HU225734B1 - Multilayer plaster for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms and process for producing thereof - Google Patents
Multilayer plaster for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms and process for producing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU225734B1 HU225734B1 HU9902562A HUP9902562A HU225734B1 HU 225734 B1 HU225734 B1 HU 225734B1 HU 9902562 A HU9902562 A HU 9902562A HU P9902562 A HUP9902562 A HU P9902562A HU 225734 B1 HU225734 B1 HU 225734B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- layer
- component
- patch
- layers
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000011505 plaster Substances 0.000 title abstract 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000131283 Cantharis Species 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 94
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000010408 film Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007646 gravure printing Methods 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007645 offset printing Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 1
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007650 screen-printing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/25—Peptides having up to 20 amino acids in a defined sequence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
- A61L2300/608—Coatings having two or more layers
- A61L2300/61—Coatings having two or more layers containing two or more active agents in different layers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
A találmány peptidszerű gyógyhatású anyagok élő szervezetbe vitelére alkalmas többrétegű tapaszokra vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás a tapaszok előállítására.The present invention relates to multilayer patches for delivering peptide-like therapeutic agents to the body. The present invention also relates to a process for making patches.
A P96 03327 számú magyar szabadalmi bejelentés és az annak megfelelő WO 98/24470 számú nemzetközi közzétételi irat olyan, helyileg alkalmazható gyógyászati készítményeket ismertet, amelyekkel peptidszerű gyógyhatású anyagok bőrön át történő felszívódással juttathatók az élő szervezetbe. Az ott ismertetett készítmények (i) peptidszerű gyógyhatású anyagot, (ii) helyi értág ítót, éspedig kapszaicint, hisztamint és/vagy kőrisbogár-kivonatot és (iii) hámosítószert tartalmaznak, a helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények szokásos hordozóanyagaival és/vagy hígítószereivel összekeverve. Ezekben a készítményekben a peptidszerű gyógyhatású vegyület bőrön át történő felszívódását a (ii) és (iii) komponens együttes jelenléte biztosítja; ezek közül az (ii) komponens reakcióba lép a peptidszerű gyógyhatású anyaggal. Az ott ismertetett készítmények előnyös képviselői a tapaszok, amelyek a fentiekben felsorolt komponenseket a bőrhöz tapadni képes hordozóanyagra felvitt állapotban tartalmazzák.Hungarian Patent Application P96 03327 and the corresponding International Patent Publication WO 98/24470 disclose topical pharmaceutical compositions for delivering peptide-like therapeutic agents to the body by transdermal absorption. The compositions described herein comprise (i) a peptide-like pharmaceutical agent, (ii) a topical vasodilator, namely capsaicin, histamine and / or asparagus extract, and (iii) an exfoliating agent, in admixture with conventional carriers and / or diluents for topical pharmaceuticals. In these compositions, the percutaneous absorption of the peptide-like pharmaceutical compound is provided by the co-presence of components (ii) and (iii); of these, component (ii) reacts with the peptide-like pharmaceutical agent. Preferred compositions of the compositions described herein are patches which contain the components listed above when applied to a skin adherent carrier.
A két idézett közlemény sem a tapaszok előállításával, sem az (ί)-(ίίί) komponens felviteli sorrendjével kapcsolatban nem tartalmaz megkötéseket. A közölt példák szerint a tapaszokat úgy állítják elő, hogy az (i)-(iii) komponensből oldatot készítenek és ezt gélesítik, vagy az (i)-(iii) komponenst kenőcsalapanyagba dolgozzák be, és a kapott keveréket tapaszhordozóra viszik fel.There is no restriction on the production of patches or on the order of application of the component (ί) - (ίίί) in the two citations cited. In the examples provided, patches are prepared by preparing a solution of component (i) - (iii) and gelling it, or by applying component (i) - (iii) to an ointment base and applying the resulting mixture to a patch carrier.
A gyakorlati tapasztalat azt mutatta, hogy az (i)-(iii) komponenst egyesítve tartalmazó készítmények eltarthatósága nem mindig kielégítő. Az eltarthatóság javítására elvi lehetőségként kínálkozik a komponensek legalább részleges elkülönítése például többrétegű tapasz kialakításával. A szakirodalomból levezethető információk szerint azonban a többrétegű tapaszok használata peptidszerű gyógyhatású anyagok esetén nem kívánt eredményhez vezet.Practical experience has shown that formulations containing components (i) to (iii) combined do not always have sufficient shelf-life. In principle, at least partial separation of the components is achieved, for example, by providing a multilayer patch to improve shelf life. However, it can be deduced from the literature that the use of multilayer patches for peptide-like therapeutic agents results in undesirable results.
