CN101816627A - 一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂及制备方法。将混入治疗性物质的壳聚糖水溶液在直流高压静电作用下瞬时形成超细凝胶微粒,该微粒经透明质酸水溶胶或水凝胶接收,壳聚糖微粒表层被包覆透明质酸凝胶壳层,从得到药物缓释滴眼剂。壳聚糖凝胶微粒尺度可通过电压、壳聚糖溶液浓度、喷射口到透明质酸水溶胶液面间距进行精确控制,滴眼剂的流动性可通过透明质酸的浓度进行调节,以提高滴眼剂与眼表附着能力和长效治疗功效。本发明工艺简单可行,重复性好,制备工艺全流程清洁无污染,所提供的多治疗物质协同治疗眼部疾病的缓释滴眼剂无需繁杂工艺,并且各组分比例和释放速率控制方便,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药、生物材料技术,尤其是涉及一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂及制备方法。
背景技术
高压静电纺丝技术是近年快速兴起的一种无污染制备纳米纤维和多孔薄膜或泡沫材料的新型技术。应用于静电纺丝的原材料对其可纺性有要求,如纯壳聚糖溶液是难以纺丝的高分子,经高压静电场力作用常形成凝胶态微粒,在纳米纤维制备中往往被视为无价值的副产物。同时,高压静电纺丝对形成纳米纤维的工艺参数也要求严格,例如直流电压、电场强度、场距等都需要不断摸索得到有限的优化条件,才可能制备出纳米纤维;反之,获得微细颗粒的电纺条件则较为宽泛。其次,高压静电纺丝的接收器件一般为导电性优良的平板、圆筒、丝线或棒状物,以便形成纳米纤维薄膜或者泡沫,液态物质作为接收器的报道和相关应用相当有限。因此,利用高压静电纺丝的基本原理制备出载治疗物质微胶囊态缓释给药具有便利的工艺条件。中国专利CN 100488618C公开了一种利用静电喷雾制备非原位载药型液芯微胶囊的方法,该专利公开的用金属钙离子为海藻酸盐微胶囊的囊壁成型剂,尽管通过利用麦芽糊精、黄原胶等增稠剂和钙离子对囊壁海藻酸盐能发挥固锁作用,并在微囊形成后采用氯化钙溶液浸泡后处理工艺加固壁膜,形成半透性微胶囊壁膜层,但是在生理液环境中,二价钙离子容易与一价阳离子如钾、钠离子发生离子交换,导致微胶囊壁膜层快速坍塌,药物可控释放性和持久释放性难以维持。因此,这样的材料仍难以满足微胶囊稳定、持久释放的应用。
长期以来眼部给药技术研究发展缓慢,一般均为液剂、糊剂或凝胶剂,各种治疗性物质以机械搅拌混合形成的制剂,药物组分释药速率难以控制,并且因漏出、水分快速蒸发等问题导致给药期短,药物剂量峰谷明显,生物利用度低,因而需要频繁给药。因此,根据现有技术和临床应用来看,迫切需要探索能原位载药、各药物组分释放控制简便和制备工艺简便(不用清洗除杂)的协同治疗型多物质缓释滴眼制剂及制备技术方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂及制备方法。工艺简便、能原位载治疗性物质并调节药物释放性能和提高滴眼剂生物利用度的眼科治疗制剂及其制备方法。
本发明采用的技术方案是:
一、一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂
它是由壳聚糖、透明质酸和治疗性物质组成,其组分质量百分数含量为:
壳聚糖 0.01~2.0%;
透明质酸 0.01~2.0%;
治疗性物质 0.001~1.0%;
其余为去离子水。
二、一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将壳聚糖溶解于质量百分数含量为0.02~0.3%乙酸溶液中,配制成浓度为2~50g/L的水溶液,然后加入至少一种治疗性物质,溶液中治疗性物质总质量与壳聚糖之比为1∶2~10,搅拌均匀后装入静电纺丝装置的注射器内;
2)将透明质酸与治疗性物质混溶于去离子水中,配制成透明质酸浓度为0.1~20g/L的水溶胶,然后置于容器中放在注射器中空金属针针尖正下方,调节针尖与透明质酸水溶胶液面的间距为3~18cm,透明质酸水溶胶用导线接地,并按60~1200转/分钟连续搅拌,中空金属针接1~20kV直流电压,将注射器内的壳聚糖溶液以0.10~1.0毫升/小时的速度推出,进行静电喷射,载治疗性物质的壳聚糖凝胶微粒落入透明质酸水溶胶中,形成以透明质酸分子为囊壁、壳聚糖凝胶微粒为囊芯的凝胶粒;
