH lub KOH, zawierającego równomolowe ilości zasady (2,27 g NaOH lub 3,19 g KOH). Korzystnie stężenie roztworu wynosiło 1,5 mola/l. Sól substancji czynnej przereagowała w ciągu kilku minut, przy czym większa część powstałego NaCl uległa wytrąceniu, a substancja czynna w postaci zasady przeszła całkowicie do roztworu. Ewentualnie w tym momencie do roztworu substancji czynnej dodano roztworu buforowego, aby usunąć ewentualny nadmiar zasady. Również ewentualnie roztwór substancji czynnej przesączono. Następnie dodano 6,0 g poliwinylopirolidonu (Kollidon F90, Bayer) w postaci 25% (wag.) roztworu w etanolu i 250 g 70% roztworu kleju silikonowego odpornego na działanie amin (Q7-4301, Dow Corning) w heptanie, po czym otrzymaną masę ujednorodniono przez mieszanie mechaniczne.
Masę do wytwarzania matrycy plastra następnie naniesiono na odpowiednią folię z wykończeniem abhezyjnym i usunięto rozpuszczalnik drogą suszenia przez 20 minut w 50°C. Gramatura wysuszonej warstwy matrycowej wynosiła 50 g/m2.
Wysuszoną warstwę matrycową zastosowano do laminowania folii poliestrowej o grubości 23 mm. Z otrzymanego laminatu wykrojono pojedyncze plastry. Jeśli przesączono roztwór substancji czynnej, skład gotowego plastra odpowiadał składowi plastra otrzymanego w przykładzie 2.
Przykład 7
Analogicznie jak w przykładzie 6, 25 g chlorowodorku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2tienylo)etylo]amino]-1-naftolu poddano reakcji z 2,84 g NaOH lub 3,99 g KOH w roztworze etanolowym. Do roztworu substancji czynnej, podobnie jak w przykładzie 6, dodano ewentualnie buforu, ewentualnie roztwór przesączono i następnie dodano 9,2 g alkoholu oleilowego, 63,2 g 52% roztworu kleju poliakrylanowego (Durotak 387-2287, National Starch & Chemical) i 22,8 g 40% (wag.) roztworu Eudragitu E100 (Rohm-Pharma), po czym otrzymaną masę ujednorodniono przez mieszanie mechaniczne.
Masę do wytwarzania matrycy plastra następnie naniesiono na odpowiednią folię z wykończeniem abhezyjnym i usunięto rozpuszczalnik drogą suszenia przez 20 minut w 50°C. Gramatura wysuszonej warstwy matrycowej wynosiła 80 g/m2.
Wysuszoną warstwę matrycową zastosowano do laminowania folii poliestrowej o grubości 23 mm. Z otrzymanego laminatu wykrojono pojedyncze plastry.
Claims (16)
1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający warstwę tylną, obojętną względem składników matrycy, samoprzylepną warstwę matrycową zawierającą (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2tienylo)etylo]amino]-1-naftol i usuwalną przed użyciem folię ochronną, znamienny tym, że warstwa matrycowa
a) jako bazę zawiera niewodny klej polimerowy oparty na akrylanach lub silikonach,
b) wykazuje rozpuszczalność >5% wagowych (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w postaci wolnej zasady i
c) zawiera (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol w postaci wolnej zasady w skutecznej ilości.
2. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca zawiera <0,5% wagowych cząstek krzemianów nieorganicznych.
3. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca zawiera <0,05% wagowych cząstek krzemianów nieorganicznych.
4. Transdermalny system według zastrz. 1, znamienny tym,że klej polimerowy oparty na akrylanach zawiera co najmniej dwa z następujących monomerów: kwas akrylowy, amid kwasu akrylowego, akrylan heksylu, akrylan 2-etyloheksylu, akrylan hydroksyetylu, akrylan oktylu, akrylan butylu, akrylan metylu, akrylan glicydylu, kwas metakrylowy, amid kwasu metakrylowego, metakrylan heksylu, metakrylan 2-etyloheksylu, metakrylan oktylu, metakrylan metylu, metakrylan glicydylu, octan winylu iwinylopirolidon.