így például a WO 94/04109 számú nemzetközi közzétételi irat - amely tapaszhordozóra felvitt tapadórétegbői, a tapadórétegen elhelyezkedő forrásrétegből (ami a gyógyhatású anyagot tartalmazza adszorbensre felvive) és a forrásrétegre felvitt újabb tapadórétegből álló tapaszt ismertet - hangsúlyozza, hogy a tapadórétegek bizonyos időszak elteltével leállítják a hatóanyag felszívódását. A tapadórétegek beiktatásának éppen ez a célja: így lehetővé válik, hogy az anterioritásban kiemelt néhány gyógyhatású anyag (például nikotin, nitroglicerin) egy 24 órán keresztül viselt tapaszból csak kb. 16 óráig hatoljon be a szervezetbe, és a szervezet kb. 8 órán keresztül gyógyszerterhelés nélküli pihenőidőhöz jusson. Ez a jelenség azonban peptidszerű gyógyhatású anyagok - köztük elsősorban az inzulin esetén feltétlenül elkerülendő hátrány. A peptidszerű gyógyhatású anyagokkal való kezelés során ugyanis kiemelten törekednek a lehető legegyenletesebb vérszint elérésére, amihez a hatóanyagot a lehető legegyenletesebben leadó gyógyszerformákra van szükség. Az idézett közlemény alapján tehát nem célszerű többrétegű tapaszokat használni peptidszerű gyógyhatású anyagok élő szervezetbe vitelére.Thus, for example, WO 94/04109, which discloses a patch consisting of an adhesive applied on a patch carrier, a source layer on the adhesive layer (containing the drug substance onto an adsorbent) and a new adhesive layer applied on the source layer, emphasizes that the adhesive layer absorption of the active substance. This is precisely the purpose of the application of the adhesive layers: thus, it is possible for some of the therapeutic agents (for example, nicotine, nitroglycerin) highlighted in the anterior to be absorbed for about 24 hours per patch. Enter the body by 4 pm and the body will take approx. Get 8 hours of rest without any drug load. However, this phenomenon is a drawback to peptide-like drugs, especially insulin, which must be avoided. In particular, in the treatment of peptide-like therapeutic agents, efforts are made to achieve as uniform a blood level as possible, which requires dosage forms which deliver the active ingredient as evenly as possible. Thus, according to the cited publication, it is not desirable to use multilayer patches to deliver peptide-like therapeutic agents to the body.
Az idézett anterioritás megemlíti, hogy esetenként szükség lehet a gyógyhatású anyag bőrön való áthaladását elősegítő segédanyagok használatára, de csak általánosságokat közöl arról, hogy hogyan lehet ezeket az anyagokat elhelyezni a tapaszban. Közelebbről, a nemzetközi közzétételi irat az ilyen segédanyagokat a tapasz bármelyik rétegében elhelyezhetőnek tartja, sőt arra is utal, hogy elegendő a bőrt előkezelni a behatolást elősegítő segédanyaggal a tapasz felvitele előtt.The cited anteriority mentions the occasional use of excipients to aid in the passage of the active ingredient through the skin, but only outlines how these materials can be applied to the patch. In particular, the International Publication Document considers such excipients to be capable of being applied to any layer of the patch, and even suggests that it is sufficient to pretreat the skin with penetration aids prior to application of the patch.
Vizsgálataim során meglepő módon azt tapasztaltam, hogy ha a peptidszerű gyógyhatású anyagot [(i) komponenst] és a peptidszerű gyógyhatású anyag bőrön keresztüli felszívódását lehetővé tevő (ii)-(iii) komponenst előre meghatározott sorrendben visszük fel egymástól legalább részlegesen elkülönítve a tapaszhordozóra és így többrétegű tapaszt alakítunk ki, nemcsak a készítmény eltarthatósága javul, hanem a hatóanyag felszívódása is teljesebbé és finomabban szabályozhatóvá tehető. A WO 94/04109 számú nemzetközi közzétételi irat alapján nem számíthattunk az utóbbi eredményre, sőt éppen ennek az ellenkezője volt várható. További előny, hogy a találmány szerinti többrétegű tapaszok kialakításával pontosabban szabályozható a felvitt hatóanyag mennyisége. Mindezek eredményeként a kezeléshez szükséges dózisok tartósabban és pontosabban állíthatók be.Surprisingly, in my studies, when the peptide-like drug (component (i)) and component (ii) - (iii), which enable the peptide-like drug to be absorbed through the skin, are applied to the patch carrier in a predetermined order, at least partially a multilayer patch not only improves the shelf life of the formulation, but can also make the absorption of the active ingredient more complete and more finely controlled. International Patent Publication No. WO 94/04109 did not allow for the latter result, and indeed the opposite was expected. A further advantage is that the multilayer patches of the present invention provide a more precise control of the amount of active ingredient applied. As a result, the doses required for treatment can be adjusted more sustainably and accurately.
A találmány tárgya tehát többrétegű tapasz peptidszerű gyógyhatású anyagok élő szervezetbe vitelére, amely (i) peptidszerű gyógyhatású anyagot, (ii) kapszaicint, hisztamint és/vagy kőrisbogár-kivonatot és (iii) hámosítószert tartalmaz, tapaszhordozóra felvitt állapotban. A találmány szerinti tapaszban az (i) komponens és adott esetben a (ii) komponens egy része a tapaszhordozó fölött elhelyezkedő rétegben (a továbbiakban: „első réteg”), a (ii) komponens vagy annak fennmaradó része az itt megadott első réteg fölött elhelyezkedő újabb rétegben (a továbbiakban: „második réteg”), míg a (iii) komponens az itt megadott második rétegben és/vagy az afölött elhelyezkedő újabb rétegben (a továbbiakban: „harmadik réteg”) van.Accordingly, the present invention relates to a multilayer patch for delivering peptide-like therapeutic agents to a body, comprising (i) a peptide-like therapeutic agent, (ii) capsaicin, histamine and / or ash beetle extract, and (iii) an exfoliating agent. In the patch of the present invention, component (i) and optionally component (ii) in a layer above the patch carrier (hereinafter referred to as "first layer"), component (ii) or the remainder of the component above the first layer specified herein a second layer (hereinafter "second layer"), while component (iii) is present in the second layer provided herein and / or in a further layer above (hereinafter referred to as "third layer").
