KR100885235B1 - 휘발성 액상 약물 전달을 위한 경피성 패취 - Google Patents

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Abstract

니코틴과 같은, 휘발성 액상 약물을 환자에게 경피 투여하기 위한 경피성 패치는 4-층의 라미네이트된 조성물: 상부 약물 불침투성 배면층; 약물 함유 압력 민감성 실리콘 접착제 층; 또한 약물 함유 압력 민감성 아크릴 접착제 층; 및 제거 가능한 실리콘 해제 라이너층을 포함한다. 또한 니코틴 의존증(dependence)인 사람을 치료하기 위한 방법 및 특히 니코틴 의존증인 여성을 치료하기 위한 방법을 기술한다.

Description

휘발성 액상 약물 전달을 위한 경피성 패취{TRANSDERMAL PATCH FOR DELIVERING VOLATILE LIQUID DRUGS}
본 발명은 경피성 약물 전달 장치 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 니코틴(nicotine), 메카밀아민(mecamylamine) 및 셀레질린(selegilin)과 같은 휘발성 액상 약물을 전달하는 경피성 패취를 제조하는 방법 및 제조되는 패취에 관한 것이다. 또한 본 발명은 니코틴의 경피성 공동 투여(coadministration)없이 사람에게 경피성으로 메카밀아민의 유효량 투여를 포함하는 니코틴 의존증(nicotine dependence)치료를 위한 방법에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 메카밀아민 및 니코틴의 유효량의 경피성 공동 투여를 포함하는, 여성의 니코틴 의존증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
액상 약물을 전달하는데 사용되는 경피성 패취에는 두 가지 기초 타입이 있다. 하나는 순수한 형태의 또는 캐리어에 용해되어 있는 액상 약물이 장치 내 주머니나 색(sack) 내에 들어있는 액상 저장 패취이다. 니코틴 전달을 위한 이런 장치의 예는 미국 특허 제 5,364,630의 도1에서 나타내고 있다. 다른 하나는, 액상 약물이 적층 조성물(laminated composite)의 하나 또는 그 이상의 중합층에 용해되어 있는 매트릭스 패취(matrix patch)이다. 니코틴을 전달하는 매트릭스 패취의 예는 미국 특허 제 5,603,947에 설명되어 있다. 본 발명은 매트릭스 패취에 관한 것이다.
니코틴과 같은 휘발성 액상 약물의 투여를 위한 매트릭스 패취의 제조에 있어서, 약물의 지나친 손실과 분해를 피하기 위해, 예로 건조(drying)와 같은 열 처리를 포함하는 단계를 피하기 위한 시도가 일반적이다. 예로, 미국 특허 제 4,915,950 및 5,603,947은 순수한 니코틴이 폴리이소부틸렌(polyisobutylene) 접착 층에 얇게 입혀진 비 직물(nonwoven fabric)에 도포되는 프린팅 공정을 설명한다. 선택적으로, 상대적으로 낮은 온도에서 용해되는 "뜨거운" 용해 접찹제가 이들 약물을 위한 매트릭스 물질로 사용되어 오고 있다. 미국 특허 제 5,411,739를 보라.
PCT 공보 제 WO 9640085은 실온에서 액상 상태인 셀레질린, 니크로글리세린(nitroglycerin) 및 니코틴과 같은 약물의 투여를 위한 경피성 매트릭스 패취를 설명하고 있다. 이 공보는 하나 또는 그 이상의 중합성 접착제, 바람직하게는 폴리아크릴레이트(polyacrylate) 및 폴리실록산(polysiloxane), 그리고 혼합물을 주조하고 용매를 휘발시키는 휘발성 용매 내의 약물의 혼합으로, 접착제 내에 약물의 단일체의 매트릭스를 제조하는 것을 제시한다. 공보는 휘발성 용매의 예로, 이소프로파놀, 에탄올, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 싸이클로헥산, 헵탄, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 열거하고 있다.
니코틴 패취에서 매트릭스 물질로 실리콘 접착제가 사용되었을 때, 매트릭스 층은 헵탄 용액으로부터 주조되었다. 예로, 미국 특허 제 5,603,947의 실시예1를 보라. 헥산을 포함하는 다른 공동-용매(co-solvent)가 경피성 장치에서 사용된 실 리콘 접착제와 함께 사용되는 것이 제안되어 오고 있다. EPO 524776 A1의 3페이지 51열 이하를 보라.
메카밀아민은 니코틴의 길항제이다. 미국 특허 제 5,316,759, 5,726,190, 및 5,574,052는 니코틴 의존증을 치료하기 위해 메카밀아민과 니코틴의 공동 투여를 교수하고 있다. 이들 특허는 니코틴 의존증을 치료하기 위해 메카밀아밀 그 자체의 경피성 투여를 교수하거나 제안하지는 않는다. 더욱이, 선행 기술은 메카밀아민과 니코틴의 공동 투여가 구체적으로 여성의 금연을 도우는데 특히 유효하다는 것을 교시하지는 않는다.
