DE102013013397A1 - Aerosolspender für transdermal wirkende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Aerosolspender (1) zur Applikation von transdermal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffen, mit einem den pharmazeutischen Wirkstoff in einer flüssigen Lösung (2) enthaltenden Gefäß (3), dessen Innenraum (4) mittels eines Treibgases unter Druck steht oder dessen Innenraum (4) mittels einer Pumpvorrichtung (5) unter Druck setzbar ist, mit einer mit dem Innenraum (4) des Gefäßes (3) verbundenen Zerstäubungsvorrichtung (6), mit einem zwischen dem Innenraum (4) des Gefäßes (3) und der Zerstäubungsvorrichtung (6) angeordneten betätigbaren Abgabeventil (7). Sie ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Aufsetzhaube (9) eingerichtet ist, welche eine Behälteröffnung (10) aufweist, die auf den Behälter (3) aufsetzbar ist und dass die Aufsetzhaube (9) eine Applikationsöffnung (11) mit einer Aufsetzlippe (12) zum Aufsetzen der Aufsetzhaube (9) auf die Haut aufweist. Die Erfindung betrifft weiterhin Verwendungen eines solchen Aerosolspenders (1).

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die Erfindung betrifft einen Aerosolspender zur Applikation von transdermal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffen bzw. Zusammensetzungen, mit einem den pharmazeutischen Wirkstoff in einer flüssigen Lösung enthaltenden Gefäß, dessen Innenraum mittels eines Treibgases unter Druck steht oder dessen Innenraum mittels einer Pumpvorrichtung unter Druck setzbar ist, mit einer mit dem Innenraum des Gefäßes verbundenen Zerstäubungsvorrichtung, mit einem zwischen dem Innenraum des Gefäßes und der Zerstäubungsvorrichtung angeordneten betätigbaren Abgabeventil, und mit einem mit dem Abgabeventil verbundenen Sprühkopf, sowie Verwendungen eines solchen Aerosolspenders.
• Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
• Aerosolspender zur Inhalation sind vielfach bekannt, wozu lediglich beispielsweise auf die Literaturstellen EP 0 227 510 B1 und EP 1 545 670 B1 verwiesen wird. Solche Aerosolspender umfassen typischerweise ein unter Druck stehendes oder unter Druck setzbares Gefäß, welches die zu inhalierende Wirkstoffzusammensetzung, meist in Lösung, enthält. Über ein Abgabeventil und eine Zerstäubungsvorrichtung wird die Wirkstoffzusammensetzung aerosolisiert und abgegeben. Typischerweise umfasst ein solcher Aerosolspender ein Mundstück oder ein Nasenstück, welches in Mund oder Nase vor der Betätigung des Abgabeventils einzuführen ist. Zugleich mit der Betätigung des Abgabeventils muss der Patient einatmen, um die Inhalation der Wirkstoffzusammensetzung zu bewirken. Insbesondere Letzteres gestaltet sich schwierig für den Patienten hinreichend synchron durchzuführen, so dass oftmals ein Großteil der Wirkstoffzusammensetzung nicht die inneren Atemwege erreicht und so verloren ist.
• Eine andere Darreichungsform von Wirkstoffzusammensetzungen umfasst die sogenannten transdermalen Systeme. Hierbei wird die Wirkstoffzusammensetzung auf die Haut eines Menschen oder Tieres aufgetragen und je nach Auslegung des transdermalen Systems mehr oder weniger schnell resorbiert. Die Wirkstoffe können dabei lokal oder systemisch wirken. Vorteile der transdermalen Darreichung gegenüber der Inhalation oder auch der oralen Darreichung umfassen bessere Verträglichkeit, lokalisiertes Wirkstofftargeting, kontrollierte Resorptionsraten und so eine Vermeidung reduzierter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes.
• Transdermale Systeme können beispielsweise als Klebe-Patch ausbildet sein, also im Kern aus einem auf die Haut aufzuklebenden Aufkleber bestehen, welcher ein Substrat, in oder auf welchem die Wirkstoffzusammensetzung angeordnet ist, und eine Klebstoffschicht umfasst, durch welche die Wirkstoffzusammensetzung im Wege der Permeation zur Haut gelangt und dort resorbiert wird. Ein Beispiel hier ist ein Nikotin-Patch gemäß WO 2000/033812 A . Solche Patches sind nachteilig, weil sie optisch stören und zudem Probleme hinsichtlich der Wasserfestigkeit sowie der sicheren Klebebefestigung auf der Haut entwickeln mit der Folge reduzierter Wirkstoffaufnahme durch den Patienten, insbesondere der Folge verschlechterter Kontrollierbarkeit der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes über den vorgegebenen Behandlungszeitraum.
• Als Patch werden aber auch Beschichtungen auf die Haut bezeichnet, welche als Aerosol auf eine Zielfläche der Haut aufgesprüht werden und auf der Zielfläche eine dort haftende Beschichtung bilden. Typischerweise enthalten die Aerosolzusammensetzungen ein filmbildendes Polymer als Matrix, welche das eigentliche Patch bildet, sowie eine Wirkstoffzusammensetzung, welche im Zuge des Aufsprühens auf die Haut in dieser Matrix eingebettet wird. Das Polymer der Matrix ist dabei so ausgewählt und ausgebildet, dass die Abgaberate des Wirkstoffes an die Haut einer Vorgabe angepasst ist. Meist umfasst die Aerosolzusammensetzung auch noch zumindest ein Lösemittel, typischerweise ein leicht flüchtiges, pharmakologisch akzeptables und mit der Wirkstoffzusammensetzung sowie dem Polymer kompatibles organisches Lösemittel. Mitunter enthält das Aerosol auch ein Treibmittel, beispielsweise wenn der Aerosolspender als Sprühflasche ausgebildet ist. Das Treibmittel kann dabei auch als Lösemittel funktionieren. Ein Beispiel einer zum Aufsprühen zwecks Bildung eines Patches ausgebildeten Zusammensetzung ist in der Literaturstelle WO 2001/037890 beschrieben.