A (iii) komponens tehát teljes egészében, míg a (ii) komponens legalább részlegesen el van különítve az (i) komponenstől.Component (iii) is thus completely separated, whereas component (ii) is at least partially separated from component (i).
A találmány tárgya továbbá eljárás peptidszerű gyógyhatású anyagok élő szervezetbe vitelére alkalmas többrétegű tapasz előállítására oly módon, hogy egy tapaszhordozóra a fent megadott sorrendben felvisszük a fent megadott komponenseket tartalmazó rétegeket.The present invention also relates to a method of making a multilayer patch for delivering peptide-like pharmaceutical agents to a living body by applying to the patch carrier a layer comprising the above-mentioned components in the above order.
A találmány szerinti tapaszokban lévő (i)-(iii) komponensek a P96 03327 számú magyar és az annak megfelelő WO 98/24470 számú nemzetközi közzétételi iratban megadottak lehetnek. Ezen iratok és az azok2Components (i) to (iii) in the patches of the invention may be as disclosed in Hungarian P96 03327 and its corresponding WO 98/24470. These documents and their2
HU 225 734 Β1 bán idézett további közlemények tartalma hivatkozásként a jelen leírás részét képezi.The contents of other publications cited herein are hereby incorporated by reference.
A peptidszerű gyógyhatású anyagok egyik kiemelkedően fontos képviselője az inzulin. Erre tekintettel a következőkben a találmányt inzulint tartalmazó tapaszok kapcsán ismertetem; a leírásban közölteket szakember átlagos tudása alapján egyszerűen adaptálhatja más peptidszerű gyógyhatású anyagot tartalmazó tapaszok kialakítására.One of the most important representatives of peptide-like therapeutic agents is insulin. With this in mind, the present invention will now be described with reference to insulin-containing patches; the teachings of this disclosure can be readily adapted to the formation of patches containing other peptide-like therapeutic agents based on the ordinary skill of the art.
A találmány szerinti tapaszokban az (i)—(iii) komponenst tartalmazó rétegek közül az (i) komponenst tartalmazó „első” réteg van legközelebb a tapaszhordozóhoz. Ez a réteg előnyösen közvetlenül a tapaszhordozón helyezkedik el; kívánt esetben azonban a tapaszhordozó és az „első réteg közé egy vagy több más réteg is beiktatható, amely(ek) például a terápiát kiegészítő egy vagy több más gyógyhatású anyagot tartalmazhatnak és/vagy a tapasz mechanikai jellemzőit, eltarthatóságát vagy diagnosztikai értékelhetőségét javítják. Ezeket a rétegeket a továbbiakban „segédrétegek”-nek nevezzük. Ilyen segédrétegek lehetnek például inzulintartalmú tapaszok esetén a következők: cinkionokat (mint kiegészítő terapeutikumot) tartalmazó réteg; vlzmegkötő/vízleadó réteg; az inzulin jelenlétét színreakcióval jelző réteg (detektorréteg); a mechanikai stabilitást fokozó réteg; tapadásjavító réteg; sérüléstől védő réteg stb. Ilyen segédrétegek a találmány szerinti tapaszban adott esetben az „első” és „második” (és az adott esetben jelen lévő „harmadik) réteg között is kialakíthatók, továbbá a „második” vagy „harmadik” rétegre is felvihetők.In the patches of the invention, the "first" layer of component (i) of the layers comprising components (i) to (iii) is closest to the patch carrier. This layer is preferably located directly on the patch carrier; however, if desired, one or more other layers may be included between the patch carrier and the first layer, which may, for example, contain one or more other therapeutic agents to supplement the therapy and / or improve the mechanical properties, durability or diagnostic value of the patch. These layers are hereinafter referred to as "auxiliary layers". Examples of such auxiliary layers for insulin-containing patches are: a layer containing zinc ions (as an additional therapeutic agent); water retention / drainage layer; a layer indicating the presence of insulin by a color reaction (detector layer); a layer for enhancing mechanical stability; adhesion enhancing layer; protective layer, etc. Such auxiliary layers in the patch of the invention may optionally be provided between the "first" and "second" (and optionally "third") layers and may be applied to the "second" or "third" layer.