본 발명의 하나의 모습은 다음을 포함하는, 환자에 휘발성 액상 약물을 경피 투여를 위한 경피성 패취이다.
a) 약물 비침투성의 최상의 배면층;
b) 약물을 함유하고 배면층 아래에 있는 실리콘 접착층;
c) 실리콘 접착제 밑에 있고 확산을 통해 실리콘 접착제와 접촉하는 약물을 포함하는 아크릴(acrylic) 접착층 ; 및
d) 실리콘 접착층과 아크릴 접착층에서 약물의 조합된 양이 환자에 치료상 효과적인 양을 제공하기에 충분한 아크릴 접착층 아래에 있는, 제거할 수 있는 해제(release) 라이너층(linear layer).
본 발명의 다른 모습은 다음을 포함하는, 환자에 휘발성 액상 약물 투여를 위한 경피성 패취를 제조하는 방법이다.
a) 헥산 내에서 배면층 상에 약물의 용액과 실리콘 접착제의 코팅 공정;
b) 약물을 포함하는 실리콘 접착층을 형성하기 위해 코팅으로부터 헥산을 증발시키는 공정; 및
c) 해제 라이너층을 첨부된 폴리아크릴레이트 접착층을 실리콘 접착층에 라미네이팅(laminating)하여 실리콘 접착층과 아크릴 층이 확산하여 서로 접촉하게 하는 공정.
본 발명의 다른 모습은 환자에게 니코틴의 경피 공동투여(또는 흡연을 제외한 다른 공동투여)없이 메카밀아민의 치료상으로 유효한 양의 경피 투여를 포함하는 니코틴 의존증을 치료하기 위한 방법이다.
본 발명의 또 하나의 모습은 치료상 유효량의 니코틴과 메카밀아민의 경피성 공동투여를 포함하는 여성의 니코틴 의존증을 치료하는 방법이다.
여기서 사용된 용어 "휘발성 액상 약물"은 (ⅰ) 실제 크기의 패취로부터 파괴되지 않은 인간 피부를 치료상으로 유효한 속도로 투과할 수 있고 (투과는 향상되지 않거나, 하나 이상의 피부 투과 향상제의 공동투여를 통해 향상됨), (ⅱ) 25℃, 대기압에서 액체이며, (ⅲ) 대기압에서 약 300℃보다 낮은 끓는점을 갖는 약물을 의미한다. 이러한 약물들의 예는 니코틴, 메카밀아민, 셀레질린 및 니트로글리세린이다.
여기서 사용된 "확산 접촉"은 두 표면이나 층 사이에, 직접 접촉을 통하여, 또는 매개 물질을 통한 간접 접촉을 하여, 하나의 표면 또는 층에서부터 다른 표면 또는 층으로의 확산을 통하여 약물이 지나갈 수 있게 하는 관계를 의도한다.
여기서 사용된 "니코틴 의존증 환자의 치료"는 일시적으로 또는 영구적인 기초위에, 흡연 및/또는 씹는 담배로부터, 환자가 니코틴의 흡입을 감소시키거나 제거하게 하는 것을 의도한다.
도1에서 나타낸 본 발명의 실시예는 일반적을 10으로 지정된, 4개의 층을 가진 얇은 막의 조성물 매트릭스 타입의 경피성 패취이다. 4개의 막은 (1) 제일 위의 약물 비투과성 배면층(backing layer)(11); (2) 중간 약물을 포함하는 실리콘 접착층(12); (3) 기초 약물을 포함하는 폴리아크릴 접착층(13); (4) 제거할 수 있는 해제 라이너층(14) 들이다.
배면층(backing layer)을 제조하기 위한 물질은 이 분야에서 널리 공지되어 있다. 이들은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리프로필렌(polypropylene) 및 폴리비닐 클로라이드(poly vinyl chloride)와 같은 다양한 폴리머, 알루미늄 호일과 같은 금속 호일 및 폴리머-금속 조성물을 포함한다.