• Aerosolzusammensetzungen für die Bildung transdermaler Patches werden typischerweise aus einer klassischen Sprühdose appliziert, wobei die Sprühdose in vorgegebenem Abstand zur Haut gehalten wird, mit der Zerstäubungsvorrichtung zur Haut gerichtet, und dann das Abgabeventil für eine vorgegebene Zeit betätigt wird. Dies ist jedoch nachteilig in mehrerlei Hinsicht. Zunächst ist anzumerken, dass Aerosolzusammensetzungen für Patches relativ teuer in der Herstellung sind, da neben dem Wirkstoff auch ein gleichsam maßgeschneidertes Polymer zwecks Filmbildung und als Depot für den Wirkstoff zu entwickeln und herzustellen ist. Beim klassischen Aufsprühen, wie vorstehend beschrieben, geht jedoch ein beträchtlicher Teil des Aerosols verloren. Dies beginnt schon damit, dass eine Bedienperson die Sprührichtung nicht sicher vorher sehen kann und meist zunächst einen Sprühversuch unternimmt. Weiterhin trifft ein Teil des Sprühnebels nicht auf die Zielfläche der Haut, sondern auf unerwünschte Nachbarbereiche (Haut und/oder Kleidung) oder gar ganz neben die Person. Weiterhin besteht die Gefahr, dass ein Teil des Sprühnebels durch die Bedienperson oder dritte Personen unerwünschterweise inhaliert wird. Schließlich besteht die Gefahr der Kontamination der Umwelt mit dem Wirkstoff, wozu lediglich beispielsweise auf die erhöhten Steroidwerte in Grundwasser von Städten hingewiesen wird.
• Technisches Problem der Erfindung
• Der Erfindung liegt daher das technische Problem zu Grunde, einen Aerosolspender für die Applikation transdermaler Wirkstoffzusammensetzungen anzugeben, welcher einerseits einen Verlust teurer Wirkstoffzusammensetzungen vermindert und andererseits die Gefahr einer Kontamination benachbarter Hautpartien des Patienten, der Haut einer dritten Person, oder der Umwelt durch unerwünschte Wirkstoffapplikation verringert, insbesondere aber auch die unerwünschte Inhalation der transdermalen Wirkstoffzusammensetzung durch Personen zuverlässig vermeidet.
• Grundzüge der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
• Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung einen Aerosolspender zur Applikation von transdermal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffen, mit einem den pharmazeutischen Wirkstoff in einer flüssigen Lösung enthaltenden Gefäß, dessen Innenraum mittels eines Treibgases unter Druck steht oder dessen Innenraum mittels einer Pumpvorrichtung unter Druck setzbar ist, mit einer mit dem Innenraum des Gefäßes verbundenen Zerstäubungsvorrichtung, mit einem zwischen dem Innenraum des Gefäßes und der Zerstäubungsvorrichtung angeordneten betätigbaren Abgabeventil, mit einem mit dem Abgabeventil verbundenen Sprühkopf, wobei eine Aufsetzhaube eingerichtet ist, welche eine Behälteröffnung aufweist, die auf den Behälter aufsetzbar ist und wobei die Aufsetzhaube eine Applikationsöffnung mit einer Aufsetzlippe zum Aufsetzen der Aufsetzhaube auf die Haut aufweist.
• Der Begriff des Aerosols ist im Rahmen der Erfindung weit zu verstehen. Hierunter sollen Sprühnebel mit einer mittleren Tröpfchengröße bis zu 0,1 mm und mehr verstanden werden.
• Mit der Erfindung wird erreicht, dass bei Betätigung des Abgabeventils der Innenraum der Aufsetzhaube mit dem das Patch bildenen Aerosol bzw. Sprühnebel gefüllt wird, wobei die Zerstäubervorrichtung den Aerosolstrahl vorzugsweise in Richtung der Aufsetzlippe richtet, i. e. die Zerstäubungsvorrichtung eine Auslassöffnung aufweist, welche in Richtung der Aufsetzlippe weist. Dadurch dass die Aufsetzhaube mit der Behälteröffnung zum Gefäß und mit der Aufsetzlippe zur Haut praktisch dicht abschließt, kann das Aerosol diesen Innenraum der Aufsetzhaube nicht verlassen. Eine Kontamination benachbarter Hautbereiche, von Kleidung, dritter Personen oder der Umwelt kann nicht stattfinden. Insbesondere ist eine unerwünschte Inhalation des Aerosols ausgeschlossen. Zudem wird durch den Rand der Aufsetzlippe ein Patch mit definiertem Umfang gebildet, wobei zudem die Dicke des Patches über die so gebildete Fläche des Patches nahezu homogen ausgebildet wird. Hierdurch wird eine besonders gut definierte Kinetik der Wirkstoffabgabe an die Haut und folglich eine sehr gut kontrollierbar Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes erreicht.
• Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung erläutert.