Az „első” réteg az inzulin mellett egy vagy több filmképző polimert tartalmaz, amelyek célszerűen vízben oldódó vagy vízben duzzadó filmképző polimerek lehetnek. Ilyenek például a következők: metil-, etil-, butil- és karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-acetát), az utóbbiak kopolimerjei, akrilátok, viszkóz és egyéb természetes és mesterséges filmképző polimerek. Ezeket a polimereket célszerűen vizes oldat vagy vizes diszperzió formájában keverjük össze a gyógyhatású anyaggal (példánkban az inzulinnal). Ezek a vizes kompozíciók rendszerint a kereskedelemben közvetlenül beszerezhetők. Az „első” réteg inzulin és a filmképző polimer mellett gyógyászatilag alkalmazható, nemtoxikus felületaktív anyagot is tartalmaz. Erre a célra például kationos és nemionos tenzideket - előnyösen polietilénglikol típusú tenzideket, etoxilált zsírsavakat és zsírsav-észtereket - használhatunk. A kereskedelmi forgalomban beszerezhető filmképző polimer oldatok vagy diszperziók rendszerint már tartalmazzák a szükséges tenzideket. Az „első réteg a felsorolt komponensek mellett adott esetben egy vagy több szokásos filmképzési adalék és/vagy segédanyagot is tartalmazhat. Az „első” rétegben adott esetben az inzulin jelenlétét szemmel észlelhető reakcióval kimutató indikátor és/vagy kiegészítő terapeutikum is szerepelhet. Az „első” réteg felsorolt komponenseivel szemben támasztott alapvető követelmény az, hogy élettanilag elfogadhatóak legyenek és ne fejtsenek ki káros hatást a jelen lévő peptidszerű gyógyhatású anyagra vagy felépítő részeire.The "first" layer contains, in addition to insulin, one or more film-forming polymers, which may conveniently be water-soluble or water-swellable film-forming polymers. Examples are methyl, ethyl, butyl and carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, copolymers of the latter, acrylates, viscose and other natural and artificial film-forming polymers. These polymers are suitably mixed in the form of an aqueous solution or aqueous dispersion with the therapeutic agent (in this example, insulin). These aqueous compositions are usually commercially available directly. The "first" layer contains, in addition to insulin and film-forming polymer, a pharmaceutically acceptable non-toxic surfactant. For example, cationic and nonionic surfactants, preferably polyethylene glycol surfactants, ethoxylated fatty acids and fatty acid esters, may be used. Commercially available film-forming polymer solutions or dispersions usually already contain the required surfactants. The first layer may optionally contain, in addition to the components listed, one or more conventional film-forming additives and / or excipients. Optionally, the "first" layer may include an indicator and / or an additional therapeutic agent to detect the presence of insulin by a visual reaction. The essential requirement for the listed components of the "first" layer is to be physiologically acceptable and not to adversely affect the peptide-like therapeutic agent or its constituents present.
Miként már közöltük, adott esetben az „első” réteg a (ii) komponens egy részét is tartalmazhatja. Inzulintartalmú tapaszok esetén például az inzulinra vonatkoztatva 0,1-1 tömeg% (ii) komponenst építhetünk be az „első” rétegbe.As stated above, the "first" layer may optionally comprise a portion of component (ii). For example, in the case of insulin-containing patches, 0.1-1% by weight of component (ii) based on insulin may be incorporated into the "first" layer.
A „második réteg a (ii) komponens - és az adott esetben jelen lévő (iii) komponens - mellett filmképző anyagokat tartalmaz, amelyek például az „első” rétegnél felsorolt filmképzők lehetnek. Adott esetben ez a réteg is tartalmazhat tenzideket és/vagy egyéb adalék és/vagy segédanyagokat. A „második rétegbe elsősorban akkor célszerű tenzidet beépítenünk, ha ez a réteg tartalmazza a (iii) komponens teljes egészét és nem helyezkedik el fölötte más réteg. A „második” réteget alkotó anyagoknak is élettanilag elfogadhatóaknak kell lenniük; ezekkel szemben azonban nem követelmény az „első” rétegben lévő gyógyhatású anyaggal szembeni inertség. Ugyanez vonatkozik a „harmadik” réteget is tartalmazó tapaszoknál a „harmadik réteget alkotó, a (iii) komponenstől eltérő anyagokra is. Itt megjegyezzük, hogy a hámosítószerek - azaz a (iii) komponensek - többsége savas anyag, és közülük egyesek bőrrel érintkezve nem kívánt bőrirritációkat okozhatnak. A bőrirritációkat elsősorban a (iii) komponens minőségének és mennyiségének megfelelő megválasztásával küszöbölhetjük ki. Ebből a szempontból különösen előnyösnek bizonyult az almasav, a citromsav, a tioglikolsav és származékaik, a sókat is beleértve. Alternatív megoldásként a bőrrel közvetlenül érintkező réteg (ami a „második” réteg, a „harmadik réteg vagy egy külön segédréteg lehet) pH-ját a bőrsemleges (5,5 és 7,0 közötti) értékre állíthatjuk be és/vagy ebbe a rétegbe olyan bőrnyugtató szereket is beépíthetünk, amelyek nem befolyásolják kedvezőtlenül a hámosítószer hatását.The "second layer" comprises, in addition to component (ii), and optionally component (iii), film-forming materials which may be, for example, the film-forming agents listed in the "first" layer. Optionally, this layer may also contain surfactants and / or other additives and / or excipients. In particular, it is desirable to incorporate the surfactant into the second layer when this layer contains all of component (iii) and no other layer is present above it. The materials constituting the 'second' layer must also be physiologically acceptable; however, there is no requirement for inertness to the drug in the "first" layer. The same applies to materials other than component (iii) forming "third layer" patches. It is noted that most of the exfoliating agents, i.e. components (iii), are acidic and some of them can cause undesirable skin irritation upon contact with the skin. Skin irritation can be eliminated primarily by appropriate selection of the quality and amount of component (iii). Malic acid, citric acid, thioglycolic acid and their derivatives, including salts, have proven particularly advantageous in this regard. Alternatively, the pH of the layer in direct contact with the skin (which may be the "second" layer, the "third layer, or a separate auxiliary layer") may be adjusted to the pH of the skin (5.5 to 7.0) and / or skin soothing agents which do not adversely affect the effect of the exfoliating agent may also be incorporated.