접착층(12)은 압력에 민감한 실리콘 접착제로 제조된다. 아민 공존성 실리콘 접착제는 니코틴과 같은 아민기를 포함하는 약물의 사용에 적합하다. 이들 접착제는 Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2nd Edition, pp. 508-517(D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York(1989)에서 자세하게 설명되어 있다. 또한 Pfister, W.R., et al. "Silicon Adhesives for Transdermal Drug Delivery" Chemistry in Britain(Jan. 1991), pp. 43-46 및 유럽 공보 제 0524776 A1을 보라. 상업적으로 이용가능한 실리콘 압력 민감성 접착제는 BIO-PSA의 상표의 Dow Corning으로 입수가능하다. 실리콘 압력 민감성 접착제는 상업적으로 용매 내의 용액으로 공급된다. 본 발명에 있어서 용매는 헥산(hexane)이어야 한다. 층(12)의 두께는 일반적으로 약 25에서 100 미크론의 범위이고, 더 일반적으로는 50에서 75 미크론의 범위이다. 선택적으로 표현한다면, 층(12)은 약 4에서 18 mg/㎠ 이고, 더 일반적으로는 8에서 14mg/㎠ 이다. 접착층(12)는 처음에는(접착층13에 얇게 막으로 입혀지기 전에) 전체 약물 하중을 포함한다. 이것에 관해서는, 약물은 일반적으로, 약물과 접착제의 전체 건조 중량에 기초하여, 약 5에서 50 중량%사이의 범위 내에서 실리콘 접착제에 첨가될 것이고, 더 일반적으로는 약 10에서 30 중량%로 첨가될 것이다.
접착층(13)은 하나 또는 그 이상의 용액 아크릴 압력 민감성 접착제로 제조된다. 이들 접착제는 Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2nd Edition, pp. 396-456(D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York(1989). 이것들은 보통 50에서부터 90%의 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트 단위체(methacrylate monomer), 일반적으로 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate), 부틸아크릴레이트(butylacrylate) 또는 이소-옥틸 아크릴레이트(iso-octyl acrylate); 10에서 40%의 비닐 아세테이트와 같은 변형 모노머(monomer); 및 2에서 20%의 아크릴 산(acrylic acid)과 같은 모노머를 포함하는 작용기로 구성된 공중합체(copolymer)들이다. 상업적으로 이용가능한 적당한 용액 아크릴 압력민감성 접착제는 National Starch Duro Takⓡ adhesives 87-2194 및 87-2070들이다. 아 크릴 접착층(13)의 두께는 일반적으로 층(12)의 두께와 거의 같을 것이다. 실리콘 접착층(12)에 라미네이트(laminate)하고, 층 (12)와 (13)사이에 약물 평형을 맞춘 후에, 층 (13)은 또한 약물을 포함하게 될 것이다. 이것에 관해서, 평형을 시킨 후에 약물은 일반적으로 약 2.5에서 30 질량%로, 바람직하게는 5에서 15 질량%로 구성될 것이다.
해제 직선 층(14)은 장치(10)을 피부에 접착시키기 전에 제거된다. 층(14)이 제거된 후에 층(13)의 하위 부 표면이 노출되고, 피부에 직접 접촉하도록 놓여지도록 의도된 장치의 기저면(basal surface)을 한계짓는다. 해제 라이너층은 경피성 패취 분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 층이 이웃한 압력 민감성 접착 층으로부터 쉽게 벗겨지도록 하는 물질로 제조된다. 해제 라이너층은 전형적으로, 이웃한 압력 민감성 접착층 사이에 접착성을 감소시키는 실리콘 또는 불소가 첨가된 하이드로카본(hydrocarbon)과 같은 물질로 코팅된 폴리에스테르와 같은, 약물 비투과성 폴리머로 이루어진다. 이것에 관해서, 실리콘 압력 민감성 접착층보다는 오히려 아크릴 압력 민감성 접착층이 장치의 기저 표면을 한정하기 때문에, 실리콘화된 해제 직선 층을 사용하는 것이 가능하다. 이러한 직선 층은 일반적으로 실리콘 접착제와 공존할 수 없다. 실리콘화된 라이너층은 플루오로카본으로 코팅된 라이너층을 사용하는 것보다 경제적이다. 더욱이, 기저층으로 아크릴 압력 감수성 접착제의 사용은 실리콘 접착제 기저층을 사용하는 것보다, 더 많은 조절과 예정된 약물 전달을 제공한다. 패취로부터 특정한 약물 해제 프로파일은 두께의 조절 및/또는 아크릴 압력 민감성 접착층의 조성 및/또는 약물의 부하를 변화시킴으로써, 및/또는 투과 향 상제제의 사용함으로써 변화될 수 있다.