• Grundsätzlich kann die Aufsetzhaube aus einem beliebigen medizinisch verträglichen Werkstoff gebildet sein. Bevorzugt wird ein organisches Polymer eingesetzt, beispielsweise ein Thermoplast, wie z. B. Polyolefine wie PE oder PP, oder ein thermoplastisches Elastomer, wie folgend angegeben. Bevorzugt ist es, wenn zumindest die Aufsetzlippe oder die Aufsetzhaube insgesamt aus einem oder mehreren verschiedenen gummielastischen Werkstoff gebildet ist. Hierzu zählen beispielsweise Naturkautschuk, modifizierter Naturkautschuk, Silikonkautschuk, EPDM, thermoplastische Elastomere auf Olefinbasis, wie PP/EPDM, thermoplastische Elastomere auf Urethanbasis, thermoplastische Polyesterelastomere bzw. Copolyester, Styrol-Blockpolymere wie SBS, SEBS, SEPS, SEEPS, oder MBS, und thermoplastische Copolyamide, wie PEBAX.
• Die Aufsetzhaube kann im Bereich der Aufsetzlippe eine Form aufweisen, welche zur vollständigen Anlage an einer Zielfläche auf der Haut geeignet ist. Zwar sind grundsätzlich viele solche Formen denkbar, zweckmäßig sollte jedoch eine Ausbildung sein, welche kreisförmige oder ovale Ringform im Querschnitt aufweist.
• Vorzugsweise ist die Querschnittsfläche der Aufsetzlippe größer als die Querschnittsfläche der Behälteröffnung ist, i. e. die Aufsetzhaube weitet sich von der Behälteröffnung zur Aufsetzlippe hin auf. Dabei kann die Aufsetzhaube mit im Wesentlichen kegelförmig ausgebildeter Mantelfläche ausgebildet, mit im Querschnitt in der Ebene der Mittelachse des Kegels gerader, konvexer oder konkaver Kegelfläche.
• Zweckmäßig wird es sein, wenn die Aufsetzhaube im Bereich der Aufsetzlippe eine niedrigere Härte aufweist als im Bereich außerhalb der Aufsetzlippe. Die Aufsetzlippe kann beispielsweise eine Shore A Härte von bis zu 10 aufweisen, während die Aufsetzhaube ansonsten eine Shore A Härte von 20, insbesondere 40, bis zu 120 und mehr aufweisen kann.
• Die Aufsetzhaube kann fest oder reversibel mit dem Gefäß verbindbar sein. In ersterem Falle wird die Aufsetzhaube bei der Herstellung des Aerosolspenders mit dem Gefäß verbunden, durch Formschluss, Kraftschluss oder Stoffschluss. Sie ist dann nicht zerstörungsfrei entfernbar. In letzteren Falle können Gefäß und Aufsetzhaube separat der Bedienperson zur Verfügung gestellt werden, welche dann die Aufsetzhaube, beispielsweise über ein Klemmverbindung oder eine Rastverbindung, auf das Gefäß aufsetzt und ggf. auch wieder abnimmt, beispielsweise um eine raumsparende Lagerung des Aerosolspenders zu ermöglichen.
• Wenn die Zerstäubungsvorrichtung eine Auslassöffnung aufweist, welche in Richtung der Aufsetzlippe weist, ist gewährleistet, dass der überwiegende Teil des Aerosols auf die Haut gelangt und nur ein geringer Teil sich an der Innenwandung der Aufsetzhaube niederschlägt und so verloren geht.
• Die Querschnitte der Behälteröffnung und der Applikationsöffnung können parallel zueinander oder gegeneinander abgewinkelt ausgerichtet sein, i. e. die Aufsetzhaube kann im Bereich der Behälteröffnung auch ein Winkelstück aufweisen.
• Ein erfindungsgemäßer Aerosolspender enthält in dem Gefäß typischerweise eine Lösung mit den folgenden Komponenten:
• a) Ein physiologisch verträgliches organisches oder wäßriges Lösemittel, beispielsweise bei Hauttemperatur von ca. 35°C volatile, organische Lösemittel, wie Benzylalcohol, Ethanol, Methanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Diacetonealcohol, Methylenchloride, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloroethylen, Chlorothene, Ethylacetat, n-Propylacetate, n-Butylacetate, Isobutylacetat, Amylacetat, duPont DBE, Exxate 500, 700, 900, Glycol- and Ether-/Esterderivative, Ethylenglycol, PM-Acetate, Butyl-Celluosolve, Carbritolacetat, Butylcarbritolacetat, Ektapro EEP, toluol, Xylol, VM&P naphtha, mineralisch Lösemittel, Aromatic 100, Aromatic 150, Aceton, Methylethylketon, Methylbutylketon, Dimethylether, Benzylbenzoate, Isopropylmyristat, Acetonitril, Ethyloleate, Glycerol, Glycofurol (tetraglycol), Propylenglycol, Polyethylenglycol (PEG), Hexan, n-Hexan, Glycolether, Methylenchlorid, Methylchlorid, Octyldodecanol, Trichlorethan Diethylphthalat and Dibutylphthalate.