Ha a találmány szerinti tapaszokban egy vagy több segédréteg is jelen van, ezek anyagait és összetételét az adott segédréteg funkciója szabja meg. A segédrétegek anyagait és összetételét filmképzésben és gyógyszertechnológiában jártas szakember egyszerűen meghatározhatja annak az egyetlen többletkövetelménynek a figyelembevételével, hogy a segédrétegek nem akadályozhatják meg a hatóanyag élő szervezetbe jutását.If one or more auxiliary layers are present in the patches of the present invention, the materials and composition thereof will be determined by the function of the auxiliary layer. The materials and composition of the auxiliary layers can be readily determined by one skilled in the art of film-making and pharmaceutical technology, taking into account the only additional requirement that the auxiliary layers should not impede the ingestion of the active ingredient.
A találmány szerinti tapaszokban az (i), (ii) és (iii) komponensek mennyiségét és egymáshoz viszonyított arányát az ezeket tartalmazó rétegek összetételének megfelelő megválasztásával és/vagy a felvitt rétegek vastagságának megfelelő beállításával rendkívül pontosan szabályozhatjuk.The amount and ratio of the components (i), (ii) and (iii) in the patches of the present invention can be extremely precisely controlled by selecting the composition of the layers comprising them and / or adjusting the thickness of the applied layers accordingly.
Példaként közöljük, hogy inzulint tartalmazó tapaszok esetén az „első” rétegben az inzulin mennyisége 0,05-2 g/cm2, a réteg vastagsága 30-80 mikrométer, a „második” rétegben a (ii) komponens mennyisége 0,01-0,25 g/cm2, a réteg vastagsága 15-35 mikrométer, míg a „harmadik” rétegben a (iii) komponens mennyisége 0,001-0,15 g/cm2, a réteg vastagsága 5-20 mikrométer lehet; vagy a tapasznak nincs „harmadik” rétege, és a megadott mennyiségű (iii) komponenst is a megnövelt (például 18-50 mikrométer) vastagságú „második” réteg tartalmazza.By way of example, in the case of insulin-containing patches, the amount of insulin in the "first" layer is 0.05-2 g / cm 2 , the thickness of the layer is 30-80 micrometers, and the amount of component (ii) in the "second" layer is 0.01-0-0. 25 g / cm 2 , layer thickness 15-35 micrometers, while in the "third" layer the amount of component (iii) is 0.001-0.15 g / cm 2 , layer thickness 5-20 micrometers; or the patch has no "third" layer and the specified amount of component (iii) is contained in the "second" layer having an increased thickness (e.g., 18-50 micrometers).
HU 225 734 Β1HU 225 734 Β1
Minthogy a találmány szerinti tapaszokban a peptidszerü gyógyhatású anyag a - sok esetben savas hámosítószert tartalmazó rétegtől elkülönített (esetenként egy vagy több közbülső réteggel is elválasztott) rétegben helyezkedik el, a hámosítószernek a gyógyhatású anyagra gyakorolt esetleges kedvezőtlen hatásai teljes biztonsággal kiküszöbölhetők, ami jelentősen javítja a tapasz eltarthatóságát. Ugyanakkor a találmány szerinti tapaszokban a hámosítószert tartalmazó réteg érintkezik közvetlenül vagy van legközelebb a beteg bőréhez, ami azzal az előnnyel jár, hogy a bőr a gyógyhatású anyag alsóbb rétegekbe való diffundálását megelőzően már kellőképpen fellazul. Ez a jelenség tovább javítja a hatóanyag bőrön át való felszívódását. Minthogy a peptidszerű gyógyhatású anyag diffúzióját a bőr nedvességtartalma teszi lehetővé, illetve gyorsítja meg, nedvességtől védve tárolt tapaszok esetén nem kell tartanunk idő előtti diffúziótól, ami a gyógyhatású anyag és savas hámosítószer érintkezése esetén károsodásokhoz vezetne.Because the peptide-like drug substance in the patches of the present invention is in a layer (often separated by one or more intermediate layers), which is often separated from the acidic exfoliating agent, any adverse effects of the exfoliating agent on the drug can be completely eliminated. shelf-life. However, in the patches of the invention, the layer containing the epithelial agent is in direct contact with or closest to the patient's skin, with the advantage that the skin is sufficiently loosened prior to diffusion of the therapeutic agent into the lower layers. This phenomenon further improves the absorption of the active ingredient through the skin. Because the diffusion of the peptide-like drug is facilitated or accelerated by the skin's moisture content, there is no need to fear premature diffusion when stored in a patch protected from moisture, which would lead to damage when the drug and acidic exfoliating agent come into contact.