5. Transdermalny system według zastrz. 1, znamienny tym, że klej polimerowy oparty na silikonach zawiera dodatkowe substancje polepszające rozpuszczalność (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu, w postaci hydrofilowych polimerów albo gliceryny lub pochodnych gliceryny.
6. Transdermalny system według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że stężenie (-)-5,6,7,8tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w kleju polimerowym opartym na akrylanach wynosi 10 -35% wagowych, a w kleju polimerowym opartym na silikonach wynosi 5 -40% wagowych.
7. Transdermalny system według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera substancje polepszające przenikalność (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu przez ludzką skórę.
8. Transdermalny system według zastrz. 7, znamienny tym,że substancja polepszająca przenikalność jest wybrana z grupy obejmującej alkohole tłuszczowe, kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, glicerynę i jej pochodne, N-metylopirolidon, terpeny i pochodne terpenów.
9. Transdermalny system według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję polepszającą przenikalność zawiera kwasoleinowy lub alkohol oleilowy.
10. Transdermalny system według zastrz. 5, znamienny tym, że jako hydrofilowy polimer zawiera poliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidonu i octanu winylu, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy lub kopolimer etylenu i octanu winylu.
11. Transdermalny system według zastrz. 10, znamienny tym, że jako hydrofilowy polimer zawiera rozpuszczalny poliwinylopirolidon, przy czym jest on zawarty w stężeniu 1,5 - 5% wagowych wwarstwie matrycowej zawierającej substancję czynną.
12. Transdermalny system według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca zawiera obojętne wypełniacze dla polepszeniakohezji.
13. Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy, w których
i) miesza się zawiesinę chlorowodorku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w etanolu ze związkiem alkalicznym w etanolu, z przeprowadzeniem tego chlorowodorku w wolną zasadę, ii) ewentualnie przesącza się powstałą zawiesinę, iii) dodaje się poliwinylopirolidonu i roztworu kleju oraz iV) suszy się produkt.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jakozwiązek alkaliczny stosuje się wodorotlenek sodu lub potasu.
PL 193 074 B1
15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako związek alkaliczny stosuje się metakrzemian sodu lub potasu albo trikrzemian sodu lub potasu.
16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że przed suszeniem produktu mieszaninę tak nanosi się na obojętną warstwę tylną lub folię ochronną, że powstaje jednorodna błona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19814084A DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 1998-03-30 | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP1999/001795 WO1999049852A1 (de) | 1998-03-30 | 1999-03-18 | D2-agonist enthaltendes transdermales therapeutisches system zur behandlung des parkinson-syndroms und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343255A1 PL343255A1 (en) | 2001-07-30 |
| PL193074B1 true PL193074B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=7862904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343255A PL193074B1 (pl) | 1998-03-30 | 1999-03-18 | Transdermalny system terapeutyczny zawierający agonistę D2 i sposób wytwarzania tego systemu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6884434B1 (pl) |
| EP (1) | EP1033978B1 (pl) |
| JP (1) | JP3984785B2 (pl) |
| KR (1) | KR100432276B1 (pl) |
| CN (1) | CN1142773C (pl) |
| AR (1) | AR014778A1 (pl) |
| AT (1) | ATE210973T1 (pl) |
| AU (1) | AU746856B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9909313B8 (pl) |
| CA (1) | CA2326630C (pl) |
| CZ (1) | CZ297889B6 (pl) |
| DE (4) | DE19814084B4 (pl) |
| DK (1) | DK1033978T3 (pl) |
| ES (1) | ES2170573T3 (pl) |
| FR (1) | FR06C0025I2 (pl) |
| HU (1) | HU226733B1 (pl) |
| ID (1) | ID26646A (pl) |
| IL (1) | IL138722A (pl) |
| LU (1) | LU91269I2 (pl) |
| MY (1) | MY119660A (pl) |
| NL (1) | NL300236I2 (pl) |
| NO (3) | NO325766B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ507066A (pl) |
| PL (1) | PL193074B1 (pl) |
| PT (1) | PT1033978E (pl) |
| SK (1) | SK284618B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002829T2 (pl) |
| TW (1) | TW579299B (pl) |
| WO (1) | WO1999049852A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200005261B (pl) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19918106A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
| AU774740B2 (en) | 1999-07-02 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Microreservoir system on the basis of polysiloxanes and ambiphilic solvents |