약물은 아크릴 압력 민감성 접착제의 표면으로부터 피부로 치료상 효과적인 비율로 방출된다. 이 비율은 특정 약물에 따라 달라진다. 니코틴의 경우, 그 비율은 일반적으로 0.2에서 1.5㎎/hr, 바람직하게는 0.3에서 0.9㎎/hr일 것이다. 니코틴과 메카밀아민의 공동투여인 경우, 니코틴의 비율은 일반적으로 약 0.2에서 1.5㎎/hr의 범위, 바람직하게는 0.3에서 0.9㎎/hr일 것이고, 메카밀아민 비율은 일반적으로 약 0.02에서 1㎎/hr의 범위, 바람직하게는 0.1에서 0.6㎎/hr일 것이다. 메카밀아민의 단독 투여의 경우에는, 그 비율은 일반적으로 약 0.02에서 1㎎/hr의 범위, 바람직하게는 0.1에서 0.6㎎/hr일 것이다. 셀레질린의 경우 그 비율은 일반적으로 약 0.02에서 3㎎/day(약 0.83에서 125㎍/hr)의 범위일 것이다. 아크릴 압력 민감성 접착제의 기저 표면으로부터의 약물의 플럭스(flux)(단위 면적당 비율)와 그 표면의 면적은 약물 투여의 원하는 비율을 제공하기 위해 조절된다. 나타난 바와 같이, 플럭스는 약물 부하, 조성 및/또는 아크릴 압력 민감성 접착층의 두께를 변화시킴으로써, 및/또는 투과 향상제의 사용함으로써 변화될 수 있다. 피부와 확산 접촉하는 층의 표면 면적은 일반적으로 5에서 100㎠의 범위, 더 일반적으로는 10에서 50㎠의 범위가 될 것이다. 각각의 패취는 수 시간에서 약 1주일까지의 기간 동안, 더 바람직하게는 약 1에서 3일 동안 적용될 수 있다.
본 발명의 패취는 하기의 방법으로 제조된다. 약물은 압력 민감성 실리콘 접착제의 헥산 용액에서 소정의 비로 용해된다. 약물은 일반적으로 용액의 약 2.5~25 중량%를 구성한다. 이 용액은 후면(backing) 층에 캐스트되고 건조된다. 헥산 용액으로부터 약물 및 실리콘 잡착제를 캐스트하므로써, 매우 낮은 캐스트 및 건조 온도(30~40℃)가 사용되고, 따라서 캐스트 및 건조 과정 중에 액상 약물의 분해 또는 손실을 감소시킨다. 30~40℃ 범위의 낮은 프로세싱 온도가 사용됨에도 불구하고, 낮은 잔류 헥산 레벨(예, <0.1중량%)은 약 1~5분의 건조 후에 층에서 관찰된다. 헥산 및 톨루엔 같은 다른 용매들은, 그것들이 보다 높은 프로세싱 온도를 필요로하기 때문에 적합하지 않고 따라서, 코팅 및 건조 중에 보다 많은 약물 분해 및/또는 증발을 초래한다. 아크릴 또는 폴리이소부틸렌과 같은 다른 압력 민감성 접착제는 유사하게 그것들이 그들의 용매(예, 에틸 아세테이트, 헵탄 등)를 제거하기 위한 높은 프로세싱 온도를 필요로 하기 때문에 액상 약물을 형성하기에 적합하지 않다. 이 실리콘 접착제는 또한 배면층(backing)에 우수한 접착성을 가진다. 아크릴 압력 민감성 접착제 용액은 실리콘 해제 라이너층 층에 캐스트되고 건조된다. 아크릴 압력 민감성 접착제/해제 라이너층 서브어셈블리(subassembly)은 최종 라미네이트 (laminated)된 조성물을 형성하기 위한 약물-함유 실리콘 압력 민감성 접착제/배면층 서브어셈블리에 라미네이트된다. 라미네이션 후에 약물은 인접한 접착 층에서 균형을 이룬다. 패취는 조성물로부터 잘리거나/천공되어 적절한 포장지에 놓인다.
선택적으로, 약물 및 실리콘 용액은 일회용 라이너층에 캐스트될 수 있고, 바람직하게 건조될 수 있다. 서브어셈블리은 아크릴 압력 민감성 접착제/해제 라이너층 어셈블리에 라미네이트 될 수 있다. 일회용 라이너층은 실리콘 접착제 층 상부 표면에 노출되도록 제거된다. 배면층은 최종 라미네이트된 조성물을 형성하기 위해 실리콘 접착제 층의 상부 표면에 라미네이트된다. 여전히 다른 선택적인 제조 계획에 있어서, 실리콘 접착제 및 약물 용액은 직접 아크릴 압력 민감성 잡착제 라이너층 어셈블리에 캐스트되고 건조된다. 배면층은 완전한 라미네이트된 조성물을 형성하도록 적용된다.
니코틴 의존증(dependence)의 치료에서, 놀랍게도 여성은 니코틴 또는 메카밀아민(mecamylamine)을 단독으로 함유하는 패취에서 보다 니코틴 및 메카밀아민을 조합한 패취에서 보다 호의적으로 반응한다는 것을 발견하였다. 패취는 여성들이 흡연을 지속하는 동안 흡연을 멈추거나 그 여성이 초기 치료로써 동시에 금연을 선택할때 투여될 수 있다.