Egy igen előnyös megoldás szerint tapaszhordozóként nagy nedvszívó képességű - azaz saját tömegének legalább 80%-át kitevő tömegű nedvességfelvételére képes - papírt használunk. Erre a célra azonban a szokásos ismert más tapaszhordozókat is alkalmazhatjuk, mint amilyen például a pergamen vagy a különböző szivacsos polimerek. Maga a tapaszhordozó is lehet többrétegű; ilyenek például a PVC-vel, poliolefinekkel, poliakrilátokkal, poliizocianátokkal és/vagy alufóliával kombinált papírok és szivacsok.In a very preferred embodiment, the paper used is a high absorbency paper, i.e., capable of absorbing at least 80% of its weight. However, other known patch carriers, such as parchment or various sponge polymers, may be used for this purpose. The patch carrier itself may be multilayer; such as papers and sponges combined with PVC, polyolefins, polyacrylates, polyisocyanates and / or aluminum foil.
A peptidszerű gyógyhatású anyagokat tartalmazó tapaszokat úgy állítjuk elő, hogy a korábbiakban felsorolt rétegeket a megfelelő sorrendben felvisszük a tapaszhordozóra. A rétegeket a filmképzésre/rétegfelvitelre alkalmas módszerek bármelyikével kialakíthatjuk. Alkalmazhatjuk például a szokásos tapaszkészítési technikát, amelynek során a tapaszhordozóra kenéssel visszük fel az egyedi rétegeket. Szükség esetén újabb réteg felvitele előtt a meglévő réteget megszárítjuk. Más megoldás szerint az egyes rétegeket alkotó anyagokból oldatot vagy pasztát képezünk, és az oldatból vagy pasztából extruderen alakítjuk ki a filmet. Többfejes extruderrel egyidejűleg több filmet is képezhetünk; az extruderfejeket elhagyó filmeket azután egymással és a hordozóval egyesítjük.Patches containing peptide-like drugs are prepared by applying the layers listed above in the appropriate order to the patch carrier. The layers may be formed by any of the methods suitable for film formation / application. For example, the customary patching technique may be used, whereby individual layers are applied to the patch carrier by lubrication. If necessary, the existing layer is dried before applying another coat. Alternatively, the materials constituting each layer are formed into a solution or paste and the film or paste is extruded into a film. Multiple head extruders can produce multiple films at the same time; the films leaving the extruder heads are then combined with each other and the carrier.
Egy rendkívül előnyös megoldás szerint nyomdatechnikai úton visszük fel az egyes rétegeket a tapaszhordozóra. Ebben az esetben tapaszhordozóként célszerűen papírt használunk, amire a nyomtatás szokásos módszereivel (például mély-, magas-, flexo-, ofszet-, sík- vagy szitanyomtatással, íves vagy tekercsnyomtatásos változatban, teletónusú vagy raszterpontos kivitelben) visszük fel az egyedi rétegeket. Ez a megoldás a nyomdaipari szakemberek számára jól ismert nyomtatási eljárásoktól lényegében csak abban különbözik, hogy nyomdafesték helyett a korábbiakban felsorolt rétegképző/filmképző keverékeket használjuk.In a highly preferred embodiment, each layer is applied to the patch carrier by printing technique. In this case, it is preferable to use paper as the patch carrier and apply the individual layers by conventional printing techniques (e.g., intaglio, high, flexo, offset, flat or screen printing, sheet or roll, teletone or raster). This solution differs essentially from printing methods well known to those skilled in the art of printing, in that only the printing / film forming mixtures listed above are used instead of printing inks.
Egy különösen előnyös megoldás szerint a rétegeket önmagukban ismert tekercsnyomtatási módszerekkel [amelyekről részletes útmutatás található példáulIn a particularly preferred embodiment, the layers are known by roll printing methods known in the art [for detailed instructions, e.g.
Péter György és Szilágyi Tamás „Tekercsnyomtatás” című szakkönyvében (Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1983) és az ott idézett egyéb közleményekben] alakítjuk ki a papírhordozón. Teljes felület nyomtatására nagy rétegvastagság esetén szita- vagy mélynyomást, közepes rétegvastagság esetén flexo- vagy mélynyomást, kis rétegvastagságnál flexo-, sík- vagy ofszetnyomást célszerű alkalmaznunk. A nyomdatechnikai rétegfelvitelhez a szokásos tekercsnyomtató gépek bármelyikét felhasználhatjuk. Az adott géptípustól és nyomdatechnikai módszertől függően a rétegeket egy vagy több lépésben egyaránt kialakíthatjuk a tapaszhordozón. Egy különösen előnyös megoldás szerint a rétegek kialakítására a „tekercsről tekercsre” nyomtatást használjuk úgy, hogy a nyomdagéphez annyi nyomtatóhengert és -csészét illesztünk, ahány réteget kívánunk felvinni a tapaszhordozóra. A felvitt réteg vastagságát a csészemélység megfelelő megválasztásával igen egyszerűen szabályozhatjuk. Ha olyan tapaszokat alakítunk ki, ahol az egyes rétegek vastagsága egyenlő vagy a vastagabb rétegek vastagsága a vékonyabb rétegek vastagságának egész számú többszöröse, úgy is eljárhatunk, hogy a csészemélységet előre beállított állandó értéken tartjuk, és a vastagabb rétegeket több (a szorzószámmal egyenlő számú) henger és csésze felhasználásával képezzük ki. Az így felvitt vastagabb rétegeket - noha nyomdatechnikai szempontból több rétegnek minősülnek - a találmány szempontjából egy rétegnek tekintjük.György Péter and Tamás Szilágyi in a technical paper entitled "Roll Printing" (Technical Publisher, Budapest, 1983) and other publications cited there]. For printing a full surface, it is preferable to use screen or intaglio printing for high film thicknesses, flexo or intaglio printing for medium film thicknesses, flexo, flat or offset printing for low film thicknesses. Any of the conventional roll printing machines can be used for the printing layer. Depending on the particular machine type and printing technique, the layers may be formed on the patch carrier in one or more steps. In a particularly preferred embodiment, roll-to-roll printing is used to form the layers by attaching as many print rollers and cups to the printing press as many layers to be applied to the patch carrier. The thickness of the applied layer can be easily controlled by the proper selection of the cup personality. In the case of patches where the thickness of each layer is equal or the thickness of the thicker layers is an integer multiple of the thickness of the thinner layers, it is also possible to maintain the cup personality at a predetermined constant and the thicker layers to be more cylindrical. and using a cup. The thicker layers thus deposited, although considered to be multiple layers for printing purposes, are considered to be a single layer for purposes of the present invention.