| AU779523B2 (en) * | 1999-11-29 | 2005-01-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic systems with improved stability and a method for the production thereof |
| DE10054713C2 (de) * | 1999-11-29 | 2002-07-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Therapeutische Systeme mit verbesserter Stabilität und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10012908B4 (de) * | 2000-03-16 | 2005-03-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US6306403B1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating parkinson's disease with a botulinum toxin |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| AU2005242160B2 (en) * | 2000-10-12 | 2009-02-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disease |
| EP1325742A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-07-09 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease |
| ATE251901T1 (de) * | 2001-05-08 | 2003-11-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches system für die erzielung hoher plasmaspiegel von rotigotin in der therapie von morbus parkinson |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| DE10137082A1 (de) | 2001-07-28 | 2003-02-13 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol |
| DE10141652B4 (de) * | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
| DE10159745A1 (de) | 2001-12-05 | 2003-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort |
| US20060263419A1 (en) * | 2002-03-12 | 2006-11-23 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| DE10220230A1 (de) * | 2002-05-06 | 2003-11-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms |
| EP1386605A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| EP1386604A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system |
| US8246979B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| EP1426049B1 (en) * | 2002-12-02 | 2005-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| AU2004210406B2 (en) * | 2003-02-07 | 2008-10-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system suitable for heat application for promoting the permeation of active substances, and the use thereof |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| JP2008514376A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | シュウォーツ ファーマ インコーポレイテッド | パーキンソン病のための経皮治療システム |
| JP5025998B2 (ja) * | 2005-06-06 | 2012-09-12 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| CA2548864C (en) | 2005-06-06 | 2012-12-11 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| DE102006028987A1 (de) | 2006-06-24 | 2007-12-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Ultraschallverstärktes transdermales therapeutisches System |
| DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| CN101147739B (zh) * | 2007-07-06 | 2010-12-08 | 北京康倍得医药技术开发有限公司 | 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂 |
| WO2009063171A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Novel rotigotine salts |
| RS54235B1 (sr) * | 2007-11-28 | 2015-12-31 | Ucb Pharma Gmbh | Polimorfni oblik rotigotina |
| JP5485135B2 (ja) * | 2008-02-27 | 2014-05-07 | 久光製薬株式会社 | 貼付製剤 |
| JP5546013B2 (ja) | 2008-02-27 | 2014-07-09 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤及び包装体 |
| DE102008013701A1 (de) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System mit stabilisierter Membran |
| US20090247537A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | William Dale Overfield | Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents |
| WO2009139213A1 (ja) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | 日本臓器製薬株式会社 | プロクロルペラジン含有外用医薬組成物 |
| DE102008060203A1 (de) | 2008-12-07 | 2010-06-10 | Dietrich Wilhelm Schacht | Wirkstoffstabilisierende flächenförmige Vorrichtung |
| EP2201941A1 (de) * | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
| DE102009022915A1 (de) * | 2009-05-27 | 2010-12-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit gesteuertem Wirkstofffluss |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| WO2011048491A2 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous rotigotine co-precipitates |
| EP2338873A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-29 | Gmeiner, Peter | New aminotetraline derivatives |
| BR112012017737A8 (pt) | 2009-12-22 | 2018-04-17 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | polivinilpirrolidona para a estabilização de uma dispersão sólida da forma não cristalina de rotigotina. |
| EP2457565A1 (de) | 2010-11-29 | 2012-05-30 | Ratiopharm GmbH | Transdermales therapeutisches System enthaltend Rotigotin |
| EA201300607A8 (ru) | 2010-12-02 | 2014-02-28 | Ратиофарм Гмбх | Ионная жидкость ротиготина |
