JPH08502727A

JPH08502727A - プリントされた経皮薬剤送達デバイス

Info

Publication number: JPH08502727A
Application number: JP6506213A
Authority: JP
Inventors: ミランダ，ジーザス; ダブリュー．クリアリー，ギャリー
Original assignee: シグナスセラピューティックシステムズ
Priority date: 1992-08-25
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 1996-03-26
Also published as: AU3247193A; NO950725L; FI950766A0; FI950766A; WO1994004109A1; NO950725D0; KR950702811A; EP0656771A1; EP0656771A4; CA2142871A1

Abstract

(57)【要約】 24時間ヒトの患者に装着され得、約16時間薬剤を持続的に患者に送達する経皮薬剤送達デバイス（10）が特定の製造方法により作製される。デバイス（10）は、2４時間送達する場合に薬剤耐性（例えば、ニトログリセリン）または睡眠障害（例えば、ニコチン）のような問題が生じる薬剤の送達に関して特に有用である。薬剤がデバイス（10）に導入される濃度は、約16時間後における薬剤の患者への送達速度が、患者に対する薬剤の薬理学的効果が実質的に存在しなくなる程に遅くなる程度まで薬剤が消費されるような濃度である。デバイス（10）は、破壊されていない皮膚または粘膜組織の所定の領域に接着されるように適用される、積層複合体の形態である。デバイスの個々の層には、上部の裏打ちまたは「外皮」の層（11）、固定接着剤層（12）、薬剤および／またはビヒクルが最初に配置されるソース層（13）、皮膚または粘膜へ接着するために適用される接触接着剤（14）、および剥離ライナ（15）が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】プリントされた経皮薬剤送達デバイス関連出願の相互参照本出願は、1988年2月12日出願の米国出願第07/155,327号（放棄された）の一部継続出願である1988年7月5日出願の米国出願第07/215,074号（米国特許第4,91 5,950号）の分割出願である1989年12月20日出願の米国出願第07/453,617号（放棄された）の継続出願である、発明者らが先に出願した係属中の米国出願第07/7 69,155号（1991年9月27日出願）の一部継続出願である。これらの全ての出願は本明細書中に参考として援用されており、これらの出願に対して米国特許法第12 0条に基づく優先権が主張されている。発明の分野本発明は、一般に、経皮送達デバイス、およびそのようなデバイスを作製および使用する方法に関する。特に、本発明は、特定量のニコチンをマトリックス内に含有する経皮ニコチン送達システムに関し、24時間装着可能であるが、約16時間装着した後はニコチンが患者にそれ以上送達されない程に消費されているデバイスが提供される。発明の背景薬剤を経皮的に投与するために種々のデバイスが提案または使用されている。これらのデバイスは、一般に、薬剤を含有するレザバーおよび感圧性の接着成分（これによりデバイスが皮膚に付着する）を備えた包帯または皮膚のパッチ（patch）の形状をしている。特定の薬剤に対する皮膚の固有の透過性に依存して、デバイスはまた、経皮吸収促進剤または成分を共に投与するための手段（例えば、薬剤または経皮吸収促進剤が皮膚に投与される速度を調節する、レザバーと皮膚との間に介在する膜）を含み得る。これらのデバイスを作製するための工業技術には、従来のキャスティングおよびラミネーティング法が含まれる。薬剤の実際の取り込みは、典型的には、（１）薬剤と薬剤に適合する溶剤との混合（２）薬剤／溶剤混合物中での浸漬による薬剤の薬剤レザバーへの取り込み、および（３）溶剤の蒸発、によって達成される。実際、この方法はいくつかの不利な点を有することが判明している。第一に、多くの薬剤に対して選択される溶剤は、水性ではなく、必ず有機性である。多くの有機溶剤は可燃性および／または毒性であり、従ってデバイスの製造および使用には危険という要素が伴う。他の欠点は、揮発性の薬剤または熱に敏感な薬剤と共に使用すると、溶剤の蒸発によって、薬剤が蒸発または分解し得ることである。本発明はこれらの欠点に対してなされるものであり、有機溶剤および高温での蒸発の両方を必要としないデバイスの製造方法を提供する。この方法は、皮膚に有害であり得る有機残渣（例えば、剌激物、感作物質、発癌物質など）による汚染の可能性を排除しつつ、薬剤の分解および周囲への損失を最小限にする。さらに、従来のキャスティングは固形シートまたはストライプにおいてなされる。積層して打ち抜き型（die）で切り出す場合、打ち抜いた残り（web）は使用不可能であり、廃棄される。高価な薬剤は廃棄するとコスト高であり、危険であるかまたは規制されている麻酔薬が乱用のために供給され得るので、他の制御不能な危険が生じ得る。本明細書中に開示する方法を行うことによって、従来の方法のいくつかの欠点を排除し、そして正確な量の薬剤を含み得るシステムを提供することが可能である。