A nyomdatechnikai úton felvitt rétegek teletónusúak (azaz a teljes felületet befedő rétegek) és a nyomtatandó felületet csak részlegesen kitöltő rétegek egyaránt lehetnek. Utóbbiak közé tartoznak a rasztemyomtatással képezett rétegek, ahol a filmképző keverékből a nyomtatandó felületen kialakított réteg ténylegesen diszkrét pontok (raszterpontok) sokaságából áll. A raszterpontok sűrűségének és geometriájának megfelelő megválasztásával rendkívül finoman szabályozhatjuk a felvitt dózist. Ezzel a megoldással rendkívül vékony (például 1-2 pm vastag) filmek is felvihetők igen apró (például 0,1 mm2 területű) raszterpontok formájában, ami azt jelenti, hogy a területegységre felvitt dózis ezredmilliliter pontossággal szabályozható.Typically, the layers applied to the printing process are teletonic (i.e., the layers that cover the entire surface) and can be only partially fillable. The latter include raster-printing layers, where the film-forming mixture is formed of a plurality of discrete dots (raster dots) on the surface to be printed. By appropriately selecting the density and geometry of the raster points, the dose applied can be extremely finely controlled. With this solution, ultra-thin films (e.g., 1-2 µm thick) can be applied in the form of very small (e.g., 0.1 mm 2 area) raster dots, which means that the dose applied per unit area can be controlled to the accuracy of thousands of milliliters.
A találmányt a következő példa szemlélteti.The invention is illustrated by the following example.
PéldaExample
Inzulintartalmú tapaszok előállításaProduction of insulin-containing patches
Nagy nedvszívó képességű úgynevezett volumenizált papíron tekercsnyomtatási technikával egymás után a következő rétegeket alakítottuk ki:With the help of high-absorbency so-called volumetric paper roll technique, the following layers have been successively formed:
első réteg: 60 mikrométer vastagságú száraz film 0,1 g/cm2 inzulintartalommal [filmképzőként kereskedelemben kapható, tenzidet is tartalmazó 4,4 tömeg%-os vizes poli(vinil-alkohol)-oldatot használtunk, amiben inzulint oldottunk; ezt az oldatot mélynyomó technikával vittük fel a hordozóra];first layer: 60 micrometer thick dry film with 0.1 g / cm 2 insulin [a commercially available 4.4 wt% aqueous polyvinyl alcohol solution containing surfactant in which insulin was dissolved; this solution was applied to the substrate by gravure printing];
második réteg: 30 mikrométer vastagságú száraz film 0,01 g/cm2 hisztamintartalommal [filmképzőként kereskedelemben kapható, tenzidet is tartalmazó 6 tömeg%-os vizes poli(vinil-alkohol)-oldatot használtunk,second layer: 30 micrometer thick dry film containing 0.01 g / cm 2 histamine (commercially available 6 wt% aqueous polyvinyl alcohol solution containing surfactant,
HU 225 734 Β1 amiben hisztamint oldottunk; ezt az oldatot flexotechnikával vittük fel a megszáradt első rétegre];HU 225 734 Β1 in which histamine was dissolved; this solution was applied to the dried first layer by flexo technique];
harmadik réteg: 15 mikrométer vastagságú száraz film 0,1 tömeg% almasav- és 3 tömeg% nátrium-tioglikolát-tartalommal [filmképzőként kereskedelemben kapható, tenzidet is tartalmazó, 5 tömeg%-os vizes poli(vinil-alkohol)-oldatot használtunk, amiben almasavat és nátrium-tioglikolátot oldottunk; ezt az oldatot flexotechnikával vittük fel a megszáradt második rétegre].third layer: 15 micrometer thick dry film containing 0.1 wt% malic acid and 3 wt% sodium thioglycolate (commercially available 5 wt% aqueous polyvinyl alcohol solution containing surfactant, in which malic acid and sodium thioglycolate were dissolved; this solution was applied to the dried second layer by flexo technique].
A nyomdagépet elhagyó tekercset darabológépbe vezetve az előre beállított méretre (5, 2, 1 cm2) daraboltuk, és a darabológépet elhagyó tapaszokat öntapadó poli(vinil-acetát)-burkolatba csomagoltuk.The roll leaving the press was cut into a presetting machine (5, 2, 1 cm 2 ) and the patches leaving the wrapping were packed in a self-adhesive polyvinyl acetate wrapper.