니코틴 의존증의 치료를 위해, 본 발명의 패취는 일반적으로 약 3~16주의 전체 기간 동안 주의해야 한다. 처음 1~4주, 바람직하게 2~3주 동안, 환자는 바람직하게 흡연이 가능하다. 남은 치료 중, 예를 들어 2~12주, 바람직하게 4~8주 동안 환자는 흡연하지 않도록 한다.
도1은 본 발명 패취의 실시예의 정면 단면도이다.
도 2-6은 실시예에서 설명된 생체 외 스킨 플럭스(skin flux)의 결과 그래프들이다.
도7 및 8은 실시예에서 설명된 임상 연구의 결과 그래프들이다.
하기의 실시예들은 본 발명의 패취 및 그것들의 제조에 사용된 방법을 예시 한다. 이러한 실시예들은 어떠한 방법으로 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1: 니코틴 패취의 제조 및 테스트
니코틴을 다우 코닝(Dow Corning)의 BIO-PSA 아민-적합성 실리콘 압력 민감성 접착제의 헥산 용액에 접착제 및 니코틴의 조합된 건조 중량에 기초한 약 12중량%의 레벨까지 첨가하였다. 접착제 및 니코틴의 결과 헥산 용액을 3M Scotchpak 1109 폴리에스테르/폴리올레핀 배면층에 13.8㎎/㎤(1.63㎎/㎤의 니코틴 및 12.17㎎/㎤의 접착제)로 코팅하였고, 코팅된 배면층을 약 3분 동안 30~40℃에서 건조하였다.
내쇼날 스타치 듀로 택(National Starch Duro Tak) 87 2194 아크릭 용액 압력 민감성 접착제를 125 미크론 두께의 Daubert Coater Products 1-5 PESTR(매트(matte))-164Z 실리콘 폴리에스테르 해제 라이너층에 13.18㎎/㎤로 코팅하였고, 코팅된 해제 라이너층을 약 10분 동안 100℃에서 건조하였다.
건조된 접착제/니코틴-코팅된 배면층 층 부착물을 건조된 아크릭 접착제-코팅된 해제 라이너층 부착물에 네개-층의 라미네이트된 조성물을 형성하기 위해 라미네이트하였다. 라미네이션에 이어, 니코틴이 조성물의 인접한 실리콘 접착제 층 및 아크릴 접착제 층에서 균일하게 흩어진다(분산을 통해). 층내의 니코틴의 농도는 평형 후에 약 6중량%(w/w)였다.
생체 외(in vitro)에서, 라미네이트된 조성물로부터 니코틴 플럭스를 32℃에서 해부용 시체 표피를 통해 수정된 프랑즈(Franze) 글래스 분산 셀을 이용해 무한히 스며들도록 결정하였다. HPLC으로 니코틴을 분석하였다.
비교 목적을 위해, 상업적인 Habitrol3으로부터 21 mg/일의 니코틴 패취를 동일한 테스트 과정을 이용하여 결정하였다. 도 2는 시간에 대한 실시예의 조성물 및 Habitrol3 으로부터의 니코틴 플럭스의 그래프이다.
실시예 2: 니코틴/메카밀아민 패취의 제조 및 테스트
니코틴 및 메카밀아민을 다우 코닝(Dow Corning)의 BIO-PSA 아민-적합성 실리콘 압력 민감성 접착제의 헥산 용액에 첨가하였다. 두 패취를 만들었다: 하나는 접착제의 총 건조 중량 및 두 약물에 기초한 약 10% 니코틴 및 6.4% 메카밀아민을 함유한다; 그리고 두 번째는 접착제의 총 건조 중량 및 두 약물에 기초한 약 10% 니코틴 및 4.2% 메카밀아민을 함유한다. 패취를 각각 3M Scotchpak 1109 폴리에스테르/폴리올레핀 배면층에 9.6㎎/㎤(첫번째 패취에선 0.96㎎/㎤의 니코틴. 0.61㎎/㎤의 메카밀아민 및 8.03㎎/㎤의 접착제; 두 번째 패취에선 0.96㎎/㎤의 니코틴. 0.40㎎/㎤의 메카밀아민 및 8.24㎎/㎤의 접착제)로 코팅하였고 약 2분 동안 30~40℃에서 건조하였다.
두 개의 내쇼날 스타치 듀로 택(National Starch Duro Tak) 아크릴 폴리머, 87-2196 및 87-2516를 각각 25중량% 및 75중량%의 블렌드를 제조하였다. 블렌드를 8.0㎎/㎤으로 75 미크론 두께의 Daubert Coater Products 실리콘 폴리에스테르 해제 라이너층(1-3 PESTR(매트(matte))-164Z)에 코팅하였고 약 10분 동안 100℃에서 건조하였다.
약물-함유 실리콘 접착제/배면층 서브어셈블리는 4층/라미네이트된 조성물을 형성하기 위해 아크릴 접착제/해제 라이너층 서브어셈블리로 라미네이트되었다. 라미네이션 후, 니코틴 및 메카밀아민은 인접 접착층들 내에 균일하게 분산되었다. 평형 후 접착층들에서 약물의 농도는 첫 번째 패취로부터 형성된 조성물에서 니코틴 5.45중량% 및 메카밀아민 3.47중량%이었고, 두 번째 패취로부터 형성된 조성물에선 각각 5.45중량% 및 2.27중량%이었다. 약 23㎤ 면적의 패취들이 조성물로부터 절단되었다. 이러한 패취들은 24시간 안에 21㎎의 니코틴과 6㎎의 메카밀아민(시간당 0.875㎎의 니코틴과 0.25㎎의 메카밀아민)을 그리고 24시간 안에 21㎎의 니코틴과 3㎎의 메카밀아민(시간당 0.875㎎의 니코틴과 0.125㎎ 메카밀아민)을 각각 전달하도록 고안되었다.
패취들로부터의 니코틴 및 메카밀아민 플럭스들이 실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 측정되었다. 메카밀아민 분석은 GC로 하였다. 도 3은 시간에 대한 패취로부터의 니코틴 플럭스를 도시하는 그래프이다. 첫 번째 패취 조성물로부터 제조된 패취들은 21/6으로 지시되고, 두 번째 패취 조성물로부터의 패취들은 21/3으로 지시된다. 도 4는 유사하게 패취들로부터 메카밀아민 플럭스를 도시하는 그래프이다.
실시예 3: 셀레질린(Selegiline)의 제조 및 테스트
셀레질린을 다우 코닝(Dow Corning)의 BIO-PSA
Figure 112001013608441-pct00001
아민-적합성 실리콘 압력 민감성 접착제의 헥산 용액에 접착제 및 셀레질린의 조합된 건조 중량에 기초한 약 10중량%의 레벨까지 첨가하였다. 접착제 및 셀레질린의 결과 헥산 용액을 3M Scotchpak 1109 폴리에스테르/폴리올레핀 배면층에 10.0㎎/㎤(1.0㎎/㎤의 셀레질린 및 9.0㎎/㎤의 접착제)로 코팅하였고 코팅된 배면층을 약 3분 동안 30~40℃에서 건조하였다.
내쇼날 스타치 듀로 택(National Starch Duro Tak
Figure 112001013608441-pct00002
) 87-2194 아크릴 용액 압력 민감성 접착제를 125 미크론 두께의 Daubert Coater Products 1-5 PESTR(매트(matte))-164Z 실리콘 폴리에스테르 해제 라이너층에 8.0㎎/㎤로 코팅하였고 코팅된 해제 라이너층을 약 10분 동안 100℃에서 건조하였다.
건조된 실리콘 접착제/셀레질린-코팅된 배면층 층 부착물을 건조된 아크릴 접착제-코팅된 해제 라이너층 어셉블리에 4-층의 라미네이트된 조성물을 형성하기 위해 라미네이트하였다. 라미네이션에 이어, 셀레질린이 조성물의 인접한 실리콘 접착제 층 및 아크릴 접착제 층에서 균일하게 흩어진다(분산을 통해). 층내의 셀레질린의 농도는 평형 후에 약 5.5중량%(w/w)였다.
패취들로부터 셀레질린 플럭스를 실시예 1에서 기술된 과정을 사용해 결정했다. 셀레질린 분석을 HPLC로 하였다.
도 5는 시간에 대한 본 실시예의 조성물로부터 셀레질린 플럭스의 그래프이다.
실시예 4: 메카밀아민 패취의 제조 및 테스트
메카밀아민을 다우 코닝(Dow Corning)의 BIO-PSA
Figure 112001013608441-pct00003
아민-적합성 실리콘 압력 민감성 접착제의 헥산 용액에 접착제 및 메카밀아민의 조합된 건조 중량에 기초한 약 6.3중량%의 농도까지 첨가하였다. 접착제 및 메카밀아민의 결과 헥산 용액을 3M Scotchpak 1109 폴리에스테르/폴리올레핀 배면층에 9.6㎎/㎤(0.61㎎/㎤의 셀레질린 및 8.99㎎/㎤의 접착제)로 코팅하였고 코팅된 배면층을 약 3분 동안 30~40℃에서 건조하였다.
두 개의 내쇼날 스타치 듀로 택(National Starch Duro Tak) 아크릴 폴리머, 87-2196 및 87-2516를 각각 25중량% 및 75중량%의 블렌드를 제조하였다. 블렌드를 8.0㎎/㎤으로 75 미크론 두께의 Daubert Coater Products 실리콘 폴리에스테르 해제 라이너층(1-3 PESTR(매트(matte))-164Z)에 코팅하였고 약 10분 동안 100℃에서 건조하였다.
건조된 실리콘 접착제/메카밀아민-코팅된 배면층 서브어셈블리는 4층 라미네이트된 조성물을 형성하기 위해서 건조된 아크릴 접착제-코팅된 해제 라이너층 서브어셈블리로 라미네이트되었다. 라미네이션에 이어, 메카밀아민은 조성물의 인접 실리콘 접착층과 아크릴 접착층 내에 (분산을 통해) 균일하게 분포된다. 층들 내의 메카밀아민의 농도는 평형 후 약 3.47중량%이다. 약 23㎤ 면적의 패취들이 조성물로부터 절단되었다. 이러한 패취들은 24시간 안에 6㎎(시간당 0.25㎎)의 메카밀아민을 전달하도록 고안되었다.
패취들로부터 메카밀아민 플럭스를 실시예 1 에 기술된 과정을 사용해 결정하였다. 메칼밀라민 분석은 가스 크로마토그래피로 수행하였다. 도 6는 시간에 대한 본 실시예의 조성물로부터 메카밀아민 플럭스의 그래프이다; 실시예 2의 21/3 및 21/6 조성물로부터 해부용 시체의 같은 부분을 통하는 메카밀아민 플럭스를 비교를 위해 도시된다.
연구 A
실시예 1, 2 및 4에 따라 제조된 패취 및 플라시보(placebo) 패취들은 임상 연구되었다. 본 연구는 복합-센터(multi-center), 이중-블라인드(double-blind), 랜덤한 평행 그룹 연구였다. 환자들을 다음 5개의 치료들 하나를 받도록 랜덤화되었다: 니코틴/메카밀아민 24시간당 21㎎/6㎎(시간당 0.875㎎/0.25㎎); 니코틴/메카밀아민 24시간당 21㎎/3㎎(시간당 0.875㎎/0.125㎎); 니코틴 24시간 당 21㎎(시간당 0.875㎎); 메카밀아민 24시간당 6㎎(시간당 0.25㎎); 및 플라시보. 패취들은 연구의 첫 번째 6주 동안 매일 적용되었다. 환자들은 첫 번째 2주 동안 흡연을 계속하고 그 후엔 금연하도록 지시되었다.
효능 중에서 연구 중에 모니터된 파라미터(parameter)들은 치료 기간 중에 흡연을 멈춘 날짜, 니코틴 플라즈마 농도, 및 그 당시의 흡연 후에 4 주간의 지속적인 금연(abstinence) 하였다.
하기의 표 1은 연구를 위한 총체적인 금연을 제공한다. 표에서 "N"은 환자의 수를, "No"는 흡연을, "Yes"는 금연을 나타낸다. 나타낸 바와 같이 니코틴/메카밀아민 21/6은 가장 높은 금연을 제공하였다.
전체 21/6 21/3 21/0 0/6 Pla
N 705 142 141 141 140 141
No 82% 74% 79% 79% 82% 92%
Yes 18% 26% 21% 21% 18% 8%
도 7은 치료에 의한 환자의 ng/ml 및 시간으로 평균 니코틴 플라즈마(plasma) 농도를 도시하는 그래프이다. 도시된 바와 같이, 단지 메카밀아민 패취(0/6)만 심지어 연구 초기 2주 기간 중에 니코틴 레벨에서 안정한 기울기를 만들었다. 도 8은 평균 관찰된 변화를 치료에 의해 피운 담배의 수 및 날로 도시하는 그래프이다. 놀랍게도, 피운 담배의 수는 본 학문에서 구강 메카밀아민 투여가 그 때만의 담배 소비를 증가시킨다는 보고처럼 메카밀아민 단독(0/6) 치료로는 증가하지 않았다.
연구 B
두 번째 복합-센터, 이중-블라인드, 랜덤한 평행 그룹 임상 연구가 수행되었였다. 환자들을 3개의 치료들 중 하나를 받도록 랜덤화되었다: 니코틴/메카밀아민 24시간당 21㎎/6㎎(시간당 0.875㎎/0.25㎎); 니코틴/메카밀아민 24시간당 21㎎/3㎎(시간당 0.875㎎/0.125㎎); 및 니코틴 24시간당 21㎎(시간당 0.875㎎). 환자들은 첫 번째 연구와 동일하게 지시되었다.
본 연구를 위한 금연은 표 2에 요약되어 있다, 본 연구에서, 니코틴/메칼밀라민 조합은 니코틴 단독보다 보다 효과적이였다.
치료 21/6 21/3 21/0
N 180 180 180
Abstinence 29% 29% 23%
임상 연구 데이터의 상세한 검토는 여성과 남성에 대하여 금연 비율에 있어 놀라운 차이를 낳았다. 두 연구에서, 21/6 치료그룹에서의 여성에 있어서 금연 비율은 첫 번째 연구에서 17% 및 두 번째 연구에서 18%인 21/0 치료그룹과 비교하여 31%였다. 이러한 성별 특이 데이터는 표 3에서 요약된다.
연구 성 21/6 21/3 21/0 0/6 Plac
첫 번째 여성 N 70 67 63 75 74
% Abst. 31 16 17 17 9
남성 N 72 74 78 65 67
% Abst. 21 26 24 18 6
두 번째 여성 N 93 96 91
% Abst. 31 29 18
남성 N 87 84 89
% Abst. 28 29 28
N=본 연구에서 주제 수
%Abst.=4주 지속 금연 결과
경피성(transdermal) 패취 기술에서 숙련된 사람들에게 명백한 본 발명을 수행하기 위한 상기 기술된 모드의 변형은 하기의 청구항의 범위 안에 있다. 모든 공고, 특허 출원 및 상기 기술한 특허들은 여기서 참고로 도입되었다.

Claims (26)

  1. 휘발성 액상 약물을 환자에게 경피적으로 투여하기 위한 경피성 패취에 있어서, 상기 경피성 패취는,
    a) 상기 약물에 비투과성인 최상위 배면층;
    b) 상기 약물을 함유하고 상기 배면층 아래 위치하며 상기 약물이 균일하게 분포되는 중간 실리콘 접착층;
    c) 상기 약물을 함유하고 상기 실리콘 접착층 아래 위치하며 상기 실리콘 접착층과 확산 접촉하는 아크릴 접착층; 및
    d) 상기 아크릴 접착층 아래 위치한 제거가능한 해제 라이너층;
    을 포함하고, 여기서 상기 실리콘 접착층과 아크릴 접착층에 있는 약물의 양이 환자에게 치료상 유효량의 약물을 제공하기에 충분한 것을 특징으로 하는 경피성 패취.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물은 니코틴이고, 상기 패취는 상기 니코틴을 0.2∼1.5㎎/hr의 투여율로 환자에게 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 경피성 패취.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약물이 니코틴과 메카밀아민의 조합물이고, 상기 패취는 상기 니코틴 및 메카밀아민을 각각 0.2∼1.5㎎/hr 및 0.02∼1㎎/hr의 투여율로 환자에게 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 경피성 패취.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약물이 셀레질린이고, 상기 패취는 상기 셀레질린을 0.2∼3㎎/day의 투여율로 환자에게 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 경피성 패취.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물이 메카밀아민이고, 상기 패취는 상기 메카밀아민을 0.02∼1㎎/hr의 투여율로 환자에게 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 경피성 패취.
  6. 제1항에 있어서, 상기 해제 라이너층이 실리콘화된 해제 라이너층인 것을 특징으로하는 경피성 패취.
  7. 제1항에 있어서, 상기 아크릴 접착층이 두 개의 아크릴 접착제들의 혼련물로 제조되는 것을 특징으로 하는 경피성 패취.
  8. 휘발성 액상 약물을 환자에게 경피적으로 투여하기 위한 경피성 패취를 제조하는 방법에 있어서,
    a) 헥산 내 실리콘 접착층과 상기 약물의 용액을 배면층 상에 코팅하는 단계;
    b) 상기 배면층 상에 약물-함유 실리콘 접착층을 형성하도록, 상기 코팅으로부터 헥산을 증발시키는 단계; 및
    c) 상기 실리콘 접착층과 아크릴 접착층이 서로 확산 접촉하도록, 해제 라이너층 상에 코팅된 아크릴 접착층을 포함하는 에셈블리를 상기 배면층 상의 상기 실리콘 접착층 상에 라미네이팅하는 단계;
    를 포함하는 경피성 패취 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 단계 b)가 30℃ 내지 40℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 경피성 패취 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 해제 라이너층이 실리콘화된 해제 라이너층인 것을 특징으로 하는 경피성 패취 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 약물이 니코틴인 것을 특징으로 하는 경피성 패취 제조 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 약물이 니코틴과 메카밀아민의 조합물인 것을 특징으로 하는 경피성 패취 제조 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 약물이 셀레질린인 것을 특징으로 하는 경피성 패취 제조 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 약물이 메카밀아민 단독인 것을 특징으로 하는 경피성 패취 제조 방법.
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