CN101327182A - 一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,包括:(1)将水难溶性药物溶解于有机溶剂,在搅拌条件下,加入聚合物材料,继续搅拌,超声脱气;(2)将配好的溶液倒入溶液储存器,采用削平的注射针头作为喷射细流的毛细管,连接高压电源的正极,采用铝箔接受平板连接负极,微量注射泵控制溶液喷出量,调节纺丝条件,静电纺丝,得到纳米晶体纤维毡。本发明方法简单,高分子材料的负载作用可有效控制药物以合适的释放速率和给药量在特定的部位给药;所得的水难溶性药物纳米晶体的溶解性良好,提高了药物口服生物利用度,有助于实现水难溶性药物的多种途径给药方式,应用范围广泛。
Description
技术领域
本发明属药用材料的制备领域,特别是涉及一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备。
背景技术
由于高通量筛选和组合化学的应用以及生物工程技术的快速发展,越来越多的活性物质可以用于疾病的治疗与防护中,但其中约有40%以上存在溶解度问题。那些体外实验具有高度药理活性的药物,也往往由于溶解度问题而不能充分发挥其在临床上的应用价值。困扰难溶性药物制剂的难题包括:①由于较差的溶解度,口服给药的吸收不完全,生物利用度低;②即使应用增溶剂,药物也不能够以注射方式给药达到良好的疗效;③对于那些水溶性较差而具有一定脂溶性的药物,可以使用混合溶剂或者微包裹技术。但是又带来载药量低、包封率低、需要使用大量载体材料等问题,致使不能得到期望的治疗效果,或者增加药物报批工作难度。④对于水溶性、脂溶性均较差的药物,尚缺乏解决问题的有效方法。
因此药剂学领域研究人员一直寻求各种各样的技术来改善药物的溶解性能,提高药物的生物利用度并增进疗效、降低毒性。这些技术包括对药物进行微粉化、改性聚乙二醇PEG化、糖化,合成水溶性前体药物、通过环糊精包合、采用固体分散体等技术,但效果不尽理想。制药生产实践中,针对难溶性药物的措施多着眼于提高药物的溶解度和溶出速率,广为应用的手段是药物微粉化,即用气流粉碎、胶体磨、球磨等手段将药物加工至微米级,粒子粒径一般小于25μm,只有极少数药物粒子粒径小于1μm。在该尺度范围内,由于粒子表面积的增加,可以增加药物的溶出速率,但药物的溶解度并未得到提高。
随着纳米技术的发展,人们开始尝试将药物加工至1μm以下,实现了微粉化药物向纳米化药物的发展。当将药物加工到纳米级别后,不仅可以提高溶出速率,而且还可以增加难溶药物溶解度。
根据Noyes-Whitney方程(1),药物的溶出速率依赖于粒子有效表面积、药物扩散距离及饱和溶解度等参数。
式中,dC/dt为药物溶出速率,t为时间,A为有效表面积,D为药物扩散系数,h为有效扩散层厚度,Cs为药物饱和溶解度,Ct为时间t时药物的浓度,V为溶出介质体积。
当药物粒子从微米级被加工至纳米级,原有相对较完整的结构遭到破坏,更多的高能疏水性表面暴露于水中,增大了相间张力,从而引起溶解度的相应增加。同时,由于粒子粒径的减小,有效表面积急剧增加。另外,根据Prandtl方程(2),随着药物粒子粒径的减小,扩散距离相应减小:
式中,L为液流方向上的粒子表面长度,V为液体流经粒子时的相对速度,k为常数。
溶解度的增加和扩散距离的缩短,造成了浓度梯度的增加,与表面效应一起,必然增加了药物的溶出速度。上个世纪八九十年代,出现了运用沉淀方法制备了药物纳米悬浮液,适用于那些具有一定脂溶性的药物。该方法将药物溶解于有机溶剂中,然后与水相混合制备药物纳米粒,其应用前提是:该有机溶剂必须与水互溶,或者至少部分互溶,限制了该技术的广泛应用。另外,在制备过程中,药物纳米粒的聚集难以完全避免,并且体系稳定性较差。后来出现了各种纳米药物载体制备方法,主要以高分子材料为辅料,通过高分子形成纳米微球或微囊,将药物负载在微球上或微囊内,有效地控制药物以合适的释放速率和给药量在特定的部位给药。其中纳米微球的制备方法主要有:疏水性聚合物分散法、亲水性聚合物分散法、聚合法制备聚合物纳米微球、聚合物自组装方法制备载药纳米微球等。这些方法过程比较繁琐,工业化困难。
按照制备纳米粒的材料及纳米粒的结构特点,可以大致将载药纳米粒分为如下几类:天然高分子纳米粒、不可降解合成高分子纳米粒、生物可降解高分子纳米粒、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、微乳、聚合物胶束、药物纳米悬浮液等。其中纳米悬浮液,由纳米尺度的药物粒子悬浮分散于水中形成,又称纳米结晶。相对于其它纳米载药系统而言,具有独特的优点:可以提高难溶性药物的溶解度和药物溶出速率;提高药物对生物膜的黏附能力;提高药物口服生物利用度;减少饮食状态对疗效的影响;减少个体差异;提高药物化学稳定性;有助于实现难溶性药物的静脉注射给药,通过对药物纳米粒的表面修饰,可以充分利用纳米载药系统的靶向性特点,为人类健康服务;制备过程中,不需要使用大量载体材料,体系载药量高;可以与传统制剂品种如片剂、丸剂、胶囊、膏剂等实现较完美的结合;所用制剂辅料可在已经广泛应用的现有表面活性剂中寻找,减少药物报批工作量等。