• b) Einen transdermal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise: Antidiarrhoemittel, wie Diphenoxylate, Loperamide and Hyoscyamine; Herz-Kreislauf-Mittel, wie Hydralazine, Minoxidil, Captopril, Enalapril, Clonidine, Prazosin, Debrisoquine, Diazoxide, Guanethidne, Methyldopa, Reserpine, Trimetaphan, Diltiazem, Felodopine, Amlodipine, Nitrendipine, Nifedipine and Verapamil, Amiodarone, Flecainide, Disopyramide, Procainamide, Mexiletene, Quinidine, Glyceryltrinitrate, Erythritoltetranitrate, Pentaerythritoltetranitrate, Mannitolhexanitrate, Perhexilene, Isosorbidedinitrate Nicorandil, Alprenolol, Atenolol, Bupranolol, Carteolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Nadoxolol, Oxprenolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol, Timolol and Timololmaleate, Digoxin, Adrenaline, Ephedrine, Fenoterol, Isoprenaline, Orciprenaline, Rimeterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutaline, Dobutambe, Phenylephrine, Phenylpropanolamine, Pseudoephedrine, Dopamine, Cyclandelate, Isoxsuprine, Papaverine, Dipyrimadole, Isosorbidedinitrate, Phentolamine, Nicotinylalcohol, co-Dergocrine, Nikotinsäure, Glyceryltrinitrate, Pentaerythritoltetranitrate, Xanthinol, Ergotamine, Dihydroergotamine, Methysergide, Pizotifen and Sumatriptan; Anticoagulantien und thrombolytische Mittel, wie Warfarin, Dicoumarol, low molecular weight Heparine, wie Noxaparin, Plasminogenaktivatoren, wie Streptokinase, t-pA, und haemostatische Mittel, wie Aprotinin, Tranexamic acid und Protamine; ZNS-Mittel, wie Buprenorphine, Dextromoramide, Dextropropoxyphene, Fentanyl, Alfentanil, Sufentarlil, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone, Papaveretum, Pentazocine, Pethidine, Phenoperidine, Codein, Dihydrocodein, Acetylsalicylsäure (ASS), Paracetamol, Phenazone, Barbiturate, Amylobarbitone, Butobarbitone, Pentobarbitone, Choralhydrate, Chlormethiazole, Hydroxyzine, Meprobamate, Benzodiazepines, Alprazolam, Bromazepam, Chlordiazepoxide, Clobazam, Chlorazepate, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Lorazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Temazepam, Triazolam, Phenothiazines, Chlorpromazine, Fluphenazine, Pericyazine, Perphenazine, Promazine, Thiopropazate, Thioridazine and Trifluoperazine, Butyrophenone, Droperidol, Haloperidol, Pimozide, Thiothixene, Lithium, tricyclische Antidepressiva, Amitryptyline, Clomipramine, Desipramine, Dothiepin, Doxepin, Imipramine, Nortriptytine, Opipramol, Protriptyline, Trimipramine, tetracyclische Antidepressiva, Mianserin, Monoaminoxidase Inhibitoren, Isocarboxazid, Phenelizine, Tranylcypromine, Moclobemide, Fluoxetine, Paroxetine, Citalopram, Fluvoxamine, Sertraline, Coffein, Tacrine, Amantadine, Benserazide, Carbidopa, Levodopa, Benztropine, Biperiden, Benzhexol, Procyclidine, S(–)-2-(N-propyl-N-2-thienylethylamino)-5-hydroxytetralin (N-0923), Phenytoin, Valproic acid, Primidone, Phenobarbitone, Methylphenobarbitone, Carbamazepine, Ethosuximide, Methsuximide, Phensuximide, Sulthiame, Clonazepam, Phenothiazines, Prochloperazine, Thiethylperazine, Ondansetron, Granisetron, Dimenhydrinate, Diphenhydramine, Metoclopramide, Domperidone, Hyoscine, Hyoscinehydrobromide, Hyoscinehydrochloride, Clebopride, Compride; Antiinflammatorische Mittel, wie Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Aclofenac, Diclofenac, Aloxiprin, Aproxen, Diflunisal, Fenoprofen, Indomethacin, Mefenarnic acid, Naproxen, Phenylbutazone, Piroxicam, Salicylamide, Salicylic acid, Sulindac, Desoxysulindac, Tenoxicam, Tramadol, Ketoralac, Flufenisal, Salsalate, Triethanolaminsalicylate, Aminopyrine, Antipyrine, Oxyphenbutazone, Apazone, Cintazone, Flufenamie acid, Clonixeril, Clonixin, Meclofenarnie acid, Flunixin, Colchicine, Demecolcine, Allopurinol, Oxypurinol, Benzydaminehydrochloride, Dimefadane, Indoxole, Intrazole, Mimbanehydrochloride, Paranylenehydrochloride, Tetrydamine, Benzindopyrinehydrochloride, Fluprofen, Ibufenac, Naproxol, Fenbufen, Cinchophen, Diflumidone sodium, Fenamole, Flutiazin, Metazamide, Letimidehydrochloride, Nexeridinehydrochloride, Octazamide, Molinazole, Neocinchophen, Nimazole, Proxazolecitrate, Tesicam, Tesimide, Tolmetin, Triflumidale, Penicillamine, Aurothioglucose, Sodium aurothiomalate, Methotrexate, Auranofm, Baclofen, Diazepam, Cyclobenzaprinehydrochloride, Dantrolene, Methocarbamol, Orphenadrine, Quinine, Allopurinol, Colchicine, Probenecid und Sulphinpyrazone; Hormone, Steroide und steroidale Substanzen, wie Oestradiol, Oestriol, Oestrone, Ethinyloestradiol, Mestranol, Stilboestrol, Dienoestrol, Epioestriol, Estropipate und Zeranol, Allyloestrenol, Dydrgesterone, Lynoestrenol, Norgestrel, Norethyndrel, Norethisterone, Norethisterone acetate, Gestodene, Levonorgestrel, Medroxyprogesterone, Megestrole, Cyproterone acetate, Danazol, Epitiostanol, Exemestane, 