この薬剤は、使用後は、薬剤がさらに患者に送達され得ない程に消費されており、従ってコスト、潜在的な危険性および乱用の可能性が低減する。多くの薬剤送達デバイスは、それらが24時間装着され得るように設計される。 24時間の装着時間では、患者が毎日およそ同じ時にパッチを交換し得るという点で、患者の良好なコンプライアンスが得られる。さらに、多くのパッチは、24時間の全期間にわたって、特定の薬剤を患者に持続的に送達するように設計される。１日１回の投与規制が望ましいが、24時間にわたる薬剤の患者に対する持続的な送達は望ましくないことが多い。24時間にわたって薬剤を患者に持続的に送達することに関連した問題は、薬剤のタイプに依存して変化した。ある薬剤に関する問題は耐性の問題であり、つまり、薬剤が持続的に送達されていると、薬剤の量をだんだん増やしていっても患者の応答は鈍くなる。耐性は、麻酔薬、および血管拡張剤として用いられるニトログリセリンのような薬剤が有する問題である。ニコチンのような他の薬剤では、ニコチンを患者に持続的に送達することよって、睡眠障害、皮膚過敏症などのような問題が生じ得る（D．M．Daughtonら、Arch．Intern．Med．1 51:749〜752（1991）およびK．O．Fagerstromら、J．Smoking Related Dis．（印刷中）を参照のこと）。本発明は、所定の期間の経過後に薬剤がパッチから実質的に消費されるように（つまり、薬剤がパッチ中に残留し得るとしても、もはや患者に送達されない程に薬剤がパッチから消費されるように）、特定量の薬剤をデバイスに与えることによってこれらの問題に対応している。本発明の製造方法は、高温の使用を包含していないので、揮発性のビヒクル（ vehicle）、賦形剤、または促進剤を経皮送達デバイスへ取り込むことにもまた有用である。さらに、本発明の方法を用いて揮発性の芳香剤（fragrance）を含ませたデバイスが製造され得る。このようなデバイスは、長い所定の期間にわたって芳香剤を放出するように設計される。発明の要旨薬剤に対して実質的に不透過性の裏打ち層と、感圧性で薬学的に受容可能な接触接着剤の形態であり得、その中に薬剤が分散した薬剤マトリックス層とを備える経皮送達デバイスが開示される。薬剤は薬剤マトリックス層へ導入される。その量は、患者に貼付して約14〜18時間後（好ましくは、16時間後）に、薬剤の患者への送達が、患者に対する薬剤の効果が無視し得る程の速度まで遅くなる程度に薬剤が消費されるような量である。この効果を達成するために、薬剤マトリックス層への薬剤の導入量は厳密に管理され、そして特定の薬剤に依存していくぶん変化する（これは、異なる薬剤は異なる送達速度を有するからである）。例えば、系がニコチンを送達するように設計される場合、ニコチンは、約0.70〜約１ .15、さらに好ましくは0.75〜0.95mg/cm²の範囲内の量で薬剤マトリックス層へ導入される。本発明の薬剤送達システムを患者に貼付することによって薬剤送達の方法が提供される。この方法においては、パッチを24時間患者に貼付し、その間薬剤は約14〜18時間（好ましくは、約16時間）のみの間患者に送達され、その後の薬剤は、患者へのそれ以上のいかなる送達もが、患者に対して検出可能ないかなる薬理学的効果も有さない程の微量である程度に、パッチから消費されている。本発明の送達デバイスは以下の工程を包含する方法により得られる：（a）吸着剤ソース層を感圧性で薬学的に受容可能な接触接着剤層に積層する工程であって、該接触接着剤層は、薬剤に対して透過性の材料から構成され、そして皮膚に接着するための底部表面を規定する、工程；（b）液体形態の薬剤を該吸着剤ソース層の一面に配置する（depositing）工程；（c）該ソース層の対面に固定（anchor）接着剤層を積層する工程；および（d）該デバイスの上面を規定し、かつ薬剤に対して実質的に不透過性の裏打ち層を、該固定接着剤層に付与する（applying）工程。本発明の好ましい実施態様は、約16時間にわたって経皮的かつ持続的にヒト患者にニコチンを投与するための経皮薬剤送達デバイスである。デバイスは、ニコチンに対して実質的に不透過性の裏打ち層を備え、この裏打ち層はデバイスの上面を規定する。デバイスは、さらに、裏打ち層に隣接して積層される固定接着剤層を備える。この後、感圧性で薬学的に受容可能でありニコチンに対して透過性の接触接着剤層が載置される。この感圧性の接着剤層は、患者の皮膚に接着されるデバイス底部表面を規定している。デバイスはまた、好ましくは、固定接着剤層および感圧性接着剤層と接触し、かつその間に含まれる吸着剤ソース層を備えている。ニコチンは、好ましくは、患者に貼付して16時間後には、ニコチンの患者への送達が、患者に対するニコチンの効果が無視し得る程（すなわち、検出可能な薬理学的効果がない程）の速度まで遅くなる程度に、デバイス中のニコチンが消費されるような量で、感圧性の接触接着剤層全体に均一に分散している。ニコチンの量は、好ましくは、0.75〜0.95mg/cm²の範囲であるが、その範囲より上下約25％広範囲で変化し得る。本発明のさらに別の局面では、芳香剤の取り込みおよび放出に対する前述したのと類似の方法およびデバイスが提供される。