CN106074361B - 一种抗眼内炎症植入剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗眼内炎症植入剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗眼内炎症植入剂及其制备方法和应用。本发明的抗眼内炎症植入剂具有“核”‑“壳”结构；所述的“核”层为，以绿原酸为有效成分与药物载体混合后，利用熔融挤出法共挤出制成的柱状体；所述的“壳”层为，以绿原酸为有效成分与药物载体混合后，利用静电纺丝法，在柱状体外表面包裹一层负载绿原酸的静电纺丝膜。与传统的全身给药方式相比，本发明公开的抗眼内炎症植入剂在保证局部有效药物浓度的同时，可大幅降低全身药物毒性；重要的是，本发明公开的抗眼内炎症植入剂具有“核‑壳”结构，其中，“壳”层为静电纺丝层，药物释放速度较快；“核”层为熔融挤出层，可以实现药物持续释放。

Description

一种抗眼内炎症植入剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于治疗眼内炎症的植入剂及其制备方法。
背景技术
有效的眼内药物浓度是眼病治疗的关键。然而，由于“血—眼”屏障的存在，口服、局部滴眼、球周注射等传统给药方式往往不能满足临床需要。玻璃体内注射给药方式虽然效率较高，但该方法容易引起眼内出血、视网膜脱离等并发症。因此，开发一种安全、有效的给药方式具有广阔的临床应用前景。
近些年来，围绕眼内缓释给药系统的研究取得了较大的进展。眼内缓释给药系统可较好地克服传统给药方式的弱点，安全有效、药物释放速度平稳，是理想的眼内给药形式。常见的眼内给药系统包括脂质体、纳米微球、巩膜塞以及植入体等。其中，植入体是一种制备简单、安全有效的眼内缓释给药系统形式，例如，更昔洛韦植入体是一种较早商品化的眼内缓释植入体，其商品名为Vitrasert，临床上通过玻璃体平坦部植入眼内，治疗艾滋病并发的巨细胞病毒性视网膜炎，更昔洛韦可平稳释放6-8个月。然而，目前国内眼内植入缓释产品市场为国外产品所垄断，价格昂贵，中国的眼病患者往往因高昂的费用无法接受最好的治疗，因此，尽快实现相关产品的国产化是十分必要的。
从技术角度来讲，目前市场上眼内缓释植入体的制备方法多为注模法，生产效率低，且药物分散情况不好；不仅如此，此类缓释体系所负载的药物多为甾体类抗炎药物，植入后副作用较明显。因此，从技术角度来讲，研制一种副作用小的中药提取物眼内缓释植入体，并开发一种高效的生产工艺是十分必要的。
同时，目前研究较多的眼内植入缓释体系中，更多研究重点被放在制剂的生物相容性以及如何实现缓释上。然而，在临床应用中，药物除了需要实现持续给药以外，在药物使用前期，需要一个较大的药物浓度来控制炎症反应，传统的药物缓释体系无法满足需求。
发明内容
针对以上提出的问题，本发明提供一种抗眼内炎症植入剂，该植入剂经外科植入后，可实现抗炎药物绿原酸(C16H18O9)在药物使用前期，有一个较大的药物浓度来控制炎症反应，然后再缓慢释放，与传统给药方式相比，在有效维持眼内药物浓度前提下，大幅度降低药物全身毒性。
本发明的目的是这样实现的：一种抗眼内炎症植入剂，所述的抗眼内炎症植入剂具有“核”-“壳”结构；所述的“核”层为，以绿原酸为有效成分与药物载体混合后，利用熔融挤出法共挤出制成的柱状体；所述的“壳”层为，以绿原酸为有效成分与药物载体混合后，利用静电纺丝法，在柱状体外表面包裹一层负载绿原酸的静电纺丝膜。
上述的一种抗眼内炎症植入剂，所述的药物载体为聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对-二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物的一种或二种以上的混合。所述的药物载体的重均分子量在10,000～100,000范围内。
上述的一种抗眼内炎症植入剂，在“核”层中，按重量百分比，含绿原酸1％～10％；在“壳”层中，按重量百分比，含绿原酸1％～10％。
一种抗眼内炎症植入剂的制备方法，方法如下：
1)“核”层制备：将绿原酸和药物载体混合均匀，在氮气保护下，于130℃～180℃下，经挤出机熔融挤出制成柱状体。
2)“壳”层制备：将绿原酸和药物载体混合均匀，在氮气保护下，经静电纺丝机在柱状体外包裹一层负载绿原酸的静电纺丝膜。静电纺丝的工艺条件为：电压10～30kV；注射速率0.5～2mL/h；喷头与接收板间距离50～300mm；电纺时间：1～10h。电纺液溶剂为“氯仿-丙酮”混合溶剂。优选的，按体积比，氯仿：丙酮＝2:1。
3)将制成的“核”-“壳”结构，冷却后切割。制备的植入剂外观为圆柱型，直径为0.3mm～2.0mm，长度为1.0mm～5.0mm。
本发明的抗眼内炎症植入剂在制备治疗眼内炎症药物中的应用。所述的眼内炎症为手术后眼内炎、创伤后眼内炎、内源性眼内炎、或非感染性眼内炎。方法如下：通过外科植入的方法，将植入剂埋植于结膜下，或植入玻璃体腔。
本发明的有益效果是：与传统的全身给药方式相比，本发明公开的抗眼内炎症植入剂在保证局部有效药物浓度的同时，可大幅降低全身药物毒性；重要的是，本发明公开的抗眼内炎症植入剂具有“核-壳”结构，其中，“壳”层为静电纺丝层，药物释放速度较快；“核”层为熔融挤出层，可以实现药物持续释放。本发明公开的抗眼内炎症植入剂具有双重药物释放过程，植入眼内后首先实现大量药物快速释放，可有效控制炎症症状，随后可以长时间实现药物缓慢释放，达到长效治疗目的。
附图说明
图1是本发明的抗眼内炎症植入剂的“核-壳”结构示意图。
图2是实施例1制备的抗眼内炎症植入剂的电镜扫描图；
其中，A：缓释体系的表面形貌；B：缓释体系的脆断面形貌；
C：局部放大图片；D：局部放大图。
图3是HME法与HME+electrospinning绿原酸缓释体系的药物释放行为。
具体实施方式
实施例1
(一)制备方法
在高纯氮气保护下，将1.0g绿原酸、9.0g丙交酯-乙交酯共聚物(重均分子量为100,000)混合均匀，于微型双锥双螺杆挤出机中，在180℃下，共同熔融挤出柱状体，作为“核”。
将2.0g丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯所占摩尔百分比为50％，特性粘数为0.7)及0.04g绿原酸溶于20mL“氯仿-丙酮”混合溶剂中(V氯仿:V丙酮＝2:1)中，将所配制的混合液通过静电纺丝机，在柱状体外包裹一层负载绿原酸的静电纺丝膜，作为“壳”。静电纺丝的工艺参数为：电压30kV；注射速率：2.0mL/h；喷头与接收板间距离：150mm；电纺时间：10h，制得植入剂。
制得的植入剂冷却后切割，得直径为2.0mm，长度为5.0mm的圆柱形，得到具有“核-壳”结构的抗眼内炎症植入剂。
(二)制备的具有“核-壳”结构的抗眼内炎症植入剂的示意图如图1所示，内层的“核”为利用熔融挤出法制备柱状体，可以实现药物持续释放。外层的“壳”为利用静电纺丝法制备的静电纺丝层，可以实现药物快速释放。
产品的电镜扫描图如图2所示，由图2(A)可见，缓释体系表面包覆了一层静电纺丝纤维膜。该纤维膜由许多平均直径小于10μm的丙交酯-乙交酯共聚物纤维组成。由于在电纺过程中，经热熔挤出的样品一直处于高速旋转状态，因此，静电纺丝纤维在平行于样品断面方向有一定取向。由图2(B)、(C)及(D)可以看出，该缓释体系明显成“核-壳”结构，外面包覆着一层静电纺丝“壳”结构，内部为致密的热熔挤出“核”结构。
(三)抗眼内炎症植入剂的体外释放
称取约0.78g磷酸缓冲盐，添加蒸馏水定容至100mL，配制成pH约为6.864的磷酸盐缓冲盐溶液(PBS缓冲溶液)。
取3只离心管，每只离心管各装入10mL PBS缓冲溶液，称取0.50g左右样品装入离心管内，精确记录称取质量。将离心管置于37℃振荡培养箱中，进行外体外药物释放实验。按照设计好的间隔取样。每次取液0.50mL，取液后补充相同体积的PBS缓冲溶液。
按照计划取各时间点的体外释放溶液，利用高效液相色谱测试药物浓度，计算药物释放量。色谱条件：色谱柱为Hypersil ODS(4.6mm×250mm，5um)；流动相为甲醇-水-冰醋酸(15:85:1)；流速：1.0ml/min：检测波长为327nm；柱温为30℃。结果如图3所示。
图3为两种样品的累积释放量，即，单纯热熔挤出法(HME)制备的绿原酸植入剂和本发明热熔挤出法联合静电纺丝法(HME+Electrospinning)制备的绿原酸植入体。由图3可见，对于仅使用HME法制备的缓释体系，初期药物释放很慢，释放72小时，累积释放量仍未超过10％。随后，随着基体丙交酯-乙交酯共聚物的降解速度逐渐加快；对于使用HME+Electrospinning制备的缓释体系，在释放初期，由于电纺膜释放体系药物释放速度非常快，在5h之内，静电纺丝内的药物即可在基体上释放完毕，随后“核”部分的绿原酸样品再继续缓慢释放。这种“核-壳”结构的缓释体系，一方面可以在植入初期达到一定冲击浓度，另一方面可以实现持续释放。