| WO2012084969A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Hexal Ag | Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition |
| WO2013020527A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy | Utilization of alaptide as transdermal penetration modifier in pharmaceutical compositions for human and veterinary applications containing anti-inflammatory drugs and/or antimicrobial chemotherapeutics |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| CN102499906B (zh) * | 2011-10-12 | 2013-04-17 | 长春健欣生物医药科技开发有限公司 | 一种罗替戈汀盐酸盐或自由碱成膜凝胶制剂及其制备方法 |
| WO2013075823A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor |
| DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
| DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
| DE102011119043A1 (de) | 2011-11-22 | 2013-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TDS) mit Rotigotin |
| DE102011090178A1 (de) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation |
| DE102012205493A1 (de) * | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Acino Ag | Einen Dopamin-Agonisten enthaltendes transdermales Applikationssystem |
| EP2870962B1 (en) | 2012-07-05 | 2018-09-12 | SK Chemicals Co., Ltd. | Transdermally absorbable preparation containing rotigotine |
| JP2015522013A (ja) | 2012-07-06 | 2015-08-03 | エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド | ロチゴチン含有経皮吸収製剤 |
| TW201431570A (zh) * | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| WO2014198422A1 (de) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Tesa Labtec Gmbh | Transdermales therapiesystem (tts) mit rotigotin |
| ES2694662T3 (es) | 2013-07-03 | 2018-12-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapéutico transdérmico con componente electrónico |
| WO2015177204A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| ES2954087T3 (es) | 2014-05-20 | 2023-11-20 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase |
| CN106456567A (zh) | 2014-05-20 | 2017-02-22 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法 |
| KR102364378B1 (ko) | 2014-05-21 | 2022-02-16 | 에스케이케미칼 주식회사 | 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제 |
| US10011629B2 (en) | 2015-05-01 | 2018-07-03 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
| EP4467565A3 (en) | 2016-12-21 | 2025-03-12 | Amgen Inc. | Anti-tnf alpha antibody formulations |
| TWI754702B (zh) | 2016-12-28 | 2022-02-11 | 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 | （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類 |
| CN109806243B (zh) * | 2017-11-20 | 2022-07-15 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种含有氟吡汀或其药用盐的皮肤外用贴剂 |
| JP6908729B2 (ja) | 2017-12-19 | 2021-07-28 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤 |
| TWI857957B (zh) | 2018-06-19 | 2024-10-11 | 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 | 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺 |
| EP3584244A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-25 | UCB Pharma GmbH | Substituted alkoxypyridinyl indolsulfonamides |
| KR102731700B1 (ko) | 2018-10-24 | 2024-11-15 | 에스케이케미칼 주식회사 | 비결정 로티고틴 함유 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US20220117934A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-04-21 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Rotigotine stabilization method |
| EA202193251A1 (ru) | 2019-06-05 | 2022-03-10 | Эмори Юниверсити | Пептидомиметики для лечения коронавирусной и пикорнавирусной инфекций |
| WO2020250840A1 (ja) | 2019-06-14 | 2020-12-17 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤 |
| WO2020254289A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Ucb Pharma Gmbh | N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis |
| PT3854388T (pt) | 2020-01-24 | 2023-12-11 | Luye Pharma Switzerland Ag | Sistema terapêutico transdérmico com o princípio ativo rotigotina e pelo menos um adesivo de silicone não resistente a aminas |
| CN113368083A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 华健医疗(深圳)有限公司 | 一种大麻二酚cbd透皮给药系统 |
| JP7322324B1 (ja) | 2022-02-21 | 2023-08-07 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤 |
| WO2023157865A1 (ja) | 2022-02-21 | 2023-08-24 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤 |
| AU2023406609A1 (en) | 2022-12-01 | 2025-06-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Rotigotine-containing patch and method for improving stability of rotigotine |
| CN120417892A (zh) | 2022-12-26 | 2025-08-01 | 丸仁制药株式会社 | 透皮吸收制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5268385A (en) | 1983-01-03 | 1993-12-07 | Whitby Research, Inc. | Method for treating schizophrenia |
| US5177112A (en) | 1983-01-03 | 1993-01-05 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