このような場合、芳香剤はまずソース層上に配置され、次いで芳香剤に対して透過性であるように選択された接着剤層および裏打ち層より期間にわたって放出される。本発明の重要な利点は、液状形態の選択された薬剤、薬剤−ビヒクルの組み合わせ、または他の材料を特定の量で吸着剤ソース層上に「プリンティング(print ing)」することにある。すなわち、材料は、ソース層表面上への実質的に均一な配置によりデバイスに導入される。多くの材料において、この一工程の配置により、有機溶剤の必要性および熱処理の必要性がなくなる。ソース層上に薬剤を導入した後、薬剤は、下にある接触接着剤層に移動し、そして固定接着剤層として選択した材料によっては固定接着剤層にも移動する。接触接着剤層から皮膚への薬剤放出の動力学は、薬剤導入の度合（このシステムにおいて飽和であるか、それを超えるか、またはそれ未満であり得る）ならびに２つの接着剤層における薬剤の拡散性および溶解性により決定される。従って、ソース層は配置された薬剤を最初に保持するために機能する。薬剤は、次いでソース層から一方または両方の接着剤層へ移動する。図面の簡単な説明図１は、本発明の経皮薬剤送達デバイスの部分断面図を示す。図２は、本発明の方法に従って経皮薬剤送達デバイスを製造するのに用いられ得る装置を示す。図３は、本発明に開示される方法に従って製造した経皮薬剤送達デバイスからのヒトの死体の皮膚を介したニコチンのインビトロでの透過を示す。発明の詳細な説明本発明の経皮送達デバイスを説明する前に、薬剤を送達する方法およびそのようなデバイスの製造方法を説明するが、本発明は、記載された特定のデバイス、方法およびプロセスに制限されず、当然変化し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書中に用いる用語は、特定のデバイス、方法およびプロセスのみを説明する目的のためであり、制限することを意図しないこともまた理解されるべきである。本明細書および添付の請求の範囲で用いられるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文中で他に明瞭な指示のない限り、複数の意味を包含する。従って、例えば、「薬剤透過促進剤」との表記はそのような透過促進剤の混合物を包含し、「接着剤」との表記は接着剤の混合物を包含し、そして「送達方法」との表記は、本明細書中に記載される一般的なタイプおよび本発明の開示を読むことにより当業者が推定するタイプの１種またはそれ以上の送達方法を包含する。発明の詳細な説明を行う前に、以下の用語について定義する。１．定義：薬剤または他の材料をソース層に取り込ませる方法を説明するために本明細書中で用いる「プリント」とは、ソース層の一表面上への液状薬剤の実質的に均一な配置を意味する。ソース層は多孔性材料を含むので、薬剤は最初（すなわち、平衡に達するまで）はその層に保持され、次いで一方または両方の隣接する層へ拡散する。材料を実質的に均一に配置するために、種々の技法（例えば、グラビア型プリンティング（Gravure-type printing）、押出コーティング、スクリーンコーティング、スプレー、ペインティングなど）が用いられることが当業者により理解される。本明細書中で用いる「液状」の薬剤とは、それ自身が液体である薬剤か、または選択した溶剤中に懸濁、溶解または分散している薬剤のいずれかを意味する。溶剤は用いる特定の薬剤に依存して水性であってもなくてもよく、そして通常使用される液体ビヒクルおよび皮膚浸透促進剤を含有し得る。好ましい溶剤は非水性であり、そして逆効果がなく最終システムに取り込まれ得るように選択される。本明細書中で用いる「薬学的に受容可能な」材料とは、投与した薬剤の生物学的効果を妨害せず、そしてどんな理由にせよ生物学的にまたは他の理由で望ましくないことがない材料を意味する。「透過性」接着剤とは、選択した薬剤が該接着剤中で少なくとも中程度の溶解性および拡散性（すなわち、5〜50wt.％、好ましくは10〜30 wt.％程度の薬剤溶解性、および約１×10^-6〜約１×10^-12cm²/秒の範囲の拡散性）を有する材料を意味する。裏打ち層を説明するために本明細書中で用いる「実質的に不透過性」とは、選択した薬剤の有効量が、裏打ち層を通じた実質的ないかなる量の損失もなくデバイス中に含まれることを意味する。しかしながら、デバイスが芳香剤を放出するために用いられる場合は、対照的に、裏打ち層は芳香剤に対して透過性であることに注意するべきである。従ってこのような実施態様では、デバイスは芳香剤の大気中への放出を可能にする。経皮薬剤送達デバイスの説明図１を参照すると、本発明の方法により提供される経皮薬剤送達デバイスは一般に10で示される。特に、デバイスは、制御可能な、そして治療に効果的な速度で薬剤を経皮投与するように設計される。デバイス10は、積層複合体の形態であり、破壊されていない皮膚または粘膜組織の所定の領域へ接着するのに適用される。デバイスの個々の層には、上部の裏打ちまたは「外皮（outer skin）」層11 、固定接着剤層12、薬剤および／またはビヒクルが最初にその上に配置されるソース層13、皮膚または粘膜に接着するために適用される接触接着剤14、および剥離ライナ（release liner）15が含まれる。裏打ち層11はデバイスの主要な構成要素として機能し、そして多大な柔軟性、適切な掛け布（drape）、および必要な場合はデバイス中に組み込まれる材料に依存して、遮断性（occlusivity）をデバイスに与える。デバイスが経皮薬剤送達システムとして機能する好ましい実施態様において、裏打ち層はまた、デバイスの上部表面を通じた移動による薬剤（および／または、存在するならば、ビヒクル、可溶化剤、または透過促進剤）の損失を防ぐための保護被覆として機能する（デバイスが芳香パッチとして機能するもう一つの実施態様においては、上記のように、裏打ち層は対照的に芳香剤の大気中への放出を可能にする）。裏打ち層11はまた、デバイスに望ましい、または必要な程度の遮断性（つまり、デバイスが配置される皮膚領域を保湿（hydrated）する）を与えるために用いられ得る。そのような場合、皮膚領域を保湿するのに必要な程度までデバイスを遮断するようなレベルの水蒸気移動性を有する層が選択される。従って、デバイスは、少なくとも約90％、さらに好ましくは少なくとも約95％の皮膚保湿性（Dr.Howard Maibach，U．C．S．F.，San Francisco，Californiaから入手した誘電保湿プローブ（dielectric hydration probe）により測定される）を提供することが好ましい。エストラジオールまたは他のステロイドのような薬剤が投与される場合に、このような遮断性は望ましい。投与中の薬剤が皮膚の保湿を必要としないかまたは望ましくないとする場合、「通気性（breathable）」、すなわち、水蒸気を皮膚から大気中に放出する複合体を提供する層を用いることが好ましい。このような通気性は、複合体の非遮断性に寄与しており、そして複合体が装着される皮膚領域が高度に保湿および剌激される可能性を小さくする。裏打ち層11は、好ましくは、選択した薬剤に対して実質的に不透過性の、好ましくは柔軟なエラストマー性材料のシートまたはフィルムから作製される。この層は、好ましくは、0.0005インチ〜0.003インチ程度の厚みであり、そして顔料を含んでも含まなくてもよい。層は、好ましくは、例えば通常機械的なひずみを受ける関節または湾曲した他の部分で、デバイスが皮膚の外形に追従しそして皮膚の領域上で快適に装着されるような材料から構成され、このとき、皮膚とデバイスとの柔軟性または復元性の差によってデバイスが皮膚から剥離する可能性は殆どないか、または全くない。層11を作製するのに有用なエラストマー性ポリマーの例としては、NUKRELLポリマーのようなポリエーテルブロックアミドコポリマー（例えば、PEBAXコポリマー）、ポリウレタン（例えば、PELLATHANEまたはE STANEポリマー）、シリコーンエラストマー、ハードおよびソフトセグメントから構成されるポリエステルブロックコポリマー（例えば、HYTRELポリマー）、ゴムベースのポリイソブチレン、スチレン、およびスチレン−ブタジエンならびにスチレン−イソプレンコポリマーがある。柔軟であるポリマーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル（例えば、ポリエステルテレフタレート（PET））が挙げられ、これらはフィルムまたはラミネートの形態であり得る。裏打ちに使用される好ましいポリマーは、デバイスに組み込まれる材料または薬剤、および使用される任意のビヒクル、可溶化剤などの性質に依存する。固定接着剤層12は、裏打ち層11およびソース層13に接着する。固定接着剤は、好ましくは、選択した薬剤またはビヒクルが該接着剤中で中程度の溶解性および拡散性を有する材料から構成されるが、必ずしもそうではない。このような場合、平衡後、薬剤は接触接着剤層14だけでなく固定接着剤にも拡散している。放出動力学の調節を考慮する限りにおいて、両方の接着剤層への拡散は有用である。すなわち、固定および接触接着剤層に使用される材料を注意深く選択することによって、システム全体における薬剤の分布が調節され得る。この理由は、デバイスからの薬剤の放出動力学が、これら２つの接着剤層および裏打ち層11における薬剤の拡散性および溶解性により制御され得るからである。薬剤が全ての層で飽和に達しない場合、薬剤の全導入量が放出の動力学を制御する。本発明の重要な局面は特定範囲の薬剤導入を規定しており、これによって、デバイスが24時間患者に貼付されるとしても、約14〜18時間の期間（好ましくは16 時間）にわたって薬剤が患者に送達され得る。これは、特定濃度の薬剤を感圧性の接触接着剤層などの層に含ませることにより達成される。この層内での薬剤の濃度は、送達される特定の薬剤に依存していくぶん変化する。本発明との関係では、約0.70〜約1.15mg/c m²、好ましくは0.75〜0.95mg/cm²、そして最も好ましくは約0.83mg/cm²の範囲内の濃度でニコチンを含ませることが必要であることが判明している。この濃度で接着剤層中にニコチンを含ませ、そして患者にパッチを載置することによって、ニコチンは約16時間の間患者に送達され、その後は、ニコチンの患者への送達が無視し得る程（すなわち、検出可能な薬理学的効果がない程）、患者に対する薬剤の送達速度が遅くなる程度に、薬剤が送達システムから消費されている。ニコチンは遊離の塩基かまたは塩の形態であり得、そして特に有用な塩はニコチンモノアセテートである。接着剤層中にある特定のいかなる薬剤の濃度も、その薬剤のヒトの皮膚に対する透過性に依存していくぶん変化し、そしてまた接着剤材料によってもいくぶん変化する。