制备药物纳米悬浮液的技术,主要有纳米沉淀法、珍珠磨法、高压匀质法等。纳米沉淀技术,利用药物在互溶或部分互溶的良溶剂(有机相)与不良溶剂(通常为水相)中的溶解度差异,两相混合时,药物在两相界面迅速沉积为纳米粒子。该方法没有特殊的设备要求,可以在一般的实验室中方便地制备药物纳米悬浮液,应用简便,但难以工业化。应用球磨机制备药物纳米粒的方法,珍珠磨中,在表面活性剂和水的存在下,药物被直接粉碎至纳米级。但是,该技术存在加工时间长、产品收率低等不足。使用高压匀质机制备药物纳米悬浮液的方法,是第二代应用粉碎方法制备药物纳米悬浮液的技术,该技术虽然操作简便、适用性高、可控性强、产品收率较高、不存在设备沾染,但纳米粒径常常范围大,颗粒粒径亦大。另外,也有研究者提出了应用超临界流体技术、微流化技术等制备难溶性药物纳米结晶的方法,但适用面较窄。
正是由于看到了药物纳米晶体的诸多优点,国际上许多研究机构和大型制药企业如Elan公司、Baxter公司、Skye Pharma PLL公司等纷纷投入巨资进行相关研究开发。第一个运用该技术开发的商品,免疫抑制剂雷帕穆(Rapamune),已经上市销售(Wyeth ResearchLaboratories)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,本发明方法简单,高分子材料的负载作用可有效控制药物以合适的释放速率和给药量在特定的部位给药;所得的水难溶性药物的溶解性良好,提高了药物口服生物利用度,有助于实现水难溶性药物的静脉注射给药,应用范围广泛。
本发明的一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,包括:
(1)将5~15g水难溶性药物溶解于100mL有机溶剂中,在搅拌条件下,加入15~30g聚合物材料,继续搅拌2~5h,超声脱气10~25min;
(2)将上述配好的溶液倒入溶液储存器,采用削平的注射针头作为喷射细流的毛细管,连接高压电源的正极,采用铝箔接受平板连接负极,微量注射泵控制溶液喷出量,在电压10~30KV,流速1.0~2.0mL·h-1,接受板离喷丝口距离15cm,环境温度15~30℃,环境湿度55~70%时进行静电纺丝,得到纳米纤维毡。
所述的步骤(1)中水难溶性药物为消炎止痛类药物、抗过敏类药物、皮肤病类用药、抗感染药、免疫调节药、抗增生药、神经镇静与神经衰弱治疗类药物、多肽蛋白质与疫苗类生物药品或中草药。
所述的步骤(1)中水难溶性药物为双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依托度酸、吲哚美辛、双水杨酸酯、二氟尼柳、托美丁、奥沙普秦,地赛啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、开瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韦、喷昔洛韦、雷公藤甲素、紫草素、胰岛素、降钙素、生长因子、紫草、草珊瑚或两面针。
优选的水难溶性药物为布洛芬或双氯芬酸钠。
所述的步骤(1)中聚合物材料是具有生物相容性,在生物体内能够溶解或降解的。
优选的聚合物材料为聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂Eudragit L100。
所述的步骤(1)中有机溶剂为乙醇、甲醇或N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的一种或几种。
所述的步骤(2)中纺丝电压为10~30KV。
所述的步骤(2)中溶液储存器为5mL注射器,注射针头为6号或9号。
所述的步骤(2)中纳米晶体纤维毡中,水难溶性药物是以纳米晶体形式存在于纤维中,粒径为200~400nm,纤维直径在300~800nm,当纤维毡溶于水,迅速形成纳米悬浮液。
所述的步骤(2)中纳米晶体纤维毡的应用在于,将纳米纤维毡制备成口腔速溶给药系统,药剂形式为片剂、胶囊、注射剂、软膏或眼用制剂,特别适合于大剂量的水难溶性药物的口服吸收或注射给药,还能够通过pH敏感性聚合物的使用,制备具有结肠靶向释药特征的药物纳米微晶。