Claims (7)
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9902562A HU225734B1 (en) | 1999-07-28 | 1999-07-28 | Multilayer plaster for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms and process for producing thereof |
PCT/HU2000/000052 WO2001007096A1 (en) | 1999-07-28 | 2000-06-02 | Plaster for introducing pharmaceutical compositions in living organisms |
EP00938945A EP1204432A1 (en) | 1999-07-28 | 2000-06-02 | Plaster for introducing pharmaceutical compositions in living organisms |
AU54164/00A AU5416400A (en) | 1999-07-28 | 2000-06-02 | Plaster for introducing pharmaceutical compositions in living organisms |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9902562A HU225734B1 (en) | 1999-07-28 | 1999-07-28 | Multilayer plaster for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms and process for producing thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9902562D0 HU9902562D0 (en) | 1999-10-28 |
HUP9902562A1 HUP9902562A1 (en) | 2000-11-28 |
HU225734B1 true HU225734B1 (en) | 2007-07-30 |
Family
ID=89998889
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9902562A HU225734B1 (en) | 1999-07-28 | 1999-07-28 | Multilayer plaster for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms and process for producing thereof |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1204432A1 (en) |
AU (1) | AU5416400A (en) |
HU (1) | HU225734B1 (en) |
WO (1) | WO2001007096A1 (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1539124T (en) | 2002-09-05 | 2018-10-22 | Vanderbilt Royalty Sub L P | Compositions and kits for the removal of irritating compounds from bodily surfaces |
IL152574A (en) * | 2002-10-31 | 2009-09-22 | Transpharma Medical Ltd | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
US8133505B2 (en) | 2002-10-31 | 2012-03-13 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
WO2004110323A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-23 | Beatrice Pfister | Dressing |
EP2594257A1 (en) * | 2011-11-17 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Orodispersible films for the manufacturing of individualised medicine or for large scale production |
US20140186427A1 (en) * | 2011-08-12 | 2014-07-03 | Tesa Labtec Gmbh | Orodispersible films for the manufacturing of individualised medicine or for large scale production |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3727232A1 (en) * | 1987-08-14 | 1989-02-23 | Lohmann Therapie Syst Lts | METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL AND / OR DOSAGE FOR MEDICINAL ACTIVE SUBSTANCES |
US4915950A (en) * | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
EP0656771A4 (en) * | 1992-08-25 | 1996-07-31 | Cygnus Therapeutic Systems | Printed transdermal drug delivery device. |
FI106696B (en) * | 1995-06-14 | 2001-03-30 | Suominen Oy J W | A method for directing the fluid carrying capacity of a nonwoven, a fabric treated according to this method, and a fabric containing article |
HU223205B1 (en) * | 1996-12-03 | 2004-03-29 | Zoltán Dárdai | Topical pharmaceutical composition for applicating peptidelike compounds into the living organismus |
-
1999
- 1999-07-28 HU HU9902562A patent/HU225734B1/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-02 EP EP00938945A patent/EP1204432A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-02 AU AU54164/00A patent/AU5416400A/en not_active Abandoned
- 2000-06-02 WO PCT/HU2000/000052 patent/WO2001007096A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9902562D0 (en) | 1999-10-28 |
EP1204432A1 (en) | 2002-05-15 |
HUP9902562A1 (en) | 2000-11-28 |
AU5416400A (en) | 2001-02-13 |
WO2001007096A1 (en) | 2001-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1030660B1 (en) | A transdermal drug delivery system for anti-inflammatory analgesic agent comprising diclofenac diethylammonium salt, and the manufacturing method thereof | |
EP0644746B1 (en) | The use of glycerin in moderating transdermal drug delivery | |
US5601839A (en) | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug | |
JP3021661B2 (en) | Transdermal release devices for drug-containing adhesive composites | |
CA2550704C (en) | Nicotine transdermal delivery system | |
KR20010036685A (en) | Transdermal fentanyl delivery matrix system | |
AU2002308289B2 (en) | Highly flexible transdermal therapeutic system having nicotine as active substance | |
HU221166B1 (en) | Transdermal therapeutic system containing estradiol and process for producing the same | |
HU222499B1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition containing estradiol penetration intensifier agent for transdermal administration and process for its preparation | |
NO329042B1 (en) | Transdermal therapeutic systems (TTS) containing pergolide and its method of preparation. | |
WO2005123024A1 (en) | Tooth whitening products and methods of making the same | |
US20030228354A1 (en) | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation and process for producing the same | |
KR101316962B1 (en) | Production method of nicotine transdermal preparation | |
Vasil'ev et al. | Transdermal therapeutic systems for controlled drug release (a review) | |
HU195735B (en) | Process for production of plaster-formed medical preparatives | |
KR101317053B1 (en) | Nicotine transdermal preparation and production method thereof | |
HU225734B1 (en) | Multilayer plaster for introducing peptidaceous pharmacons in living organisms and process for producing thereof | |
KR20000070798A (en) | Extendible transdermal therapeutic system | |
EP4302750A1 (en) | Oral thin films comprising adrenaline | |
DE102019117310A1 (en) | Process for the production of drug delivery systems using pad printing processes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |