CN105726517A - 一种含有伏立康唑的眼用膜剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有伏立康唑的眼用膜剂,眼用膜剂由包括伏立康唑、成膜材料和辅料的纳米聚合物纤维组成,组成组分为:伏立康唑1份,成膜材料1~200份,辅料0~50份。眼用膜剂通过静电纺丝获得,所述的纳米聚合物纤维的直径为10~1000nm,所述的伏立康唑在眼用膜剂中是无定形态的。本发明所保护的含有伏立康唑的眼用膜剂由纳米级别直径的纤维组成,具有较高的比表面积、较高的孔隙率和较好的生物相容性,同时载药量高、能够持续释放药物、生物利用度高等显著优点。
Description
技术领域
本发明涉及眼用制剂,具体涉及一种含有伏立康唑的眼用膜剂。
背景技术
真菌性角膜炎是一种严重危害视功能的常见眼病,随着广谱抗生素和皮质激素的广泛应用,其发生率逐年升高。真菌性角膜炎具有发病隐匿、病程长、缺乏特异疗法、易复发等特点,已成为临床上致盲率极高的疾病之一。目前,对于真菌性角膜炎的治疗,临床上以全身给药和局部给药为主,手术治疗为辅,但是治疗过程中对抗真菌药物不敏感是目前该病治疗中的主要困难。
伏立康唑是眼科真菌感染性疾病治疗的有效选择。伏立康唑的作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14-α去甲基化酶,使细胞膜的重要组成成分麦角甾醇的生物合成受阻而发挥抗菌作用。市售伏立康唑有片剂和注射剂两种类型。伏立康唑口服吸收良好,口服后玻璃体和房水中的浓度可达到大部分真菌的MIC90。伏立康唑口服最常见的不良反应为可逆性视力障碍,表现为视觉改变、视力模糊、色觉改变或畏光,肝功能损害等。另外,伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物,也是其抑制剂。因此,长时间口服伏立康唑十分容易发生药物相互作用,注射剂则不利于长期给药。
伏立康唑具有较好的角膜穿透能力,外用滴眼可在角膜、房水和玻璃体中达到有效浓度,治疗真菌性角膜炎的效果良好。因此,开发伏立康唑的眼用制剂,获得了较大的关注。中国发明专利(CN101390836A)公开一种抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用,包括伏立康唑,可生物降解的药用高分子辅料,且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的直径为100nm~100μm的毫微粒,其中伏立康唑占毫微粒总重量的2%~50%,且可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000~1000000道尔顿。其中药用高分子辅料选用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸等。但是伏立康唑水溶解度较低,不易制成滴眼液,而普通眼用膜剂的载药量比较低。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足,提供一种含有伏立康唑的眼用膜剂,能够持续缓释药物、提高载药量、增大眼用膜剂的比表面积。
本发明解决上述技术问题所提供的技术方案:一种含有伏立康唑的眼用膜剂,所述的眼用膜剂由包括伏立康唑、成膜材料和辅料的纳米聚合物纤维组成,组成组分为:伏立康唑1份,成膜材料1~200份,辅料0~50份。
上述的眼用膜剂用于眼部外用,由纳米级别直径的纤维组成,具有较高的比表面积、较高的孔隙率和较好的生物相容性。纳米聚合物纤维膜剂作为眼用膜剂,具有载药量高、比表面积大、持续释放药物、生物利用度高等显著优点。
作为优选,所述的眼用膜剂通过静电纺丝获得。使用静电纺丝的方法制备得到的眼用膜剂,能够得到形貌尺寸均一的纳米聚合物纤维。
作为优选,所述的纳米聚合物纤维的直径为10~1000nm。由于该膜剂由纳米聚合物纤维组成,具有很高的比表面积,通过调节纳米聚合物纤维的材料,可以实现药物的持续释放,生物利用度高,是一种高效方便的伏立康唑眼用制剂。
所述的伏立康唑在眼用膜剂中是无定形态的。由于伏立康唑以无定形态的方式存在于纳米聚合物纤维中,载药量更高,且药物在聚合物纤维中分布均匀,释放药物缓慢而稳定,避免了晶体型药物突然释放或者释放困难的问题。另外,伏立康唑的无定形态在聚合物的作用下可以维持,保证了膜剂在贮存过程中质量的均一性,而晶体型药物在贮存过程中会面临晶型转变或结晶生长的问题,易导致药物的释放性能随时间发生改变。
作为优选,所述的成膜材料选自聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖中的一种或多种。
作为优选,所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康唑1份,成膜材料3~8份,所述的成膜材料为聚乙烯醇。所得的组成眼用膜剂的纳米聚合物纤维的直径为10~500nm,形貌尺寸更加均一;其次,伏立康唑在眼用膜剂中是无定形态的,载药量更高,释放药物缓慢而稳定。
作为优选,所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康唑1份,成膜材料1~200份,辅料0.01~50份。
作为优选,所述的辅料选自增塑剂、络合剂、抗氧剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂中的一种或多种。
作为优选,所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或两种。所述的络合剂为乙二胺四乙酸,所述的抗氧剂为亚硫酸钠。所述的渗透压调节剂为氯化钠,所述的抑菌剂为尼泊金乙酯。所述的pH调节剂为硼酸、硼酸盐中的一种或两种。
作为一种优选,所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康唑1份,成膜材料28~32份,辅料5~7份;所述的成膜材料为聚丙烯酸树脂,所述的辅料为柠檬酸三乙酯。该组分下的眼用膜剂,不仅所得纳米聚合物纤维的形貌尺寸更加均一,载药量更高,释放药物缓慢而稳定;其次,柠檬酸三乙酯能够提高眼用膜剂的可塑性和韧性。
作为一种优选,所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康唑1份,成膜材料7~10份,辅料0.05~0.15份;所述的成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮,所述的辅料为尼泊金乙酯。该组分下的眼用膜剂,不仅所得纳米聚合物纤维的形貌尺寸更加均一,载药量更高,释放药物缓慢而稳定;其次,尼泊金乙酯能够提高眼用膜剂的抗菌性。
作为一种优选,所述的眼用膜剂的组成组分为:伏立康唑1份,聚乙烯醇3~5份,聚乙烯吡咯烷酮0.8~1.2份,乙二胺四乙酸0.03~0.05份;该组分下的眼用膜剂,由于两种成膜材料的混合,所得的眼用膜剂成膜效果更好;其次,乙二胺四乙酸能够络合微量金属杂质,避免其对药物稳定性的影响。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)含有伏立康唑的眼用膜剂是由纳米级别直径的聚合物纤维所组成的膜剂,具有较高的比表面积、较高的孔隙率和较好的生物相容性。
(2)含有伏立康唑的眼用膜剂具有载药量高、比表面积大、持续释放药物、生物利用度高等显著优点。
(3)含有伏立康唑的眼用膜剂的制备方法简单,只需通过静电纺丝的方法获得,易于操作。
附图说明
图1为实施例1制备的眼用膜剂的扫描电镜图;
图2为实施例1与对比例1制备的眼用膜剂的差热分析曲线图;
图3为实施例1与对比例1制备的眼用膜剂的体外释放曲线;
图4为实施例1与对比样品的泪液动力学评价图;
图5为刺激性评价的肉眼观察和病理结果,(A,D)为阴性对照,(B,E)为溶液组,(C,F)为实施例1制备的眼用膜剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明加以说明。
实施例1
处方:
伏立康唑500mg
聚乙烯醇-1242.5g
制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中,聚乙烯醇溶解于20mL水中,然后将伏立康唑溶液缓慢加入聚乙烯醇溶液中混合。将部分混合液注入10mL医用注射器,通过微量注射泵控制流速0.4ml/h;设纺丝电压18-19kv,升降铁架台来调节收集装置与喷头之间的距离19-20cm,将接收板包上铝箔,收集纳米纤维膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜,分切成每片6mg的膜剂即可。
实施例2
处方:
伏立康唑500mg
聚丙烯酸树脂EPO15g
柠檬酸三乙酯3g
制备方法:将伏立康唑,聚丙烯酸树脂EPO,柠檬酸三乙酯共同溶解在乙醇中,然后加入医用注射器中,通过微量注射泵控制流速0.4ml/h;设纺丝电压18-19kv,升降铁架台来调节收集装置与喷头之间的距离19-20cm,将接收板包上铝箔,收集纳米纤维膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜,分切成每片3.5mg的膜剂即可。
实施例3
处方:
伏立康唑500mg
聚乙烯吡咯烷酮K304.5g
尼泊金乙酯0.045g
制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中,聚乙烯吡咯烷酮K30和尼泊金乙酯溶解于四氢呋喃中,然后将伏立康唑溶液缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮K30溶液中混合。将混合液注入10mL医用注射器,通过微量注射泵控制流速0.4ml/h;设纺丝电压18-19kv,升降铁架台来调节收集装置与喷头之间的距离19-20cm,将接收板包上铝箔,收集纳米纤维膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜,分切成每片1mg的膜剂即可。