3)将容器中的透明质酸水溶胶包装于眼用包装瓶或者管内,得到载协同治疗型多物质缓释滴眼剂。
所述的治疗性物质选自左氧氟沙星、妥布霉素、阿昔洛韦、利巴韦林、氟康唑、那他霉素、色甘酸钠、埃美丁、双氯芬酸钠、普拉洛芬、地塞米松、曲安奈德、氟米龙、环孢霉素A、他克莫司和抗青光眼药噻吗心安、派立明、杜塞酰胺、阿法根、适利达以及在无配伍禁忌情况下两种或两种以上物质的组合。
本发明制备过程中,通过改变壳聚糖溶液、透明质酸水溶胶的浓度、针尖与接收液液面之间的距离、注射器内溶液的推进速度来控制被包裹治疗性物质控制释放速率。
本发明制备过程中,透明质酸水溶胶或水凝胶中治疗性物质的添加与否不受限制。
本发明具有的有益效果是:
本发明的协同治疗型多物质缓释滴眼剂是将某些治疗性物质在制备过程中被原位装载于高分子凝胶微粒囊内,并由微囊材质构成的水溶胶或水凝胶作为递送介质形成的滴眼剂。其主要优点在于:
1)经过高压电纺形成微囊对被包裹治疗性物质具有控制释放功能;
2)包埋微囊壁材壳聚糖和递送介质透明质酸本身都是重要的人工泪液成分,具有改善眼表干燥等治疗功能,因此经电纺一步制备的水溶胶或者水凝胶态滴眼剂具有多药成分,对多种眼表、眼前结、眼后节、泪道或者其它疾病并发症相关的眼部病变或者眼表损伤能发挥协同治疗效果;
3)以透明质酸水溶胶或者水凝胶为滴眼剂递送介质,能对被包裹治疗性物质和混入治疗性物质进行缓释,并且与眼表粘附性好,能显著提高滴眼剂的药物利用度,从而减少用药频率。此外,滴眼剂制备过程不涉及高温、高热处理,不涉及任何后续的多级载药或者去污除杂步骤,制备工艺本身也不涉及环境污染的原料和试剂,工艺流程简单等显著特点。
本发明的协同治疗型多物质缓释滴眼剂具有优良的生物安全性和药物控制释放性,可用于眼科病变治疗的应用。
附图说明
图1是本发明制备的透明质酸滴眼剂中包埋环孢霉素A的壳聚糖微胶囊电镜照片。
图2是本发明制备的壳聚糖微囊包埋环孢霉素A的透明质酸滴眼剂光学照片。
图3是本发明制备的壳聚糖微囊包埋左氧氟沙星、那他霉素和色甘酸钠的透明质酸滴眼剂光学照片。
图4是本发明制备的壳聚糖微囊包埋妥布霉素和地塞米松的透明质酸滴眼剂光学照片。
图5是本发明制备的壳聚糖微囊包埋杜塞酰胺和噻吗心安的透明质酸滴眼剂光学照片。
图6是本发明制备的含环孢霉素A的透明质酸滴眼剂释放行为曲线。曲线B:用12g/L的透明质酸水溶胶接收高压静电喷射载环孢霉素A壳聚糖微粒的滴眼剂的释放曲线;曲线C:用18g/L的透明质酸水溶胶接收高压静电喷射载环孢霉素A壳聚糖微粒滴眼剂的释放曲线;曲线D:将环孢霉素A和壳聚糖机械搅拌混合于12g/L的透明质酸水溶胶后的释放曲线;曲线E:将环孢霉素A和壳聚糖机械搅拌混合于18g/L的透明质酸水溶胶后的释放曲线。
具体实施方式
实施例1:
称量平均分子量为80000,脱乙酰度85%壳聚糖溶于3g/L乙酸稀溶液中配制成20g/L的壳聚糖溶液100毫升,然后加入环孢霉素A,环孢霉素A与溶液中壳聚糖质量之比为1∶8,均匀混合后装入静电纺丝装置的注射器内;
将透明质酸溶解于水中,配制成浓度为10g/L的透明质酸水溶胶100毫升,然后置于容器中放在注射器中空金属针针尖正下方,调节针尖与透明质酸水溶胶液面的间距为9cm,溶液用导线接地,并按120转/分钟连续搅拌,中空金属针接10kV直流电压,将注射器内的壳聚糖溶液以0.20毫升/小时的速度推出,进行静电喷射,含载环孢霉素A的壳聚糖溶液在高压静电电场作用下瞬时形成凝胶微粒雾状物,落入透明质酸水溶胶中,形成以透明质酸为囊壁、载环孢霉素A的壳聚糖凝胶微粒为囊芯的凝胶粒;在溶液完全静电喷射后,将容器中的水溶胶用眼可用铝或者塑料瓶包装,得到载环孢霉素A的滴眼剂,数码相机拍摄该种滴眼剂附图1所示,表明该法制备的滴眼剂为具有良好流动性的液态制剂。
实施例2:
同实施例1制备方法,区别在于:向平均分子量为65000,脱乙酰度88%壳聚糖溶液中加入1∶1∶1左氧氟沙星、那他霉素和色甘酸钠,控制左氧氟沙星、那他霉素和色甘酸钠总质量与溶液中壳聚糖质量之比为1∶3,将金属针所施加的直流电压改为18kV,针尖与接地的12g/L透明质酸水溶胶之间的距离改为18cm,经高压静电喷射制得载左氧氟沙星的滴眼剂,数码相机拍摄该种滴眼剂附图3所示,表明该法制备的滴眼剂为具有良好流动性的液态制剂。