本发明通过使用高压静电纺丝技术,结合成纤聚合物材料的使用,通过电场力的作用将聚合物粉碎成纳米级纤维,在纤维的成型过程中,由于电场力的拉伸作用和聚合物粘弹性作用,控制纺丝液中药物分子的结晶行为,使药物晶体处于纳米级范围,并通过聚合物控制药物纳米晶体的聚结,从而形成稳定的药物纳米晶体纤维毡。在纳米微晶的应用上,将药物纳米晶体纤维毡溶于水中,可迅速形成纳米载药悬浮液。也可以直接将纳米纤维毡制备成口腔速溶给药系统,还可以通过pH敏感性聚合物的使用,制备具有结肠靶向释药特征的药物纳米微晶。
有益效果
(1)本发明制备方法简单,通过高分子材料的负载作用,可有效地控制药物以合适的释放速率和给药量在特定的部位给药;
(2)所得的水难溶性药物的溶解性良好,提高了药物口服生物利用度,有助于实现水难溶性药物的静脉注射给药,应用范围广泛。
附图说明
图1为静电纺丝工艺流程图;
图2为纳米悬浮液的粒径统计;
图3为纳米晶体纤维毡制备的口腔速溶给药系统;
图4为双氯芬酸钠纳米晶体给药系统药物释放特征;
图5为偏光显微镜下双氯芬酸钠原药晶体图片;
图6为偏光显微镜下双氯芬酸钠纤维毡图片。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
制备布洛芬--聚乙烯吡咯烷酮载药纳米纤维毡:
将10g布洛芬溶解于100mL乙醇中,然后在搅拌条件下加入20g聚乙烯吡咯烷酮,加完后继续搅拌2小时,然后采用超声处理器(500W)超声脱气15分钟。
将配置好的溶液倒入溶液储存器(5mL注射器)中,采用削平的6号注射针头作为喷射细流的毛细管,连接高压电源的正极,采用铝箔接受平板连接负极,溶液喷出量由微量注射泵控制,按下述条件进行静电纺丝:流速为1.0mL·h-1,接受板离喷丝口距离为15cm,电压12kV,环境温度为20℃,环境湿度为65%。
实施例2
制备布洛芬纳米悬浮液:
将接收有载药纤维的铝箔接受平板放入35℃与真空320Pa条件下电热真空干燥箱干燥24小时,然后取下纤维毡,溶于水中。
取纳米悬浮液适当稀释,测量条件:T=25℃,λ=633nm,He-Ne激发光源,入射角为90°。于激光粒度仪上测量纳米粒粒径、多分散指数。结果如图2所示。
实施例3
纳米悬浮液的稳定性考察:
将实施例2的纳米悬浮液在室温下密闭保存,并在设定的时间间隔内测纳米悬浮液的粒径。由表1可知,纳米悬浮液在第一个月粒径从207.2nm增加到227.5nm,多分散系数(PDI)由0.180增大到0.242,均没有显著的变化。表明聚乙烯吡咯烷酮提供了较大的立体位阻,同时纳米颗粒之间的静电排斥作用,阻止了纳米粒的团聚,共同维持了纳米悬浮液的稳定性。
表1纳米悬浮液稳定性实验结果
实施例4
应用纳米晶体纤维毡制备口腔速溶给药系统
采用φ16mm的模具从纤维毡上套切药膜即口腔速溶给药系统,采用数码相机拍摄,结果如图3所示,膜厚为1.6mm左右。在生理盐水中的速溶时间为12±3.1min。
实施例5
制备双氯芬酸钠纳米晶体:
将10g双氯芬酸钠溶解于100mL甲醇和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中,然后在搅拌条件下加入20g丙烯酸树脂Eudragit L100,加完后继续搅拌溶胀4小时,然后采用超声处理器(500W)超声脱气15分钟。
将配置好的溶液倒入溶液储存器(5mL注射器)中,采用削平的9号注射针头作为喷射细流的毛细管,连接高压电源的正极,采用铝箔接受平板连接负极,溶液喷出量由微量注射泵控制,按下述条件进行静电纺丝:流速为1.2mL·h-1,接受板离喷丝口距离为15cm,电压10kV,环境温度为30℃,环境湿度为60%。
实施例6
双氯芬酸钠纳米晶体溶解度测定:
将双氯芬酸钠原药以及纳米晶体,置10mL比色管中,各加蒸馏水5ml。25℃放置24h,间隔振荡,离心后取上清液适当稀释,于273nm处测吸光度值,查标准曲线,计算溶解度。
6次测定结果显示,原药双氯芬酸钠溶解度为1.34±0.12mg·mL-1双氯芬酸钠纳米晶体溶解度为2.75±0.25mg·mL-1,提高了1倍多。
对双氯芬酸钠原药以及载有纳米晶体的纤维毡在偏光显微镜上进行正交偏光观察,结果双氯芬酸钠原药为白色结晶性粉末,呈条棒状、块状晶体形态,粒径在10~50μm之间,纤维毡纤维直径在300~800nm之间,其中部分可见微晶为粒径较大的200~400nm左右微晶。
实施例7
双氯芬酸钠纳米晶体给药系统药物释放特征:
参照2005版中华人民共和国药典,采用溶出度测定法第2法装置,进行体外释放度测定。以人工肠液和人工胃液为释放介质,预温至(32±0.5)℃,将50mg药物纤维毡固定于两层碟片中央,再将网碟置于烧杯下部,并使碟片与桨底旋转面平行,两者相距(25±2)mm,开始搅拌,转速100r·min-1,分别于1、5、10、30、60、120min取出5mL释放液,并立即补充等量的空白释放介质,释放液用0.04mol·L-1磷酸-盐缓冲溶液稀释适当倍数,以0.22μm微孔滤膜过滤,弃去初滤液,收集续滤液,进行测定。
其中人工胃液:取稀盐酸164ml,加水约800ml与胃蛋白酶10g,摇匀后,加水稀释至1000mL。人工肠液:取磷酸二氢钾6.8g,加水500mL使溶解,用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至6.8,取胰酶10g,加水量使溶解,将两液混合后,加水稀释至1000mL即得。
由图4可知,在人工胃液中,除了初期由于分布于纤维毡表面的微晶进入其中外,其余时间没有释放,而在人工肠液中,由于丙烯酸树脂Eudragit L100在中性条件下的不断溶解,使得药物能够不断释放,因此利用这种在一定pH条件下的溶解特征,可以利用药物纳米微晶纤维制备结肠靶向给药系统。
Claims (10)
1.一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,包括:
(1)将5~15g水难溶性药物溶解于100mL有机溶剂中,在搅拌条件下,加入15~30g聚合物材料,继续搅拌2~5h,超声脱气10~25min;
(2)将上述配好的溶液倒入溶液储存器,采用削平的注射针头作为喷射细流的毛细管,连接高压电源的正极,采用铝箔接受平板连接负极,微量注射泵控制溶液喷出量,在电压8~30KV,流速1.0~2.0mL·h-1,接受板离喷丝口距离15cm,环境温度15~30℃,环境湿度55~70%时进行静电纺丝,得到纳米晶体纤维毡。
2.根据权利要求1所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的步骤(1)中水难溶性药物为消炎止痛类药物、抗过敏类药物、皮肤病类用药、抗感染药、免疫调节药、抗增生药、神经镇静与神经衰弱治疗类药物、多肽蛋白质与疫苗类生物药品或中草药。
3.根据权利要求2所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的水难溶性药物为双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依托度酸、吲哚美辛、双水杨酸酯、二氟尼柳、托美丁、奥沙普秦,地赛啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、开瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韦、喷昔洛韦、雷公藤甲素、紫草素、胰岛素、降钙素、生长因子、紫草、草珊瑚或两面针。
4.根据权利要求3所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的水难溶性药物为布洛芬或双氯芬酸钠。
5.根据权利要求1所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的步骤(1)中聚合物材料为具有生物相容性,在生物体内能够溶解或降解的聚合物。
6.根据权利要求5所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的聚合物材料为聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂Eudragit L100。
7.根据权利要求1所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的步骤(1)中有机溶剂为乙醇、甲醇或N,N-二甲基乙酰胺DMAc中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的步骤(2)中纺丝电压为10~30KV;溶液储存器为5mL注射器,注射针头为6号或9号。
9.根据权利要求1所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的步骤(2)中纳米晶体纤维毡中,水难溶性药物是以纳米晶体形式存在于纤维中,粒径为200~400nm,纤维直径在300~800nm,当纤维毡溶于水,迅速形成纳米悬浮液。
10.根据权利要求1所述的水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备,其特征在于:所述的步骤(2)中纳米晶体纤维毡的应用在于,将纳米纤维毡制备成口腔速溶给药系统,药剂形式为片剂、胶囊、注射剂、软膏或眼用制剂,也适合于大剂量的水难溶性药物的口服吸收或注射给药,还能够通过pH敏感性聚合物的使用,制备具有结肠靶向释药特征的药物纳米微晶。
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