4-Hydroxy-androstenedione, Testosterone, Methyltestosterone, Clostebol acetate, Drostanolone, Furazabol, Nandroloneoxandrolone, Stanozolol, Trenboloneacetate, Dihydrotestosterone, 17-alpha-Methyl-19-nortestosterone, Fluoxymesterone, Finasteride, Turosteride, LY-191704, MK-306, Betamethasone, Betamethasonevalerate, Cortisone, Dexamethasone, Dexamethasone 21-phosphate, Fludrocortisone, Flumethasone, Fluocinonide, Fluocinonide desonide, Fluocinolone, Fluocinolone acetonide, Fluocortolone, Halcinonide, Halopredone, Hydrocortisone, Hydrocortisone 17-valerate, Hydrocortisone 17-butyrate, Hydrocortisone 21-acetate Methylprednisolone, Prednisolone, Prednisolone 21-phosphate, Prednisone, Triamcinolone, Triamcinolone acetonide, Cortodoxone, Fluoracetonide, Fludrocortisone, Difluorsonediacetate, Fluorandrenoloneacetonide, Medrysone, Arncinafel, Amcinafide, Betamethasone, Chloroprednisone, Clorcortelone, Descinolone, Desonide, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flumethasone, Flumsolide, Flucortolone, Fluoromethalone, Fluperolone, Fluprednisolone, Meprednisone, Methylmeprednisolone, Paramethasone, Cortisone acetate, Hydrocortisone cyclopentylpropionate, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone acetate, Flurandrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafal, Amcinafde, Betamethasone, Betamethasone benzoate, Chloroprednisone acetate, Clocortolone acetate, Descinolone acetonide, Desoximetasone, Dichlorisone acetate, Difluprednate, Flucloronide, Flumethasone pivalate, Flunisolide acetate, Fluperolone acetate, Fluprednisolone valerate, Paramethasone acetate, Prednisolamate, Prednival, Triamcinolone hexacetonide, Cortivazol, Formocortal, Nivazol, Corticotrophin, Thyrotropin, follicle stimulating hormone (FSH), luteinising hormone (LH), gonadotrophin releasing hormone (GnRH), Insulin, Chlorpropamide, Glibenclamide, Gliclazide, Glipizide, Tolazarnide, Tolbutamide and Metformin, Calcitonm, Thyroxine, Liothyronine, Carbirnazole, Propylthiouracil, Octreotide, Bromocriptine, Clomiphene; Diuretica und Antidiuretica, wie Thiazide, Bendrofluazide, Chlorothiazide, Chlorthalidone, Dopamine, Cyclopenthiazide, Hydrochlorothiazide, Indapamide, Mefruside, Meiycholthiazide, Metolazone, Quinethazone, Bumetanide, Ethacrynic acid, Frusemide, Spironolactone, Amiloride, Triamterene, Desmopressin, Lypressin an, Vasopressin, Ergometrine, Oxytocin, Gemeprost, Prostaglandine, Alprostadil (PGE1), Prostacyclin (2GI2), Dinoprost (prostaglandin F2-alpha), Misoprostol; antimikrobielle, antifungale oder antiseptische Mittel, wie Cephalosporine, Cephalexin, Cefoxytin, Cephalothin, Penicilline, Amoxycillin, Amoxycillin + clavulanic acid, Ampicillin, Bacampicillin, Benzathine penicillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Methicillin, Phenethicillin, Phenoxymethylpenicillin, Flueloxacillin, Mezlocillin, Piperacillin, Ticarcillin, Azlocillin, Tetracycline, Minocycline, Chlortetracycline, Demeclocyeline, Doxycycline, Methaeycline, Oxytetracycline, Amikacin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Tobramycin, Amorolfine, Isoconazole, Clotrimazole, Econazole, miconazole, Nystatin, Terbinafine, Bifonazole, Amphotericin, Griseofulvin, Ketoconazole, Fluconazole, Flucytosine, Fezatione, Ticlatone, Tolnaftate, Triacetin, Zinc, Pyrithione, Sodium pyrithione, Quinolone, Nalidixie acid, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin, Sulphonamide, Phthalylsulphthiazole, Sulfadoxine, Sulphadiazine, Sulphamethizole, Sulphamethoxazole, Sulphone, Dapsone, Chloramphenicol, Clindamycin, Erythromycin, Erythromycin ethyl carbonate, Erythromycin estolate, Erythromycin glucepate, Erythromycin ethylsuccinate, Erythromycin lactobionate, Roxithromycin, Lincomycin, Natamycin, Nitrofurantoin, Spectinomycin, Vancomycin, Aztreonam, Colistin IV, Metronidazole, Tinidazole, Fusidic acid, Trimethoprim, 2-thiopyridine N-Oxidem, Jod-PVP Komplex, Diiodohydroxyquin, Hexachlorophene, Chlorhexidine, Chloroamine, Benzoylperoxide, Ethambutol, Isoniazid, Pyrazinamide. Rifampicin, Clofazimine, Primaquine, Pyrimethamine, Chloroquine, Hydroxychloroquine, Quinine, Mefloquine, Halofantrine, Acyclovir, Acyclovir prodrugs, Famciclovir, Zidovudine, Didanosinc, Stavudine, Lamivudine, Zalcitabine, Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, n-Docosanol, Tromantadine, Idoxuridine, Mebendazole, Thiabendazole, Niclosamide, Praziquantel, Pyrantel embonate, Diethylcarbamazine, Plicamycin, Cyclophosphamide, Dacarbazine. Fluorouracil, Procarbazine, 6-Mercaptopurine, Mucophenolic acid, Alkohole, Ethanol, Isopropanol, quartärnäres Ammoniumverbindungen, Benzalkonium chloride, Detrimide, Cetypyridinium chloride, Bisdequalinium diacetate, Dequalinium chloride, Chlorhexidine, Chlorhexidineacetate, PMMB; Chloramine, Sodiumdichloroiscyanuate, Sodiumhypochlorite; Stoffwechselmittel, wie