固定接着剤層12に適する材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレン−ビニルアセテートコポリマー、低分子量ポリエーテルブロックアミドコポリマー（PEBA Xコポリマー）、粘性ゴム（例えば、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソプレンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエンコポリマー、およびそれらの混合物）が挙げられる。固定接着剤層に用いられる特定のポリマー（またはポリマー混合物）は、選択した薬剤、ビヒクル、促進剤などに依存する。固定接着剤層の厚さは変化し得るが、典型的には、約0.0005インチ〜約0.005インチの範囲である。芳香パッチの場合には、固定接着剤層として機能する材料は、裏打ち層と同様に、パッチに取り込まれる芳香剤に対して実質的に透過性であるように選択されるべきである。ソース層13は、薬剤がプリントされるか、あるいは配置される表面を備える吸着剤材料の柔軟な薄層である。接触または固定接着剤層のいずれにも見い出されない表面特性を有する結果として、ソース層には（ビヒクル、可溶化剤などと共に）液体薬剤がその表面上にプリントされる。製造中において、薬剤は、液状で、実質的に均一なパターンでこの層の一表面上に配置される。薬剤は、積層段階における液体のデバイス周辺への圧搾が実質的に防止されるように、表面を湿らすべきである。材料は、薬剤が層によって吸収されるのではなく吸着されるように選択される。なぜなら、薬剤は、接触接着剤層14に、そして所望であれば同様に固定接着剤層12にも移動するように使用されなければならないからである。ソース層は、好ましくは、不織布（例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、レーヨン、またはコットン）から構成され、ソース層として特に好ましい材料は100％不織ポリエステルである。しかしながら、織布もまた所望であれば使用され得る。ソース層の厚さは変化し得るが、好ましくは約 0.001インチ〜0.010インチの範囲である。ソース層は薬剤レザバーとして機能しないことが指摘されるべきである；薬剤は、平衡に達するまで（すなわち、一方または両方の隣接する接着剤層へ移動するまで）ソース層により単に一時的に吸着される。あるいは、固定または接触接着剤層のいずれかの内面が処理されることによって、それ自体が薬剤配置のためのソース層として機能し得る。さらに他には、多孔性表面を有する接触または接着剤層を用いることによって、表面の孔の「中まで」薬剤がプリントされ得る。薬剤がデバイスから放出される速度を決定するのに主な役割を演じる接触接着剤層14は、薬学的に受容可能な材料から構成される感圧性の皮膚接触接着剤である。これは、ソース層13と同様に、使用する薬剤および任意の促進剤と化学的および物理的に適合性でなければならない。さらに、選択した薬剤は、この層の中で少なくとも中程度の溶解性および拡散性を有するべきである。なぜなら、薬剤はソース層13から接触接着剤層14へ、そして14を介して皮膚へ容易に移動することができなければならないからである。接触接着剤層の厚さは、好ましくは、約0.0005インチ〜約0.005インチの範囲である。接触接着剤層14に適する材料としては、固定接着剤12に対して列挙した材料が挙げられる。接触接着剤層として比較的に薬剤不透過性の材料を使用することが（ある場合では）可能である（例えば、薬剤の皮膚を介した拡散性が非常に高い場合）。芳香パッチの場合、接触接着剤層14は芳香剤に対して透過性であってもなくてもよい。本発明の方法に従って製造した特定のいかなるデバイスにおいても、接触および固定接着剤層として選択した材料は同一であっても異なっていてもよい。使用の前、デバイス10は剥離ライナ15を備える。使用直前、この層はデバイスから除かれ、接触接着剤層14が露出される。剥離ライナは、一般に、本質的に「剥離性（strippable）」か、あるいはシリコーンまたはフルオロカーボン処理のような技術によりそのようにされた、薬剤／ビヒクル／促進剤不透過性材料から作製される。デバイス10は、薬剤または促進剤のいずれかが皮膚に投与される速度を制御する手段を備える必要はない。代わりに、包帯から薬剤が放出される動力学が、固定および接触接着剤層として選択した材料、および薬剤導入の度合によって制御され得る。接触接着剤層またはソース層のいずれかは、選択した薬剤および材料に依存して、速度支配的であり得る。あるいは、制御して放出するためにマイクロカプセル化した薬剤および／またはビヒクルが、積層する前にソース層上に配置され得る（すなわち、先に定義したような「液状」薬剤の配置に代わる）。典型的には、デバイスの有効期間にわたって、薬剤は、治療される皮膚領域が吸収し得る速度を超えた速度で皮膚に与えられる。しかしながら、投与される特定の薬剤（および必要であれば、促進剤）に依存して、薬剤および／または促進剤の放出速度を制御する要素をデバイス中に備えることが必要または所望であり得ることが理解される。そのような要素は当該分野において公知である。最も一般的には、適切な薬剤／促進剤透過特性を有するポリマー膜であり、ソース層と接触接着剤層との間に位置する。デバイスの主な活性成分を記載するのに用いられる「薬剤」との用語は、デバイスの装着者に対して治療、予防または他の有益な薬理学的および／または生理学的効果を有する、生物学的に活性な化合物またはそのような化合物の混合物を意味する。本発明のデバイスに使用され得る薬剤タイプの例としては、抗炎症剤、鎮痛剤、抗関節炎剤、精神安定剤、麻薬拮抗薬、抗パーキンソン薬、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、食欲減退薬、制吐薬、抗コリン作動薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬（antimigraine agents）、冠拡張薬、脳血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗狭心症薬（例えば、カルシウムチャネル遮断薬）、ホルモン剤、避妊薬、抗血栓剤、利尿薬、血圧降下薬、心臓脈管薬、化学依存薬（ch emical dependency drugs）などがある。このようなタイプの適切な薬剤は、元来より皮膚透過性であるか、または皮膚を経皮吸収促進剤で処置することにより皮膚を透過し得るかのいずれかである。デバイスの大きさは患者の受容的理由より制限されるので、好ましい薬剤は、血流中低濃度で効果的な薬剤である。特定の薬剤の例としては、ステロイド（例えば、エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、レボノルゲストレル、酢酸エチノジオール、ノルゲスチマート（norges tamate）、ゲスタゲン（gestadene）、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン（promegestrone）、テストステロン、ヒドロコルチゾン、およびそれらのエステル）；ニトロ化合物（例えば、硝酸アミル、ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビド）；アミン化合物（例えば、ニコチン、クロルフェニラミン、テルフェナジンおよびトリプロリジン）；オキシカム（oxicam）誘導体（例えば、ピロキシカム）；ムコ多糖分解酵素（mucopolysaccharidases）（例えば、チオムカーゼ(thiomucase)）；オピオイド（例えば、ブプレノルフィン、フェンタニールおよびフェンタニール誘導体または類似体、ナロキソン、コデイン）、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン（pizotiline）、サルブタモール（slabutamol）およびテルブタリン；PGA、PGB、PGEおよびPGFシリーズのようなプロスタグランジン（例えば、ミソプロストールおよびエンプロスチル）、オメプラゾール、イミプラミン；ベンズアミド（例えば、メトクロプラミン(metoclopramine)）、およびスコポラミン；ペチド（例えば、成長放出因子（growth releasing factor）、増殖因子（EGF、TGF、PDGFなど）、およびソマトスタチン）；クロニジン；ジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン）、ベラパミル、ジルチアゼム、エフェドリン、プロプラノロール（propanolol）、メトプロロールおよびスピロノラクトン）；チアジド（例えば、ヒドロクロロチアジド）、およびフルナリジン；シドノニミン（sydononimines）（例えば、モルシドミン）；硫酸化した多糖（例えば、ヘパリン分画）；および、場合によって、これらの化合物と薬学的に受容可能な酸または塩基との塩がある。本発明の方法およびデバイスは、加熱処理工程が含まれないか、または必要ではないので、揮発性の薬剤および賦形剤と共に使用するのに適することが注目されるべきである。従って、本発明は、ニコチン、ニトログリセリン、硝酸アミル、およびスコポラミンのような薬剤に対して有用である。本発明のデバイスはまた、従来の手法で経皮送達デバイスへ取り込ませるは困難であることが示されている非水性の揮発性ビヒクルおよび／または促進剤（なぜなら、それらは加熱処理の間に揮発するからである）を用いて、典型的にはパッチへ取り込まれる、フェンタニルのような薬剤に対しても有用である。ステロイドのようないくつかの薬剤に対する皮膚の固有の透過性は低すぎて、破壊されていない皮膚の相応な広さの領域を浸透するためには、そのような薬剤の治療レベルを許容し得ないので、経皮吸収促進剤とそのような薬剤とを共に投与することが必要である。従って、このような場合、経皮吸収促進剤は薬剤と共にデバイス中に存在し、すなわち、薬剤と共にソース層13に最初に配置される。薬剤に対する皮膚の透過性に影響することに加えて、促進剤はまた、ソース層中および接着剤層中での薬剤の拡散性を増強し得ることによって、全体として薬剤に対するデバイスの透過性が増強される。当該分野で知られている、かなり多くの経皮吸収促進剤が本発明と共に用いられ得る。適切な促進剤の例としては、米国特許第3,996,934号；第4,460,372号；第4,552,872号；第4,5 57,934号；および第4,568,343号、ならびにその中で引用されている特許を参照のこと。本発明のデバイスが、皮膚の透過性が本質的に小さすぎて治療量の薬剤が通過し得ない薬剤を投与するために用いられる場合、促進剤がデバイス中に含まれており、薬剤と共にソース層上に「プリント」され、すなわち一方または両方の接着剤層へ取り込まれる。関連して、皮膚の透過性が治療量を通過させるのに本質的に充分である薬剤を投与するためにデバイスが用いられる場合、促進剤と共に投与することは必要ではない。従って、一般に、投与される特定の薬剤に依存し、必要に応じて、促進剤がデバイス中に含まれる。経皮デバイスを作製する工程本発明のデバイスは以下のように容易に作製される。図２に示すように、固定接着剤12は、市販のフィルムである裏打ち層11上に、約0.2mg/cm²〜15mg/cm²の範囲、さらに好ましくは約1mg/cm²〜10mg/cm²の範囲のコーティング重量でロールコーティングされ得る。同様に、感圧性の皮膚接触接着剤14は、剥離ライナ15 上に、0.2mg/cm²〜15mg/cm²、さらに好ましくは1mg/cm²〜10mg/cm²の範囲のコーティング重量でコーティングされ得る。次いで、ソース層13が、接触接着剤層14 または固定接着剤12のいずれかに、好ましくは接触接着剤に配置される。次いで、選択した液状薬剤（必要に応じて促進剤と混合される）が、従来のプリント技術を用いて、ソース層13の露出面にプリントされる。本発明のもう一つの実施態様において、最初に薬剤が固定および接触接着剤層の一方または両方に含まれ（例えば、積層する前に薬剤をこれらの層に取り込ませることによる）、そして促進剤および／またはビヒクルがソース層にプリントされる。実施例本発明の経皮薬剤送達デバイスの作製法に関する完全な開示および記載を当業者に提供するために、以下に実施例を挙げるが、発明者らが発明と考えるものの範囲を制限することを意図しない。用いられる数値（例えば、量、温度、濃度など）に関して正確を期すために努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。他に指示がなければ、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、濃度はデバイス１平方センチメートルあたりのミリグラムであり、温度は摂氏であり、そして圧力は大気圧か、またはその付近である。実施例１ニコチンを約16時間経皮的に送達するための包帯を以下のように調製した。固定接着剤を、約0.0015インチの柔軟なポリエステルラミネートのフェイスストック（facestock）上に、6.5mg/cm²のコーティング重量でコーティングした。固定接着剤の組成は、約１：５：２のポリイソブチレン（m.w. 1.2×1 0⁶）／ポリイソブチレン（m.w. 35,000）／ポリブテンブレンド（m.w. 2300）であった。固定接着剤層と同じ組成を有する感圧性の接触接着剤もまた、6.5mg/cm² で、0.003”のシリコーン処理したポリエステル剥離ライナ上にコーティングした。次いで、100％ポリエステル不織布であるソース層を固定接着剤に4.2mg/cm² で積層した。ファインミストエアーブラシ（fine mist airbrush）を用いて、遊離のニコチン塩基を、ソース層上に均一なパターンで、約0.9mg/cm²、ニート（n eat）で配置した。次いで、接触接着剤／剥離ライナ複合体を、薬剤レザバーの露出表面に積層し、図１に示すような最終デバイスの積層体が形成される。この積層された製品から個々のデバイスを打ち抜き型で切り出した。13時間にわたるインビトロでの皮膚透過の結果を図３に示す。実施例２配置前にニコチンをフレオンで希釈して10wt.％の濃度にし、ソース層中での分散を促進したこと以外は、実施例１と同様の手順で行った。配置後、温風（約 30℃）を積層体の上に約２分間吹き込むことによりフレオンを除去した。実施例３ニコチンの包帯に対して実施例１で記載したのと類似の方法で、ニトログリセリンを送達するための包帯を作製した。ポリエチレングリコールモノラウレート（ PGML）をキャリアとして用い、ニトログリセリンをエタノール中10％溶液としてソース層に配置した。エタノールを蒸発させ、そして最終積層体を実施例１に記載されるように調製した。実施例４ニコチンモノアセテートを約16時間経皮的に送達するための経皮デバイスを以下のように調製した。第１のサブアセンブリであるPIB接着剤を、12.5ミクロンの柔軟なポリエステルフィルムのフェイスストック上に、40Omg/cm²のコーティング重量でコーティングした。このPIB接着剤をまた、4.0mg/cm²で、0.003インチのシリコーン処理したポリエステル剥離ライナ上にコーティングし、第２のサブアセンブリを得た。次いで、100％ポリエステル不織布を、35g/yd²で第１のアセンブリのPIB接着剤へ積層した。ニコチンモノアセテートを、布上に均一なパターンで、約1.1mg/cm²、ニートで配置した。次いで、第２のサブアセンブリ複合体を、薬剤を含有する布の露出表面に積層し、５層の積層体が形成される。この積層複合体から個々のデバイスを打ち抜き型で切り出した。最も実際的であり、かつ好ましい実施態様であると考えられるものについて、本発明をここに示し、そして説明してきた。しかしながら、本発明の範囲内にある試みがそれよりなされ得、そしてこの開示を読むことによって当業者に自明な変更がなされることが認識される。