实施例4
处方:
伏立康唑500mg
聚乙烯醇2.0g
聚乙烯吡咯烷酮K300.5g
乙二胺四乙酸0.02g
制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中,聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮K30和乙二胺四乙酸溶解于20mL水中,然后将伏立康唑溶液缓慢加入聚乙烯醇等的混合溶液中混合。将部分混合液注入10mL医用注射器,通过微量注射泵控制流速0.4ml/h;设纺丝电压18-19kv,升降铁架台来调节收集装置与喷头之间的距离19-20cm,将接收板包上铝箔,收集纳米纤维膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜,分切成每片6mg的膜剂即可。
实施例5
处方:
伏立康唑500mg
甲基纤维素4.0g
亚硫酸钠0.002g
硼酸0.075g
制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中,甲基纤维素、亚硫酸钠和硼酸溶解于20mL水中,然后将伏立康唑溶液缓慢加入甲基纤维素等的溶液中混合。将部分混合液注入10mL医用注射器,通过微量注射泵控制流速0.4ml/h;设纺丝电压18-19kv,升降铁架台来调节收集装置与喷头之间的距离19-20cm,将接收板包上铝箔,收集纳米纤维膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜,分切成每片9mg的膜剂即可。
实施例6
处方:
伏立康唑500mg
壳聚糖3.0g
制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中,壳聚糖溶解于20mL0.1%醋酸水溶液中,然后将伏立康唑溶液缓慢加入壳聚糖溶液中混合。将部分混合液注入10mL医用注射器,通过微量注射泵控制流速0.4ml/h;设纺丝电压18-19kv,升降铁架台来调节收集装置与喷头之间的距离19-20cm,将接收板包上铝箔,收集纳米纤维膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜,分切成每片6.6mg的膜剂即可。
对比例1
处方:
伏立康唑500mg
聚乙烯醇-1242.5g
制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中,聚乙烯醇溶解于20mL水中,然后将伏立康唑溶液缓慢加入聚乙烯醇溶液中混合。将混合液倒在预先制好的玻璃板上,人工涂膜200cm2。待膜自然干燥24h后,脱膜,分切成每片6mg的膜剂即可。
形貌测定
将实施例1制备的眼用膜剂使用扫描电子显微镜观察,结果如附图1所示。眼膜由纳米纤维构成,纤维的直径约为150纳米。
伏立康唑聚集状态检测
使用差示扫描量热法考察伏立康唑在实施例1和对比例1中的聚集状态。分别取适量实施例1和对比例1的膜剂,放入差示扫描量热仪的坩埚中进行检测。升温速度为10℃/min,测试温度范围为35℃-260℃。并设置伏立康唑粉末、聚乙烯醇粉末和混合物作为测试对照。结果如图2所示,实施例1的吸热曲线中未出现伏立康唑的晶体吸收峰,而对比例1的吸热曲线中出现伏立康唑的晶体吸收峰。证实伏立康唑在实施例1是以非定型态存在的,而在对比例1中是有晶体形式存在的。
体外释放试验
将实施例1制备的眼用膜剂,置于30mLpH为7.4的磷酸盐缓冲液中,震荡频率为100转每分钟。在相应的时间取样测定药物浓度,考察其体外释放性能。并用对比例1作对照,结果如附图3所示,含有伏立康唑的眼用膜剂能显著起到缓释的效果。
体内释放试验
家兔8只平均分成两组,一组给实施例1制备的眼用膜剂一片,放入家兔左眼的下眼睑内,另一组右眼下眼睑滴加与膜剂含有相同药量的伏立康唑水溶液(环糊精增溶)。纳米纤维眼膜组在用药后第0.25h,0.5h,0.75h,1h,2h,3h,4h,6h,8h,12h,24h,溶液组在用药后第0.25h,0.5h,0.75h,1h,2h,3h,4h,6h,8h,将准备好的预先精密称重的边长为8mm的滤纸片插入上眼睑内,保留60s取出立即精密称重。将滤纸片装入离心管中,加入300μl的50%的甲醇溶液,然后超声震荡15min,取上清液200μl,置于0.2ml的离心管中,5000r/min离心10min。
离心后取上清液使用高效液相色谱法测定药物浓度。色谱条件:Diamonsil-C18柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈:水=46:54;流速:1ml/min;柱温:40℃;检测波长:256nm;进样量:20μl。然后计算药物动力学参数。结果如表1和附图4所示,实施例1制备的眼用膜剂的曲线下面积和半衰期显著高于溶液组。
表1
曲线下面积(μg·h·mL-1) | 半衰期(小时) | |