Dexfenfluramine, Fenfluramine Diethylpropion, Mazindol, Phentermine, Calcitriol, Dihydrotachysterol; Wirkstoffe für das Immunsystem, wie Meclozine, Cyclizine, Chlorcyclizine, Hydroxyzine, Brompheniramine, Chlorpheniramine, Clemastine, Cyproheptadine, Dexchlorpheniraraine, Diphenhydramine, Diphenylamine, Doxylamine, Mebhydrolin, Mepyramine, Phenirarnine, Tripolidine, Azatadine, Diphenylpyraline, Methdilazine, Terfenadine, Astemizole, Loratidine, Cetirizine; Immunmodulatoren, wie Tacrolimus, Sirolimus oder Pimecrolimus; Anaestetica, wie Bupivacaine, Amethocaine, Lignocaine, Cinchocaine, Dibucaine, Mepivacaine, Prilocaine, Etidocaine; Neuromusculäre Blocker, wie Suxamethonium, Alcuronium, Pancuronium, Atracurium, Gallamine, Tubocurarine, Vecuronium; Rauchartikelersatzmittel, wie Nicotine, Bupropion, Ibogaine; dermatologische Mittel, wie Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin E Acetat, Vitamin E Sorbat; Terpenoide oder ätherische Öle (essential oils), Allergene für die Desensibilisierung, beispielsweise Pollen oder Hausstaub Allergene; Anti-Akne Mittel wie Isotretinoin, Tretinoin, Benzoyl peroxide; Anti-psoriasis Mittel, wie Etretinate, Cyclosporin, Calcipotriol; Anti-Juckmittel, wie Capsaicin oder Nonivamide; Antiperspirantmittel, wie Methatropine nitrate, Propantheline bromide, Scopolamine, Methscopolamine bromide, Quaternary acyloxymethyl ammonium Salze ( GB 2010270 A ); Physiologisch aktive Peptide und Proteine, beispielsweise Vasopressin oder human growth hormone.
• Dosierungsmengen für einen Wirkstoff können im Bereich von 0,01 ng bis 500 mg, insbesondere 0,01 mg bis 100 mg, beispielsweise 0,1 mg bis 75 mg oder 1 mg bis 300 mg je Applikation (Sprühanwendung) liegen.
• c) optional ein physiologisch verträgliches organisches Polymer zur Filmbildung, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure und Derivate, Polyacrylate und Polyacrylatderivate, wie Polybutylmethacrylat und Polymethacrylsäure, Polymethacrylat, Ascorbylpalmitat, Urethane und Urethanderivate, Carbomer, Carnaubawax, Cellulose Derivative, wie Celluloseacetatphthalat, Rosca mellose sodium, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hypromellosephthalat, Crospovidon seine Derivate, Cetylalcohol und seine Derivate, microcystallines Wax, Poloxamer, Polyethyleneglycol, Polyurethane, Polyvinylacetate, Polyvinylacetatephthalat, Polyvinyl alkohol, Povidone, Silikongummis und seine Derivate, Schellack, Triglyceriderivate.
• Optional ist mindestens ein Weichmacher zur Einrichtung der erforderlichen Elastizität enthalten. Beispiele hierfür sind: Polybutylphthalat, Benzylbenzoat, Dibutylsebacat, Dimethylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin, Glycol und seine Derivate, Benzylbenzoat, Glycerin, Mineralöl, Lanolin, Alkohole (z. B. C8-Alkohole), Petroleum, Lanolin alkohole, Polyethyleneglycol, Sorbitol, Triacetin, Triethylencitrate, Propylenglycol, Chlorbutanol, Rizinusöl und Gelatine.
• d) Optional zumindest einen galenischen Hilfsstoff oder eine Mischung solcher galenischer Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel etc. nach Maßgabe der Dosierungsform und/oder Freisetzungsraten. Menge und Art der Hilfsstoffe sollten natürlich mit der eingesetzten Komponente c) kompatibel sein, wie Colösemittel, Tenside, Emulgiermittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Stabilisierer. Beispiele für galenische Hilfsstoffe sind Paraffinöle, Isopropylester, Myristate, Ethanol, Siliconöle und Gemüseöle. Als Tenside kommen in Frage ethoxylierte Fettsäuren, Glycerolmonostearat, Phosphatester und andere fachübliche Emulgiermittel und Tenside. Ein Beispiel für einen Konservierungsstoff sind Hydroxybenzoatester. Typische Colösemitteln und Adjuvans sind Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Dimethylether, Glycolether, wie Diethylenglycolmonoethylether. Diese Hilfsstoffe müssen natürlich kompatibel mit der Anforderung sein, dass die Aerosolzusammensetzung nach der Applikation einen berührtrockenen Film bildet.
• e) Optional zumindest einen hautkosmetisch wirkenden Zusatzstoff.
• Die Komponenten sind beispielsweise in folgenden Mengenanteilen in der Aerosolzusammensetzung enthalten: 30 bis 90 Gew.-% der Komponente a), 0,000001 bis 1 Gew.-% der Komponente b), 1 bis 50 Gew.-% der Komponente c) (ohne Weichmacher), 0,1 bis 20 Gew.-% Weichmacher, 0 bis 90 Gew.-% Komponente d) und 0 bis 90 Gew.-% Komponente e), wobei die Summe der Komponenten stets 100 Gew.-% ergibt.
• Die Erfindung betrifft des Weiteren eine Verwendung eines solchen Aerosolspenders zur Applikation eines transdermalen Wirkstoffes auf die Haut, wobei optional das Gefäß unter Druck gesetzt wird, wobei der Spender mit der Aufsetzlippe auf die Haut aufgesetzt wird, so dass die Aufsetzlippe vollständig auf der Haut aufliegt, und wobei das Abgabeventil betätigt wird.