实施例3:
同实施例1制备方法,区别在于:向平均分子量为50000,脱乙酰度为82%壳聚糖溶液中加1∶3妥布霉素和地塞米松,接收液浓度为6.0g/L的透明质酸水溶胶,控制妥布霉素和地塞米松总质量与溶液中壳聚糖质量之比为1∶2,经3kV高压静电喷射制得载妥布霉素和地塞米松的凝胶态滴眼剂,数码相机拍摄该种滴眼剂附图4所示,表明该法制备的滴眼剂为具有良好流动性的液态制剂。
实施例4:
同实施例3制备方法,区别在于:向壳聚糖溶液中加杜塞酰胺,接收液为浓度10.0g/L的透明质酸水凝胶,并向透明质酸水凝胶中加噻吗心安,控制杜塞酰胺和噻吗心安比例为2∶1,并且两者的总质量与溶液中壳聚糖质量之比为1∶10,经高压静电喷射制备的载杜塞酰胺和噻吗心安的透明质酸水凝胶态滴眼剂,数码相机拍摄该种滴眼剂附图5所示,表明接收液中透明质酸浓度提高后,制备的滴眼剂流动性降低,呈乳化态滴眼剂。
实施例5:
按实施例1制备方法,透明质酸水溶胶的浓度分别为12和18g/L,各静电喷射90分钟后停止喷射,将容器中的水溶胶用透析袋包装,放于温度为37℃、pH为7.4的0.05mmol/L磷酸钠缓冲溶液50mL中进行控制释放测试。并按各组分相同配比进行机械混合壳聚糖、透明质酸和环孢霉素A的水溶胶,作为对照组,也分别用两个透析袋装载后放入温度为37℃、pH为7.4的0.05mmol/L磷酸钠缓冲溶液50mL中进行环孢霉素A释放测试。在不同时间各取磷酸钠溶液介质1.0mL,用紫外-可见光分光光度法测试环孢霉素A的含量,并计算其累计释放率。结果如图6所示,透明质酸为12g/L的接收载药壳聚糖微粒后的滴眼剂(曲线B)比透明质酸为18g/L的接收载药壳聚糖微粒后的滴眼剂(曲线C)释放速率更为缓慢,但是经高压静喷射方法将环孢霉素A包埋于壳聚糖微粒内的技术方案都比机械混合环孢霉素A到含壳聚糖的12g/L透明质酸水溶胶(曲线D)或者机械混合环孢霉素A到含壳聚糖的18g/L透明质酸水溶胶中释放速率(曲线E)更为缓慢,表明高压静电喷射原位载药包埋制备的滴眼剂具有更为优越的控制释放能力。
Claims (3)
1.一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂,其特征在于,它是由壳聚糖、透明质酸和治疗性物质组成,其组分质量百分数含量为:
壳聚糖 0.01~2.0%;
透明质酸 0.01~2.0%;
治疗性物质 0.001~1.0%;
其余为去离子水。
2.根据权利要求1所述的一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将壳聚糖溶解于质量百分数含量为0.05~0.3%乙酸溶液中,配制成浓度为2~50g/L的水溶液,然后加入至少一种治疗性物质,溶液中治疗性物质总质量与壳聚糖之比为1∶2~10,搅拌均匀后装入静电纺丝装置的注射器内;
2)将透明质酸与治疗性物质混溶于去离子水中,配制成透明质酸浓度为0.1~20g/L的水溶胶,然后置于容器中放在注射器中空金属针针尖正下方,调节针尖与透明质酸水溶胶液面的间距为3~18cm,透明质酸水溶胶用导线接地,并按60~1200转/分钟连续搅拌,中空金属针接1~20kV直流电压,将注射器内的壳聚糖溶液以0.10~1.0毫升/小时的速度推出,进行静电喷射,载治疗性物质的壳聚糖凝胶微粒落入透明质酸水溶胶中,形成以透明质酸分子为囊壁、壳聚糖凝胶微粒为囊芯的凝胶粒;
3)将容器中的透明质酸水溶胶包装于眼用包装瓶或者管内,得到载协同治疗型多物质缓释滴眼剂。
3.根据权利要求2所述的协同治疗型多物质缓释滴眼剂的制备方法,其特征在所述的治疗性物质选自左氧氟沙星、妥布霉素、阿昔洛韦、利巴韦林、氟康唑、那他霉素、色甘酸钠、埃美丁、双氯芬酸钠、普拉洛芬、地塞米松、曲安奈德、氟米龙、环孢霉素A、他克莫司和抗青光眼药噻吗心安、派立明、杜塞酰胺、阿法根、适利达以及在无配伍禁忌情况下两种或两种以上物质的组合。
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