DE102020112143B4 - Nicotin - Corona - Google Patents

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Abstract

Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens zwei Arzneimittel ein erstes Arzneimittel und ein zweites Arzneimittel umfassen, wobei das erste Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und das zweite Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und sich die Arzneiform des ersten Arzneimittels von der Arzneiform des zweiten Arzneimittels unterscheidet.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine Kombination von nicotinhaltigen Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19.
  • Covid-19 ist eine teilweise zu Lungenentzündung mit tödlichem Ausgang führende Viruserkrankung, die die gesamte Weltbevölkerung bedroht. Trotz intensiver medizinischer Forschung ist es zumindest zweifelhaft, ob in einem Zeitraum von wenigen Jahren ein Impfstoff zur Verfügung stehen wird, mit dem die gesamte Weltbevölkerung geimpft werden kann, zumal noch unklar ist, wie lange ein Impfschutz wirksam sein wird.
  • Raucher galten bisher als absolute Risikogruppe. Einer neuen Studie zufolge erkranken aber nur sehr wenige Raucher an Covid-19. Forscher vermuten, dass Nicotin die Vermehrung der Viruszellen bremsen könnte. Bei der Erforschung des neuartigen Coronavirus sind französische Wissenschaftler auf die möglicherweise schützende Wirkung von Nicotin aufmerksam geworden. Die Annahme beruht auf der geringen Zahl an Rauchern unter den Covid-19-Patienten - weltweit liegt die Rate laut mehreren Studien zwischen 1,4 und 12,5 Prozent.
  • Ein genaueres Bild bietet eine neue Studie aus Frankreich: Von den 500 Covid-19-Patienten - darunter 350 im Krankenhaus behandelte Menschen und 150 Patienten mit einem leichteren Krankheitsverlauf - waren nur fünf Prozent Raucher. Das seien 80 Prozent weniger Raucher unter den Covid-Patienten als in der allgemeinen Bevölkerung in der gleichen Alters- und Geschlechtskohorte.
  • Es wird angenommen, dass Nicotin an Zellrezeptoren anhaftet, die auch vom Coronavirus genutzt werden. Daher könnte Nicotin die Anhaftung des Virus verhindern. Mit anderen Worten, Nicotin blockiert die Rezeptoren, an die eigentlich das SARS-CoV-2-Virus andocken würde. Somit könne das Virus nicht in die Zellen eindringen und sich im Organismus ausbreiten. Als Zellrezeptoren kommen dabei insbesondere ACE2 (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2) in Betracht.
  • Dass der fragliche Zellrezeptor eine Rolle bei der Ausbreitung des Virus spielt, könnte laut Forschern auch die Vielfalt der Symptome von Covid-19 erklären, darunter Geruchsverlust und neurologische Störungen.
  • Gleichzeitig gibt es Theorien, dass Nicotin auch viruzide Eigenschaften besitzt.
  • Der Bekämpfung von Covid-19 durch Rauchen stehen aber gravierende Nachteile entgegen. Traditionelle Genussmittel auf Basis von Tabak bestehen nicht nur aus Nicotin, sondern enthalten daneben noch eine Fülle von Bestandteilen, die extrem gesundheitsschädlich sind. So ist bekannt, dass Tabakrauch auch teerähnliche Bestandteile enthält, die die Lungenepithele verkleben.
  • Gleichzeitig ist die extrem kurze biologische Halbwertszeit des Nicotins bekannt. Um jedoch das Covid-19 Virus sicher abzutöten, bedarf es langanhaltender Nicotin-Konzentrationen nicht nur in der Lunge, sondern in nahezu allen Körperregionen. Wegen der hohen Giftigkeit des Zellgifts Nicotin darf die zur Anwendung kommende Nicotin-Konzentration nur sehr niedrig sein.
  • Der Erfindung liegt damit die Aufgabe zu Grunde, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, dass zumindest über einen sehr kurzen Zeitraum eine hohe Nicotin-Konzentration in dem vom Virus am meisten befallenen Organ, das ist die Lunge, bereitzustellen, aber gleichzeitig im übrigen Körper eine Nicotin-Konzentration zu bewirken, die nur das Virus beeinträchtigt oder tötet, aber vom Patienten toleriert werden kann.