• Der erfindungsgemäße Aerosolspender kann auch für die dermale Applikation, d. h. die Applikation von Wirkstoffen, die topisch wirken oder für kosmetische Anwendungen verwendet werden.
• Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich ein Ausführungsbeispiel zeigenden Figuren näher erläutert. Es zeigen:
• 1: eine Querschnittszeichnung einer ersten Variante eines erfindungsgemäßen Aerosolspenders,
• 2: eine Querschnittszeichnung einer zweiten Variante eines erfindungsgemäßen Aerosolspenders,
• 3: Querschnittsdarstellungen verschiedener Varianten einer erfindungsgemäß eingesetzten Aufsetzhaube, und
• 4: Aufsichten auf zwei Varianten einer Aufsetzhaube mit Blick auf die Aufsetzlippe.
• In der 1 erkennt man einen Aerosolspender 1 zur Applikation einer transdermal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffzusammensetzung 2. Man erkennt zunächst ein Gefäß 3 mit der flüssigen Wirkstoffzusammensetzung 2, welche den pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Im Ausführungsbeispiel der 1 ist der Innenraum 4 des Gefäßes 3 mittels eines Treibgases unter Druck gesetzt. Alternativ hierzu kann eine nicht dargestellte separate Pumpvorrichtung vorgesehen sein, welche den Innenraum 4 des Gefäßes 3 unter erhöhten Druck setzt. Der typische Druck beträgt in jedem Fall ca. 1,1 bar bis beispielsweise 5 bar (absolut). Man erkennt des Weiteren eine Zerstäubungsvorrichtung 6, welche in der Lage ist, die flüssige Wirkstoffzusammensetzung 2 in ein Aerosol bzw. einen Sprühnebel umzuwandeln. Diese Zerstäubingsvorrichtung 6 ist mit dem Innenraum 4 des Gefäßes 3 über ein betätigbares Abgabeventil 7 verbunden. Das Abgabeventil 7 weist hierzu eine Handhabe 14 auf. Weiterhin erkennt man, dass eine Aufsetzhaube 9 eingerichtet ist, welche mit ihrer Behälteröffnung auf den Behälter 3 aufgesetzt ist. Im Ausführungsbeispiel hält die Behälteröffnung 10 auf dem Behälter durch Kraftschluss. Alternativ sind selbstverständlich auch Formschlussverbindungen, insbesondere Rastverbindungen, lösbar oder nicht lösbar, zwischen der Behälteröffnung 10 und dem Behälter 3 einsetzbar. Die Aufsetzhaube 9 weist am entgegengesetzten Ende der Behälteröffnung 10 eine Applikationsöffnung 11 auf. Hierzu ist im Bereich der Applikationsöffnung 11 eine Aufsetzlippe 12 eingerichtet, welche bei der Anwendung des Aerosolspenders 1 zum Aufsetzen auf die Haut kommt. Im dargestellten Ausführungsbeispiel ist die Aufsetzhaube 9 aus einem Polyolefinwerkstoff gebildet, während die Aufsetzlippe 12 aus einem Silikonwerkstoff geformt und angefügt ist. Alternativ kann die Aufsetzhaube 9 natürlich auch aus einem einheitlichen Werkstoff gebildet werden, beispielsweise einem thermoplastischen Elastomer, wie in dem allgemeinen Teil der Beschreibung erläutert. Im gezeigten Ausführungsbeispiel ist die Aufsetzhaube 9 relativ hart und formstabil, während die Aufsetzlippe 12 vergleichsweise sehr weich und gummielastisch ausgebildet ist. Man erkennt des Weiteren, dass die Querschnittsfläche der Aufsetzlippe 12 (senkrecht zur Papierebene) größer als die Querschnittsfläche der Behälteröffnung 10 (senkrecht zur Papierebene) ausgebildet ist. Die Aufsetzhaube 9 weist eine im Wesentlichen kegelförmig ausgebildete Mantelfläche auf, im Ausführungsbeispiel in der Schnittebene der Papierfläche mit konvexer Kegelfläche. Schließlich erkennt man, dass die Auslassöffnung 13 der Zerstäubungsvorrichtung 6 in Richtung der Aufsetzlippe 12 weist. Der von der Zerstäubungsvorrichtung 6 ausgestoßene Sprühkegel ist dabei optimalerweise in der Ebene der Aufsetzlippe 12 mit einem Durchmesser ausgebildet, welcher geringfügig größer als der Durchmesser der Aufsetzhaube 9 im Bereich der Aufsetzlippe 12 ist. Auf diese Weise trifft ein nur geringer Anteil der Wirkstoffzusammensetzung auf eine Innenwandung der Aufsetzhaube 9, während der ganz überwiegende Anteil der Wirkstoffzusammensetzung in definierter Weise sich auf der von der Aufsetzlippe 12 umfassten Hautpartie niederschlägt. Im Ausführungsbeispiel sind die Querschnitte der Behälteröffnung 10 und der Applikationsöffnung 11, betrachtet senkrecht zur Papierebene, zueinander parallel. Alternativ können die Querschnitte aber auch gegeneinander abgewinkelt ausgerichtet sein, so dass im Kern die Aufsetzhaube auch ein Winkelstück im Bereich der Behälteröffnung 10 aufweist.