实施例2
在高纯氮气保护下，将0.1g绿原酸、9.9g聚乙交酯(重均分子量为10,000)混合均匀，于微型双锥双螺杆挤出机(SJZS-7AY)中，在挤出温度为130℃下，共同熔融挤出制成柱状体，作为“核”。
将2g聚丙交酯物及0.08g绿原酸溶于20mL“氯仿-丙酮”混合溶剂中(V氯仿:V丙酮＝2:1))中，将所配制的混合液通过静电纺丝机，在柱状体外包裹一层负载绿原酸的静电纺丝膜，作为“壳”。静电纺丝的工艺参数为：电压30kV；注射速率：2.0mL/h；喷头与接收板间距离：300mm；电纺时间：15h，制得植入剂。
制得的植入剂冷却后切割，得直径为2.0mm，长度为5.0mm的圆柱形，得到具有“核-壳”结构的抗眼内炎症植入剂。
实施例3
在高纯氮气保护下，将0.5g绿原酸、4.5g聚丙交酯(重均分子量为5,0000)、5.0g聚对-二氧环己酮(重均分子量为50,000)混合均匀，于微型双锥双螺杆挤出机(SJZS-7AY)中，在挤出温度为150℃下，共同熔融挤出制成柱状体，作为“核”。
将2g聚乙交酯及0.10g绿原酸溶于20mL“氯仿-丙酮”混合溶剂中(V氯仿:V丙酮＝1:1)，将所配制的混合液通过静电纺丝机，在柱状体外包裹一层负载绿原酸的静电纺丝膜，作为“壳”。工艺参数为：电压30kV；注射速率：2.0mL/h；喷头与接收板间距离：200mm；电纺时间：8h，制得膜片。
制得的植入剂冷却后切割，得直径为2.0mm，长度为5.0mm，得到具有“核-壳”结构的抗眼内炎症植入剂。

Claims (9)

1.一种抗眼内炎症植入剂，其特征在于：所述的抗眼内炎症植入剂具有“核”-“壳”结构；所述的“核”层为，以绿原酸为有效成分与药物载体混合后，利用熔融挤出法共挤出制成的柱状体；所述的“壳”层为，以绿原酸为有效成分与药物载体混合后，利用静电纺丝法，在柱状体外表面包裹一层负载绿原酸的静电纺丝膜；所述的药物载体为聚乙交酯、聚丙交酯、聚对-二氧环己酮或丙交酯-乙交酯共聚物。
2.根据权利要求1所述的一种抗眼内炎症植入剂，其特征在于：在“核”层中，按重量百分比，含绿原酸 1%～10%；在“壳”层中，按重量百分比，含绿原酸 1%～10%。
3.一种抗眼内炎症植入剂的制备方法，其特征在于：方法如下：
1）“核”层制备：将绿原酸和药物载体混合均匀，在氮气保护下，于130 ℃～180 ℃下，经挤出机熔融挤出柱状体；
2）“壳”层制备：将绿原酸和药物载体混合均匀，在氮气保护下，经静电纺丝机在柱状体外包裹一层负载绿原酸的静电纺丝膜；
3）将制成的“核”-“壳”结构，冷却后切割；
所述的药物载体为聚乙交酯、聚丙交酯、聚对-二氧环己酮或丙交酯-乙交酯共聚物。
4.根据权利要求3所述的一种抗眼内炎症植入剂的制备方法，其特征在于：步骤2）中，静电纺丝的工艺条件为：电压10～30kV；注射速率0.5～2 mL/h；喷头与接收板间距离50～300 mm；电纺时间：1～10 h；电纺液溶剂为“氯仿-丙酮”混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的一种抗眼内炎症植入剂的制备方法，其特征在于：所述的电纺液溶剂为，按体积比，氯仿：丙酮=2:1。
6.根据权利要求3所述的一种抗眼内炎症植入剂的制备方法，其特征在于：制备的植入剂外观为圆柱型，直径为0.3 mm～2.0 mm，长度为1.0 mm～5.0 mm。
7.权利要求1所述的抗眼内炎症植入剂在制备治疗眼内炎症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的眼内炎症为手术后眼内炎、创伤后眼内炎、内源性眼内炎、或非感染性眼内炎。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于：方法如下：通过外科植入的方法，将植入剂埋植于结膜下，或植入玻璃体腔。
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