溶液组 | 26.56±1.87 | 1.24±0.35 |
纳米纤维眼膜组 | 64.69±10.51 | 8.47±2.59 |
刺激性评价
取四只家兔,四只左眼给予实施例1制备的眼用膜剂一片,右眼给予相同的伏立康唑剂量的溶液。每隔24给药一次,连续给药7天,观察每次给药前、给药后4h,8h及最后一次给药后第4h,8h,12h的眼部情况,最后一次观察过后,耳缘静脉推注空气处死家兔,取出角膜,置于4%的甲醛溶液中固定,冰冻切片,苏木精-伊红(HE)染色,观察角膜有无炎细胞浸润和坏死。另取一只家兔双眼分别滴入44μl的生理盐水至下眼睑内作为阴性对照。
给药期间,每天取在第4h第8h对兔眼的角膜、结膜、虹膜进行观察评分,评分标准按照表2,取每天评分的最高分作为该天该家兔评分的分值,每天评分的分值为全部家兔左眼或者右眼评分分值的平均值。每只家兔刺激反应的总积分等于角膜、结膜和虹膜积分值总和,评分的最高分为16分。最后取7天评分的平均值按照刺激性评分表进行最终的刺激性评价。
膜剂组和溶液组刺激性评分都为0分,如图5所示,(A,D)为阴性对照,(B,E)为溶液组,(C,F)为实施例1制备的眼用膜剂,用药前后肉眼观察未见异常,组织切片未见异常。
表2
Claims (10)
1.一种含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的眼用膜剂由包括伏立康唑、成膜材料和辅料的纳米聚合物纤维组成,组成组分为:伏立康唑1份,成膜材料1~200份,辅料0~50份。
2.根据权利要求1所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的眼用膜剂通过静电纺丝获得。
3.根据权利要求2所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的纳米聚合物纤维的直径为10~1000nm。
4.根据权利要求2所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的伏立康唑在眼用膜剂中是无定形态的。
5.根据权利要求1所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的成膜材料选自聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖中的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的辅料选自增塑剂、络合剂、抗氧剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或两种。
8.根据权利要求6所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的络合剂为乙二胺四乙酸,所述的抗氧剂为亚硫酸钠。
9.根据权利要求6所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的渗透压调节剂为氯化钠,所述的抑菌剂为尼泊金乙酯。
10.根据权利要求6所述的含有伏立康唑的眼用膜剂,其特征在于,所述的pH调节剂为硼酸、硼酸盐中的一种或两种。
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PATTAMA TAEPAIBOON ET AL.: "Drug-loaded electrospun mats of poly(vinyl alcohol) fibres and their release characteristics of four model drugs", 《NANOTECHNOLOGY》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN106074361A (zh) * | 2016-07-14 | 2016-11-09 | 何伟 | 一种抗眼内炎症植入剂及其制备方法和应用 |
CN106074361B (zh) * | 2016-07-14 | 2018-10-19 | 何伟 | 一种抗眼内炎症植入剂及其制备方法和应用 |
CN110812323A (zh) * | 2018-08-13 | 2020-02-21 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种眼用组合物、其制备方法及用途 |
CN110812323B (zh) * | 2018-08-13 | 2021-11-19 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种眼用组合物、其制备方法及用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN105726517B (zh) | 2019-01-29 |
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