  • Diese Aufgabe wird überraschenderweise gelöst durch eine Kombination von mindestens zwei nicotinhaltigen Arzneimitteln wie in Anspruch 1 definiert. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens zwei Arzneimittel ein erstes Arzneimittel und ein zweites Arzneimittel umfassen, wobei das erste Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und das zweite Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und sich die Arzneiform des ersten Arzneimittels von der Arzneiform des zweiten Arzneimittels unterscheidet.
  • Durch die erfindungsgemäße Kombination können die sich eigentlich entgegenstehenden Anforderungen bezüglich der Nicotin-Konzentration im Körper erreicht werden. So kann das zweite Arzneimittel, zum Beispiel ein nicotinhaltiges Aerosol, die Funktion erfüllen, hohe Nicotin-Konzentrationen in der Lunge zu bewirken, während dem ersten Arzneimittel, zum Beispiel einem Nicotin-TTS, die Aufgabe zukommt, langanhaltende, aber niedrige Nicotin-Konzentrationen im Blutplasma und im Gehirn aufrechtzuerhalten.
  • Durch die erfindungsgemäße Kombination kann das Binden des Virus SARS-CoV-2, etwa über seine Spike-Proteine, an Zellrezeptoren, wie ACE2-Rezeptoren, verhindert oder zumindest verringert werden. Gleichzeitig kann das Nicotin bewirken, dass das Virus beeinträchtigt oder getötet wird.
  • Die Erfindung beschreibt nicht ein Kombinationspräparat, denn als Kombinationspräparate (Composita) werden Medikamente bezeichnet, die mehrere Wirkstoffe enthalten, sondern die Lehre der Erfindung beschreibt die Kombination von mindestens zwei nicotinhaltigen Arzneiformen, z.B. in einer Sekundärverpackung. Die Erfindung zielt auf eine Kombinationstherapie zur Prävention und/oder Behandlung von Covid-19 mit zwei oder mehr gemeinsamen Therapien auf Basis von mindestens zwei Arzneimitteln ab, die denselben Wirkstoff enthalten, aber eine unterschiedliche Arzneiform aufweisen.
  • Im Folgenden wird die Erfindung im Einzelnen erläutert.
  • Die Erfindung betrifft eine Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19. Covid-19 ist eine Abkürzung für „Corona Virus Disease 2019“ (Coronavirus-Krankheit 2019). Covid-19 ist eine Infektionskrankheit, insbesondere eine akute Atemwegserkrankung, die schwerwiegend sein kann und von einem neu identifizierten Coronavirus verursacht wird, das offiziell als SARS-CoV-2 bezeichnet wird.
  • Die Kombination umfasst ein erstes Arzneimittel und ein zweites Arzneimittel, wobei sowohl das erste Arzneimittel als auch das zweite Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten. Somit enthält das erste Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon und das zweite Arzneimittel enthält als Wirkstoff auch Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Nicotin ist die Base 3-[(2S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl]pyridin. Unter diesem IUPAC Namen hat der Wirkstoff Nicotin Eingang in das Europäische Arzneibuch Ph. Eur. gefunden. Nicotin kann aber auch salzartig an ein saures lonenaustauscherharz gebunden sein.
  • Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze dieses Alkaloids sind Nicotinsulfat und Nicotintartrat. Diese und andere pharmazeutisch akzeptable Salze sind mit Summenformel und Molekularmasse in der folgenden Tabelle aufgeführt, damit eine Umrechnung von Nicotinbase in die Salzäquivalente möglich wird. Tabelle 1: Nicotinsalze und ihre Äquivalenzgewichte
    Name Summenformel MG mg Substanz, die 1 mg Nicotinbase entsprechen
    Nicotinbase C10H14N2 162,23 1
    Nicotin Hydrochlorid C10H14N2 HCI 198,69 1,225
    Nicotin Dihydrochlorid C10H14N2 2HCl 235,15 1,45
    Nicotinsulfat (C10H14N2)2 H2SO4 260,3 1,605
    Nicotin Bitartrat C10H14N2 2C4H6O6 462,23 2,85
    Nicotin Zinkchlorid Monohydrat C10H14C14N2Zn H2O 387,63 2,39
    Nicotinsalicylat (Eudermol) C17H20N2O3 300,35 1,85
  • Unter dem Begriff „nicotinhaltig“ wird hier verstanden, dass Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten ist bzw. sind, sofern nicht explizit etwas Anderes angegeben wird.