| US4655767A (en) | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4863970A (en) | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
| US5273757A (en) | 1987-09-01 | 1993-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof |
| US4915950A (en) | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US4942037A (en) | 1988-06-02 | 1990-07-17 | Merck & Co., Inc. | Transdermal delivery systems |
| DE3827561C1 (pl) | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE69009540T2 (de) * | 1989-03-15 | 1994-09-29 | Nitto Denko Corp | Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster. |
| US4973468A (en) | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| FR2648131B1 (fr) * | 1989-06-13 | 1991-10-18 | Oreal | Nouveaux derives de tetrahydro -5,6,7,8 naphtalenol-1, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antioxydants dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant |
| US5252335A (en) | 1989-07-12 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
| US5091186A (en) | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| US5124157A (en) | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5252334A (en) | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| US5271940A (en) | 1989-09-14 | 1993-12-21 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal delivery device having delayed onset |
| DE3933460A1 (de) | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| US5147916A (en) | 1990-02-21 | 1992-09-15 | Dow Corning Corporation | Hot-melt silicone pressure sensitive adhesive composition and related methods and articles |
| US5246997A (en) | 1990-02-21 | 1993-09-21 | Dow Corning Corporation | Method of making a hot-melt silicone pressure sensitive adhesive-coated substrate |
| US5069909A (en) | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| US5382569A (en) * | 1991-05-16 | 1995-01-17 | Warner-Lambert Company | Endotherlin antagonists |
| US5232702A (en) * | 1991-07-22 | 1993-08-03 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices |
| US5234690A (en) | 1991-08-23 | 1993-08-10 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset |
| US5273756A (en) | 1991-08-23 | 1993-12-28 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset |
| US5273755A (en) | 1991-08-23 | 1993-12-28 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset |
| EP0601058A4 (en) | 1991-08-27 | 1995-05-31 | Cygnus Therapeutic Systems | TRANSDERMAL FORMULATIONS FOR PRRAZOSINE ADMINISTRATION. |
| US5225198A (en) | 1991-08-27 | 1993-07-06 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines |
| AU2782592A (en) | 1991-10-15 | 1993-05-21 | Cygnus Therapeutic Systems | Thermal enhancement of transdermal drug administration |
| AU3595393A (en) | 1992-01-31 | 1993-09-01 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine in the form of ion pair complexes |
| GB9202915D0 (en) | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| JPH08502727A (ja) | 1992-08-25 | 1996-03-26 | シグナス セラピューティック システムズ | プリントされた経皮薬剤送達デバイス |
| US5308625A (en) | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
| US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| US5462746A (en) * | 1992-11-02 | 1995-10-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation |
| DE4301781C2 (de) | 1993-01-23 | 1995-07-20 | Lohmann Therapie Syst Lts | Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
| AU7172794A (en) | 1993-06-24 | 1995-01-17 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal delivery system package |
| JPH09503997A (ja) | 1993-07-08 | 1997-04-22 | シグナス，インコーポレイテッド | モノリシックなマトリックス経皮送達システム |
| US5382596A (en) * | 1993-08-05 | 1995-01-17 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
| US5554381A (en) | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
| AU7566994A (en) | 1993-08-16 | 1995-03-14 | Cygnus Therapeutic Systems | Contact adhesive extends wear time on skin |
| AU7517794A (en) | 1993-08-16 | 1995-03-14 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal delivery system using a combination of permeation enhancers |
| WO1995024776A2 (en) | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Philips Electronics N.V. | Transmission system for quasi-periodic signals |
| CA2193885C (en) | 1994-06-24 | 2003-11-25 | Janet Tamada | Iontophoretic sampling device and method |
| US5771890A (en) | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
| GB2290964A (en) | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
| US6024974A (en) | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| WO1996022083A1 (en) | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Cygnus, Inc. | POLYISOBUTYLENE ADHESIVES CONTAINING HIGH Tg TACKIFIER FOR TRANSDERMAL DEVICES |