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトの患者に薬剤を約14から18時間にわたって経皮的かつ持続的に投与するための経皮薬剤送達デバイスであって、以下を備える積層複合体から構成される、デバイス：（a）該薬剤に対して実質的に不透過性の裏打ち層であって、該デバイスの上面を規定する、裏打ち層；および（b）該薬剤に対して透過性である、感圧性で薬学的に受容可能な接触接着剤の層であって、該ヒト患者の皮膚に貼付されるべき該デバイスの底部表面を規定する、層；ここで、該デバイスが計約24時間の間皮膚と接触している場合、該薬剤は該接着剤じゅうに分散しており、そして該薬剤の存在する濃度は、該患者の皮膚と接触して約14から18時間の間は薬理学的に効果的な量で該薬剤が送達されるが、14 から18時間後には、該薬剤の該患者への送達が、該患者に対する該薬剤の効果が無視し得る程の速度まで遅くなる程度に消費されるような濃度である。２．前記薬剤がニコチンである、請求項１に記載のデバイス。３．前記ニコチンが、前記接着剤中に0.70から約1.15mg/cm²の範囲の量で分散している、請求項２に記載のデバイス。４．前記ニコチンが、前記接着剤中に0.75から0.95mg/cm²の範囲の量で分散している、請求項３に記載のデバイス。５．前記ニコチンが、前記接着剤中に約0.83mg/cm²の量で分散している、請求項４に記載のデバイス。６．前記薬剤がニコチンであり、該ニコチンが約16時間にわたって持続的に送達され、そして該ニコチンが前記接着剤中に約0.75から0.95mg/cm²の範囲の量で分散している、請求項１に記載のデバイス。７．ヒトの患者にニコチンを約14から18時間にわたって経皮的かつ持続的に投与するための経皮薬剤送達デバイスであって、以下を備える積層複合体の形態をしている、デバイス：（a）該デバイスの上面を規定する、ニコチンに対して実質的に不透過性の裏打ち層；（b）該裏打ち層に隣接して積層される固定接着剤層；（c）ニコチンに対して透過性である、感圧性で薬学的に受容可能な接触接着剤の層であって、該ヒト患者の皮膚に貼付されるべき該デバイスの底部表面を規定する、層；（d）層（b）および（c）と接触し、かつその間に含まれる多孔性吸着剤ソース層；ここで、該デバイスが計約24時間の間皮膚と接触している場合、該ニコチンは該接触接着剤層全体に分散しており、そして該積層複合体中に存在するニコチンの導入量は、該患者の皮膚と接触して約14から18時間の間は薬理学的に効果的な量で該デバイス中のニコチンが送達されるが、14から18時間後には、ニコチンの該患者への送達が、該患者に対する該ニコチンの薬理学的効果が無視し得る程の速度まで遅くなる程度に消費されるような範囲である。８．前記ニコチンが、前記感圧性の接着剤中に約0.75から約0.95mg/cm²の範囲の量で存在し、そして約16時間にわたって持続して送達される、請求項７に記載のデバイス。９．前記ニコチンが、遊離のニコチン塩基の形態で存在している、請求項７に記載のデバイス。１０．前記ニコチンが塩として存在している、請求項７に記載のデバイス。１１．前記ニコチンの塩がニコチンモノアセテートである、請求項１０に記載のデバイス。１２．前記接触接着剤層および前記固定接着剤層が、ニコチンに対して実質的に透過性である、請求項７に記載のデバイス。１３．前記固定接着剤層がポリイソブチレンを含む、請求項７に記載のデバイス。１４．前記固定接着剤層が、ポリイソブチレンおよびポリブテンの混合物を含む、請求項７に記載のデバイス。１５．前記接触接着剤層がポリイソブチレンを含む、請求項７に記載のデバイス。１６．前記接触接着剤層が、ポリイソブチレンおよびポリブテンの混合物を含む、請求項７に記載のデバイス。１７．前記ソース層が不織布を含む、請求項７に記載のデバイス。１８．前記不織布がポリエステルから構成される、請求項１７に記載のデバイス。１９．ヒトの患者にニコチンを約16時間にわたって経皮的かつ持続的に投与するための経皮薬剤送達デバイスであって、以下を備える積層複合体の形態をしている、デバイス：（a）該デバイスの上面を規定する、ニコチンに対して実質的に不透過性の裏打ち層；（b）該裏打ち層に隣接して積層される固定接着剤層であって、ポリイソブチレン、およびポリイソブチレンとポリブテンとの混合物からなる群から選択される組成を含む、固定接着剤層；（c）該ヒト患者の皮膚に貼付されるべき該デバイスの底部表面を規定する、感圧性で薬学的に受容可能な接触接着剤の層；および（d）層（b）および（c）と接触し、かつその間に含まれる吸着材不織布層；ここで、該ニコチンは、遊離のニコチン塩基およびニコチンモノアセテートからなる群から選択され、そして該デバイスが計約24時間の間皮膚と接触している場合、該ニコチンは該接触接着剤層全体に分散しており、そして該積層複合体中に存在するニコチンの導入量は、該患者の皮膚と接触して約24時間の間は薬理学的に効果的な量で該デバイス中のニコチンが送達されるが、16時間後には、ニコチンの該患者への送達が、該患者に対する該ニコチンの薬理学的効果が無視し得る程の速度まで遅くなる程度に消費されるような範囲である。