  • Ein Arzneimittel ist ein Stoff oder eine Stoffzusammensetzung, der bzw. die zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten bestimmt ist oder sich zur Beeinflussung physiologischer Funktionen eignet oder eine medizinische Diagnose ermöglicht.
  • Arzneimittel werden aber meist nicht als reiner Stoff verwendet, sondern in einer besonderen Arzneiform zubereitet. Die Arzneiform richtet sich auch nach der beabsichtigten Verabreichungsart. Beispiele für Arzneiformen für ein Arzneimittel, das als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält, sind Tabletten, Kapseln, Injektionen, Dauerinfusionen, wirkstoffhaltige Pflaster, die auch als transdermale therapeutische Systeme (TTS) bezeichnet werden, oder Aerosole und Lösungen zur Inhalation. Daneben können auch andere, im Arzneimittelschatz als Exoten betrachtete Arzneiformen wie Lutschtabletten oder Kaugummis, verwendet werden.
  • Im Allgemeinen soll die Arzneiform in der Anwendung eine sichere Dosierbarkeit erlauben und die Wirkung des Wirkstoffs optimieren. Dies ist aber bei der Gabe von Nicotin zur Prävention und/oder Behandlung von Patienten, die an Covid-19 erkrankt sind oder davor geschützt werden sollen, nicht durch die Anwendung einer einzelnen Arzneiform möglich. Vielmehr muss Nicotin durch die Kombination von mindestens zwei Arzneiformen gegeben werden, die beide als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten.
  • Gemäß der Erfindung unterscheidet sich daher die Arzneiform des ersten Arzneimittels von der Arzneiform des zweiten Arzneimittels. Geeignete Arzneiformen wurden vorstehend genannt. Ein Arzneimittel bzw. das erste Arzneimittel dient dabei insbesondere zur Bereitstellung einer langanhaltenden, aber niedrigen Nicotin-Konzentration in Blut und Hirn, während das andere Arzneimittel bzw. das zweite Arzneimittel insbesondere zur Bereitstellung einer kurzfristigen, aber hohen Nicotin-Konzentration, insbesondere in der Lunge, dient.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Arzneimittel bzw. das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht. Ferner ist es bevorzugt, dass ein Arzneimittel bzw. das zweite Arzneimittel nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung, bevorzugt inhalativ, verabreicht wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht, und das zweite Arzneimittel wird nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung, bevorzugt inhalativ, verabreicht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist, umfasst und/oder erzeugt das zweite Arzneimittel ein nicotinhaltiges Aerosol, um in der Lunge und/oder im Rachenraum eine einmalig hohe Nicotinkonzentration zu erzeugen. Das nicotinhaltige Aerosol enthält Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Ein Aerosol ist ein heterogenes Gemisch (Dispersion) aus festen Schwebeteilchen, z.B. Nicotinsalzen, oder flüssigen Schwebeteilchen, z.B. Nicotin (Base), in einem Gas, z.B. Wasserdampf. Das nicotinhaltige Aerosol wird insbesondere durch Inhalation angewendet.
  • Das nicotinhaltige Aerosol kann aus einer Flüssigkeit, bevorzugt einer wässrigen Flüssigkeit, die Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält, durch eine Verdampfervorrichtung erzeugt werden. Als Verdampfervorrichtung eignet sich z.B. eine elektrische Zigarette, die auch als E-Zigarette bezeichnet wird.
  • Die Flüssigkeit zur Erzeugung des nicotinhaltigen Aerosols enthält neben Nicotin und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon in der Regel auch Wasser. Die Flüssigkeit kann ferner ein oder mehrere Additive enthalten, z.B. ausgewählt aus Propylenglycol, Glycerin und/oder Aromastoffen.