| WO1996022084A2 (en) | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Cygnus, Inc. | Polymer adhesive formulation containing sorbent particles |
| US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
| GB9511366D0 (en) * | 1995-06-06 | 1995-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulations |
| DK0836506T4 (da) | 1995-06-07 | 2012-01-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Transdermalt plaster til indgivelse af 17-deacetyl norgestimat alene eller i kombination med et østrogen |
| US6316022B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| AU6032696A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Cygnus Therapeutic Systems | Pressure sensitive acrylate adhesive composition cross-linke d with aluminum acetylacetonate and containing a drug having a reactive aromatic hydroxyl group |
| US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| US5891461A (en) | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| AU7238896A (en) | 1995-09-14 | 1997-04-01 | Cygnus, Inc. | High capacity, superabsorbent drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems |
| US5902603A (en) | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
| US6063398A (en) | 1995-09-20 | 2000-05-16 | L'oreal | Cosmetic or dermopharmaceutical patch containing, in an anhydrous polymeric matrix, at least one active compound which is, in particular, unstable in oxidizing mediums, and at least one water-absorbing agent |
| US5807570A (en) * | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| US5733571A (en) | 1995-12-08 | 1998-03-31 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal patch for comparative evaluations |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US5843472A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-01 | Cygnus, Inc. | Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use |
| US5879701A (en) | 1997-02-28 | 1999-03-09 | Cygnus, Inc. | Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents |
| DE19814083C2 (de) | 1998-03-30 | 2002-02-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen unter Verwendung von basischen Alkalimetallsalzen zur Umwandlung von Wirkstoffsalzen in die freien Basen |
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE69902229T2 (de) | 1998-05-13 | 2003-02-20 | Cygnus, Inc. | Sammelvorrichtungen für transdermale probennahmesysteme |
| DE19828273B4 (de) | 1998-06-25 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
| JP2002524178A (ja) | 1998-09-17 | 2002-08-06 | シグナス， インコーポレイテッド | ゲル／センサアセンブリ用のプレス装置 |
| FR2792529B1 (fr) | 1999-04-26 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines |
| AU5325000A (en) | 1999-06-05 | 2000-12-28 | David Houze | Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use |
| US6218421B1 (en) | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| DE19940238A1 (de) | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten |
| KR100317533B1 (ko) * | 1999-11-10 | 2001-12-24 | 윤종용 | 반도체 집적회로 장치에서의 레이저 퓨즈박스의 구조 및그에 따른 제조 방법 |
| HK1049156B (en) | 1999-11-23 | 2004-12-10 | Ucb Manufacturing Ireland Limited | Improved process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins |
| AU779523B2 (en) | 1999-11-29 | 2005-01-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic systems with improved stability and a method for the production thereof |
| US20020110585A1 (en) | 1999-11-30 | 2002-08-15 | Godbey Kristin J. | Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing |
| DE10018467A1 (de) | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Bosch Gmbh Robert | Elektrische Maschine |
| DE10041479A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US20020119187A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| DE10060550C1 (de) | 2000-12-06 | 2002-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten |
| US20030027793A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20030026830A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
| US20060263419A1 (en) | 2002-03-12 | 2006-11-23 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| BR0309259A (pt) | 2002-04-18 | 2005-02-09 | Pharmacia Corp | Terapia combinada para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox 2) |
| US20040048779A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| US20060216336A1 (en) | 2002-05-07 | 2006-09-28 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| KR20100055542A (ko) | 2002-06-25 | 2010-05-26 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어 |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8211462B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| EP1426049B1 (en) | 2002-12-02 | 2005-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease |
| US9102726B2 (en) | 2002-12-04 | 2015-08-11 | Argos Therapeutics, Inc. | Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| US7379762B2 (en) | 2003-09-04 | 2008-05-27 | Creative Technology Ltd. | Portable digital device orientation |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| TWI392670B (zh) | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| RS54235B1 (sr) | 2007-11-28 | 2015-12-31 | Ucb Pharma Gmbh | Polimorfni oblik rotigotina |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| BR112012017737A8 (pt) | 2009-12-22 | 2018-04-17 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | polivinilpirrolidona para a estabilização de uma dispersão sólida da forma não cristalina de rotigotina. |
-
1998
- 1998-03-30 DE DE19814084A patent/DE19814084B4/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-18 DE DE59900581T patent/DE59900581D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 CN CNB998047511A patent/CN1142773C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DE DE122006000035C patent/DE122006000035I2/de active Active
- 1999-03-18 EP EP99910359A patent/EP1033978B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 HU HU0101519A patent/HU226733B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-03-18 BR BRPI9909313A patent/BRPI9909313B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 TR TR2000/02829T patent/TR200002829T2/xx unknown
- 1999-03-18 US US09/647,290 patent/US6884434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 SK SK1446-2000A patent/SK284618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 PL PL343255A patent/PL193074B1/pl unknown
- 1999-03-18 DK DK99910359T patent/DK1033978T3/da active
- 1999-03-18 JP JP2000540818A patent/JP3984785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DE DE1999500581 patent/DE122006000035I1/de active Pending
- 1999-03-18 KR KR10-2000-7010896A patent/KR100432276B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PT PT99910359T patent/PT1033978E/pt unknown
- 1999-03-18 CA CA002326630A patent/CA2326630C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 WO PCT/EP1999/001795 patent/WO1999049852A1/de not_active Ceased
- 1999-03-18 AU AU29341/99A patent/AU746856B2/en not_active Expired
- 1999-03-18 CZ CZ20003581A patent/CZ297889B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 ID IDW20001959A patent/ID26646A/id unknown
- 1999-03-18 IL IL13872299A patent/IL138722A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 AT AT99910359T patent/ATE210973T1/de active
- 1999-03-18 NZ NZ507066A patent/NZ507066A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 ES ES99910359T patent/ES2170573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 MY MYPI99001191A patent/MY119660A/en unknown
- 1999-03-26 AR ARP990101336A patent/AR014778A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-17 TW TW088104112A patent/TW579299B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-29 NO NO20004915A patent/NO325766B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 ZA ZA200005261A patent/ZA200005261B/xx unknown
-
2004
- 2004-09-07 US US10/936,620 patent/US10322093B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-26 LU LU91269C patent/LU91269I2/fr unknown
- 2006-07-28 FR FR06C0025C patent/FR06C0025I2/fr active Active
- 2006-08-01 NL NL300236C patent/NL300236I2/nl unknown
-
2007
- 2007-10-31 US US11/931,666 patent/US7413747B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-31 US US11/931,762 patent/US10251844B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-01-25 NO NO20080489A patent/NO20080489L/no unknown
- 2008-10-14 NO NO2008014C patent/NO2008014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193074B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny zawierający agonistę D2 i sposób wytwarzania tego systemu | |
| JP5564469B2 (ja) | ロチゴチン投与のための改善された経皮送達系 | |
| AU774740B2 (en) | Microreservoir system on the basis of polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| IL147247A (en) | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| TW201927295A (zh) | 用於經皮投予胍法辛（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）的包括至少一種添加劑之經皮治療系統 | |
| CN100558350C (zh) | 改良透皮递药系统 | |
| TW201927296A (zh) | 用於經皮投予胍法辛（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）的包含聚矽氧聚合物之經皮治療系統 | |
| CN111093639A (zh) | 用于卡巴拉汀经皮给药的经皮治疗系统 | |
| CN111867569A (zh) | 包含有机硅丙烯酸杂化聚合物的透皮治疗系统 | |
| CN110809466A (zh) | 含东莨菪碱和硅氧烷丙烯酸杂化聚合物的经皮治疗系统 | |
| JP2024536915A (ja) | チザニジンの経皮投与用の経皮治療システム | |
| HK1031196B (en) | Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof | |
| HK40028675A (en) | Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of rivastigmine | |
| MXPA00009570A (en) | Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof | |
| HK40034304B (zh) | 用於透皮施用胍法辛的包含至少一种添加剂的透皮治疗系统 | |
| HK1062649A (en) | Improved transdermal delivery system |