• In der 2 ist eine alternative Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Aerosolspenders 1 dargestellt. Zum Ersten ist hier die Aufsetzlippe 12 in stofflicher Einheit mit der Aufsetzhaube 9 gebildet. Bei einer vergleichenden Betrachtung der 1 und 2 erkennt man, dass beim Gegenstand der 2 das Abgabeventil 7 durch eine Pumpvorrichtung 5a ersetzt ist. Diese Pumpvorrichtung 5a entnimmt mit jedem Hub der Handhabe 14 eine definierte Menge der Wirkstoffzusammensetzung 2 aus dem drucklosen Innenraum 4 des Behälters 3 und führt diese der Zerstäubungsvorrichtung 6 unter Druck zu.
• Die 3 zeigt verschiedene mögliche Querschnittsformen einer Aufsetzhaube 9. In der 3a ist eine kegelförmige Querschnittsform dargestellt. In der 3b erkennt man eine konkav verformte Kegelmantelfläche. In der 3c ist die Aufsetzhaube im Wesentlichen glockförmig ausgebildet.
• In der 4 sind zwei von vielen möglichen Querschittsformen im Bereich der Aufsetzlippe 12 dargestellt. 4a zeigt eine im Wesentlichen kreisförmige bzw. kreisringförmige Aufsetzlippe 12, während die Aufsetzlippe 12 in der 4b im Wesentlichen oval ausgebildet ist. In beiden Fällen erkennt man, dass die Applikationsöffnung 11 deutlich größer als die Behälteröffnung 10 ist.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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• Zitierte Patentliteratur
• EP 0227510 B1 [0002]
• EP 1545670 B1 [0002]
• WO 2000/033812 A [0004]
• WO 2001/037890 [0005]
• GB 2010270 A [0019]

Claims (15)

1. Aerosolspender (1) zur Applikation von transdermal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffzusammensetzungen, mit einem den pharmazeutischen Wirkstoff in einer flüssigen Wirkstoffzusammensetzung (2) enthaltenden Gefäß (3), dessen Innenraum (4) mittels eines Treibgases unter Druck steht oder dessen Innenraum (4) mittels einer Pumpvorrichtung (5) unter Druck setzbar ist, oder aus dem mittels einer Pumpvorrichtung (5a) Lösung (2) entnehmbar ist, mit einer mit dem Innenraum (4) des Gefäßes (3) verbundenen Zerstäubungsvorrichtung (6), mit einem zwischen dem Innenraum (4) des Gefäßes (3) und der Zerstäubungsvorrichtung (6) angeordneten betätigbaren Abgabeventil (7) oder Pumpvorrichtung (5a), dadurch gekennzeichnet, dass eine Aufsetzhaube (9) eingerichtet ist, welche eine Behälteröffnung (10) aufweist, die auf den Behälter (3) aufsetzbar ist und dass die Aufsetzhaube (9) eine Applikationsöffnung (11) mit einer Aufsetzlippe (12) zum Aufsetzen der Aufsetzhaube (9) auf die Haut aufweist.
2. Aerosolspender (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufsetzlippe (12) und/oder die Aufsetzhaube (9) aus einem gummielastischen Werkstoff gebildet ist.
3. Aerosolspender (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufsetzhaube (9) im Bereich der Aufsetzlippe (12) eine kreisförmige oder ovale Ringform im Querschnitt aufweist.
4. Aerosolspender (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Querschnittsfläche der Aufsetzlippe (12) größer als die Querschnittsfläche der Behälteröffnung (10) ist.
5. Aerolsolspender (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufsetzhaube (9) mit im Wesentlichen kegelförmig ausgebildeter Mantelfläche ist, mit im Querschnitt in der Ebene der Mittelachse des Kegels gerader, konvexer oder konkaver Kegelfläche.
6. Aerosolspender (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufsetzhaube (9) im Bereich der Aufsetzlippe (12) eine niedrigere Härte aufweist als im Bereich außerhalb der Aufsetzlippe (12).
7. Aerosolspender (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufsetzhaube (9) fest oder reversibel mit dem Gefäß (3) verbindbar ist.
8. Aerosolspender (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zerstäubungsvorrichtung (6) eine Auslassöffnung (13) aufweist, welche in Richtung der Aufsetzlippe (12) weist.
9. Aerosolspender (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Querschnitte der Behälteröffnung (10) und der Applikationsöffnung (11) parallel zueinander oder gegeneinander abgewinkelt ausgerichtet sind.
10. Aerosolspender (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffzusammensetzung (2) im Gefäß (3) enthält, insbesondere hieraus besteht: a) ein physiologisch verträgliches organisches oder wässriges Lösemittel, b) einen pharmazeutischen Wirkstoff, c) optional ein physiologisch verträgliches organisches Polymer, d) optional zumindest einen galenischen Hilfsstoff, e) optional zumindest einen hautkosmetisch wirkenden Zusatzstoff.
11. Aerosolspender (1) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der unter b) genannte Wirkstoff ein dermal oder transdermal wirkender Wirkstoff ist.
12. Verwendung eines Aerosolspenders (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Applikation eines Wirkstoffes auf die Haut, wobei optional das Gefäß (3) unter Druck gesetzt wird, wobei der Aerolsolspender (1) mit der Aufsetzlippe (12) auf die Haut aufgesetzt wird, so dass die Aufsetzlippe (12) vollständig auf der Haut aufliegt, und wobei das Abgabeventil (7) betätigt
13. Verwendung eines Aerosolspenders (1) nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff transdermale oder dermale Wirkung hat.
14. Verwendung eines Aerosolspenders (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Aerosolspenders (1) zur Applikation eines Wirkstoffes auf die Haut eines Menschen oder Tieres durch Aufsetzen der Aufsetzlippe (12) auf die Haut und Betätigung des Abgabeventils (7).
15. Verwendung eines Aerosolspenders (1) nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff transdermale oder dermale Wirkung aufweist.

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