  • E-Zigaretten umfassen im Allgemeinen ein Mundstück zur Inhalation, einen Verdampferkopf, einen Akkuträger, einen Akku und einem Behälter zur Aufnahme einer nicotinhaltigen Flüssigkeit. Solche freiverkäuflichen Verdampfervorrichtungen werden z.B. unter den Handelsnamen JustFog® oder VaptioCosmo® vertrieben. Durch Einatmen der nicotinhaltigen Dämpfe wird eine sehr hohe Nicotin-Konzentration in der Lunge ermöglicht, die Covid 19 Viren tötet. Die Wirkung hält aber nur kurz an.
  • Um zusätzlich eine langanhaltende, aber niedrige Nicotin-Konzentration in Blut und Hirn aufrechtzuerhalten, kann Nicotin z.B. in Form von Nicotin-TTS oder oralen Filmen appliziert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erste Arzneimittel daher ein transdermales therapeutisches System (TTS), auch als wirkstoffhaltiges Pflaster bezeichnet, oder ein oraler Film (OTF, „oral thin film“) oder eine nicotinhaltige Schmelztablette.
  • Ein geeignetes TTS enthält Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Ein TTS dient zur transdermalen Verabreichung („durch die Haut durch“). Ein geeignetes OTF enthält Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Ein OTF dient zur insbesondere zur transmucosalen, sublingualen und/oder bukkalen Verabreichung, kann aber auch eine orale Verabreichung bewirken.
  • Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind spezielle
  • Medikamentenzubereitungen zur transdermalen Gabe von Wirksubstanzen. Ein Pflaster, welches den Wirkstoff enthält, wird auf die Haut geklebt; danach diffundiert der Wirkstoff über mehrere Stunden oder Tage über die Haut in den Körper. U. a. wird Nicotin zur Raucherentwöhnung mithilfe von TTS verabreicht.
  • Ein nicotinhaltiges TTS beinhaltet in der Regel eine für Nicotin undurchlässige Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht, die als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält, und eine ablösbare Schutzschicht. Das TTS enthält auch gewöhnlich ein oder mehrere Polymere, gewöhnlich in der wirkstoffhaltigen Schicht, die als Haftkleber und gegebenenfalls als Matrix für den Wirkstoff wirken.
  • Als freiverkäufliche TTS, die Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten, sind z.B. Nicotinell®, Nicoderm® und Nicorette® bekannt. TTS werden z.B. in folgenden Patentanmeldungen beschrieben: DE 36 29 304 , DE 10110 391 , EP 708 627 , EP 366 240 , US 5,364,630 , WO 95/24172 , WO 00/33812 , WO 88/01516 , US 5,236,896 und US 6,165,497 .
  • Die oralen Filme (OTF) sind den TTS ähnliche Arzneiformen, aber sie werden in der Mundhöhle appliziert, wobei der Wirkstoff nicht über die Haut, sondern die Mundschleimhaut resorbiert wird. Das Polymer, das den Wirkstoff enthält, ist im Gegensatz zum Polymer der TTS kein Haftkleber. Als Präparat war Niquitin® im Handel. OTF werden z.B. in folgendem Patent beschrieben: US 5,948,430 .
  • Orale Filme (OTF), die auch als orale Wirkstoff-Filme bezeichnet werden, sind dünne, flexible Arzneimittelträger. Man legt sie z.B. auf oder unter die Zunge und lässt sie zergehen. Bei transmukosalen Filmen wird der Wirkstoff direkt über die Mundschleimhaut in den Körper appliziert.
  • OTF haben z.B. eine Größe im Bereich von 2 bis 10 cm2. Sie sind sehr dünn, z.B. im Bereich von 20 bis 500 µm. Ein OTF kann als ein- oder mehrschichtiges System aufgebaut sein. Die Schichten werden gewöhnlich durch eine oder mehrere polymere Matrices gebildet, wobei der Wirkstoff in einer oder mehreren der Schichten enthalten ist.
  • Die Erfindung betrifft eine Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln, bevorzugt zwei Arzneimitteln, zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Kombination aus dem ersten und dem zweiten Arzneimittel gebildet. Neben dem ersten und dem zweiten Arzneimittel kann die Kombination aber gegebenenfalls auch ein oder mehrere weitere Arzneimittel umfassen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gibt das erste Arzneimittel mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase transdermal pro Tag ab und/oder gibt das zweite Arzneimittel bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pulmonal pro Anwendung ab. Bei dem zweiten Arzneimittel können dabei beispielsweise 1 bis 30, bevorzugt 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 5 Anwendungen pro Tag, z.B. 3 Anwendungen pro Tag, durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäße Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von Covid-19 kann z.B. über einen Zeitraum von 1 bis 40 Tagen, an einen Patienten verabreicht werden. Die bekannte Dauer der Covid-19 Erkrankung beträgt etwa bis zu 40 Tagen, insbesondere bis zu etwa 14 Tagen, so dass dies auch ein geeigneter Behandlungszeitraum ist.
  • Ohne die Erfindung einzuschränken kann eine Sekundärverpackung z.B. 10 bis 20 TTS, z.B. etwa 14 TTS, und E Zigaretten für bis zu 60 repetierte Nicotingaben, z.B. 20 bis 60 Nicotingaben, enthalten, also z.B. um eine Patientenversorgung für bis zu 14 Tagen, der bekannten Dauer der Covid-19 Erkrankung, zu ermöglichen.
  • Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen erläutert werden, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt wäre.
  • Beispiele
  • Nachfolgende Beispiele zeigen Kombinationen von nicotinhaltigen TTS mit E-Zigaretten zur Erzeugung von nicotinhaltigen Aerosolen zur Prävention und/oder Behandlung von Covid-19.
  • Beispiel 1
  • Faltschachtel mit 14 Nicotinell® TTS und 2 JustFog® Komplettset
  • Beispiel 2
  • Faltschachtel mit 14 Nicorette® TTS und 2 Innokin Endura® T18 2 Komplettset
  • Beispiel 3
  • Faltschachtel mit 14 Nicorette® TTS und GeekvapeAegis Boost® Pot Kit
  • Die Behandlung von Covid-19 beginnt mit dreimal je einer Nicotinapplikation (als nicotinhaltiges Aerosol durch Inhalation) täglich durch eine E-Zigarette aus Beispiel 1 -3. Gleichzeitig erhält der Patient täglich ein nicotinhaltiges TTS aus Beispiel 1 -3 auf die Haut geklebt, bis die Symptome der Krankheit, insbesondere Fieber, abgeklungen - bzw. bis Antikörper zu Covid-19-Virus in angemessener Konzentration nachweisbar sind.

Claims (9)

  1. Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens zwei Arzneimittel ein erstes Arzneimittel und ein zweites Arzneimittel umfassen, wobei das erste Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und das zweite Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und sich die Arzneiform des ersten Arzneimittels von der Arzneiform des zweiten Arzneimittels unterscheidet.
  2. Kombination zur Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht wird und/oder das zweite Arzneimittel nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung verabreicht wird.
  3. Kombination zur Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) oder ein oraler Film (OTF) oder eine Schmelztablette ist und das zweite Arzneimittel ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt.
  4. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist und das zweite Arzneimittel ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt.
  5. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel ein oraler Film (OTF) ist und das zweite Arzneimittel ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt.
  6. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das nicotinhaltige Aerosol durch eine Verdampfervorrichtung, insbesondere eine E-Zigarette, erzeugt wird.
  7. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase transdermal pro Tag abgibt und das zweite Arzneimittel bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pulmonal pro Anwendung abgibt.
  8. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten die mindestens zwei Arzneimittel über einen Zeitraum von 1 bis 40 Tagen, verabreicht werden.
  9. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass 10 bis 20 TTS, z.B. etwa 14 TTS, als erstes Arzneimittel und E-Zigaretten für bis zu 60 repetierte Nicotingaben, z.B. 20 bis 60 Nicotingaben, als zweites Arzneimittel in einer Sekundärverpackung enthalten sind.
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