CN110812323A - 一种眼用组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种眼用组合物，包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐0.5～5重量份，增溶剂8～35重量份，聚乙烯醇0.1～4重量份。本发明还涉及制备该眼用组合物的方法及该眼用组合物的用途。本发明眼用组合物稳定性高、眼部刺激性低、不含防腐剂，对眼部真菌感染性疾病有良好的预防或治疗效果。

Description

一种眼用组合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种眼用组合物，还涉及该眼用组合物的制备方法及用途。
背景技术
眼部真菌感染性疾病包括真菌性角膜炎、真菌性结膜炎、真菌性眼睑炎等。其中，真菌性角膜炎的发病率及致盲率较高，已成为我国常见的致盲性眼病，其致病病原体主要为镰孢菌和曲霉菌。由于眼部真菌感染后的治疗周期长、容易复发，因此对临床疗效好、抗菌谱广的治疗药物的需求越来越大。目前，眼科常用的局部抗真菌药物包括多烯类抗真菌药物和三唑类抗真菌药物。其中，多烯类抗真菌药物的产品代表是那他霉素滴眼液，为美国食品药品管理局(FDA)唯一批准的抗真菌滴眼液，对镰孢菌和曲霉菌的抗菌效果较好，但由于其价格昂贵未能普遍应用。第一代三唑类抗真菌药物(例如氟康唑、伊曲康唑)在眼内通透性较好、刺激性小、抗菌谱广，但其抗真菌作用相对较弱，并且，临床三唑类药物的广泛应用导致耐药菌株日渐增多。
伏立康唑是一种新型的第二代三唑类广谱抗真菌药，其结构式如下：
伏立康唑具有抗菌谱广、毒性低及抗菌效力强的特点，其作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，使细胞膜重要组成成分麦角甾醇的生物合成受阻而发挥抗真菌作用。伏立康唑对多种眼部常见致病真菌菌株如镰刀菌、曲霉菌、念珠菌、足放射菌、镰孢菌等均有较强的体外抗菌活性，包括对氟康唑和伊曲康唑耐药的真菌菌株。有报道，1％的伏立康唑溶液局部点眼具有较强的组织穿透力和高生物利用度，在房水和玻璃体内均能达到较高的药物质量浓度。目前，国内外尚无伏立康唑眼用制剂上市。
伏立康唑几乎不溶于水，并且在保存过程中易水解、稳定性不好。针对伏立康唑的水溶性问题，有研究者采用增溶剂(例如磺丁基倍他环糊精或羟丙基倍他环糊精)增加伏立康唑的水溶性，但仍存在伏立康唑水溶液无法长期稳定贮存的问题。对于伏立康唑溶液的稳定性问题，有研究者采用羟丙基倍他环糊精将伏立康唑包合，再加入适量交联剂(如右旋糖酐等)，使其与羟丙基倍他环糊精上的氢键缔合，将未完全包合的伏立康唑牢牢固定在包合物与上述交联剂形成的复合物中，提高了伏立康唑的物理稳定性，也一定程度上提高了伏立康唑溶液的稳定性，但该方法的制备步骤复杂，且无法显著改善伏立康唑溶液的稳定性。
眼用制剂通常存在眼部刺激性的问题，降低眼用制剂的眼部刺激性一般会加入玻璃酸钠、右旋糖酐、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等助剂。但研究人员发现，对于伏立康唑眼用制剂，玻璃酸钠不仅无法改善其眼部刺激性，增加玻璃酸钠用量还会增强伏立康唑眼用制剂的刺激性，并且，玻璃酸钠对伏立康唑溶液有增粘作用，降低了产品使用的顺应性；另外，右旋糖酐和聚氧乙烯氢化蓖麻油60等也无法降低或改善伏立康唑眼用制剂的眼部刺激性。
冻干粉针剂是一种在临用前需将冻干粉与稀释剂混合配制的制剂，由于使用前的配制过程存在不确定性，容易受微生物污染，存在安全隐患，因此，冻干粉针剂在配制时通常会加入防腐剂。目前，有一些关于伏立康唑冻干粉针剂的研究，其中，有研究发现，在伏立康唑冻干滴眼剂中加入眼科常用防腐剂(苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸脂类、三氯叔丁醇)配制后，对细菌几乎没有抑制作用，不符合眼用制剂的抑菌性要求，而且，大幅度提高防腐剂用量(提高至常规用量30倍)，也无法改善抑菌性；还有研究发现，伏立康唑冻干滴眼剂配制时加入防腐剂山梨酸(常规用量5倍)后，抑菌性符合要求，但混合配制时发现防腐剂和活性成分含量均大幅下降，杂质显著增加。迄今为止，还未发现对伏立康唑冻干滴眼剂有抑菌作用且不影响药物活性的防腐剂。
因此，需要研制一种稳定性高、刺激性低、不使用防腐剂的伏立康唑眼用制剂。
发明内容
本发明提供了一种眼用组合物，其具有稳定性高，眼部刺激性低，不含防腐剂的优点，该眼用组合物对眼部真菌感染性疾病具有良好的预防或治疗效果。在此基础上，本发明还提供了制备该眼用组合物的方法及该眼用组合物的用途。
本发明第一方面涉及一种眼用组合物，包含如下组分：
伏立康唑和/或其可药用盐 0.5～5重量份(例如0.7重量份、1重量份、1.3重量份、1.8重量份、2重量份、2.4重量份、2.7重量份、3重量份、3.2重量份、3.6重量份、4重量份、4.3重量份、4.5重量份、5重量份)
增溶剂 8～35重量份(例如9重量份、10重量份、12重量份、16重量份、18重量份、20重量份、22重量份、25重量份、27重量份、30重量份、32重量份、34重量份)
聚乙烯醇 0.1～4重量份(例如0.2重量份、0.4重量份、0.6重量份、0.8重量份、1重量份、1.5重量份、1.8重量份、2重量份、2.4重量份、2.6重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份)。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用组合物还包含甘氨酸。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用组合物中，所述甘氨酸为0.05～2重量份，优选为0.05～1.5重量份，例如0.08重量份、0.1重量份、0.15重量份、0.2重量份、0.26重量份、0.3重量份、0.5重量份、0.8重量份、1重量份、1.3重量份、1.5重量份、1.8重量份。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述增溶剂选自羟丙基倍他环糊精、磺丁基倍他环糊精及其组合。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述增溶剂为羟丙基倍他环糊精或磺丁基倍他环糊精。
本发明第一方面的一些实施方式中，伏立康唑的可药用盐选自伏立康唑的磷酸盐、盐酸盐、磷酸酯类盐、硫酸盐、羧酸盐及其任意的组合。
本发明第一方面的一些实施方式中，伏立康唑的可药用盐选自伏立康唑磷酸酯二钠盐、伏立康唑磷酸酯二钾盐、伏立康唑磷酸酯氨基酸盐及其任意的组合。
本发明第一方面的一些实施方式中，包括如下a至f中的任一项：
a.所述眼用组合物包含如下组分：
伏立康唑和/或其可药用盐 0.5～4重量份(例如0.7重量份、1重量份、1.3重量份、1.8重量份、2重量份、2.4重量份、2.7重量份、3重量份、3.2重量份、3.6重量份)
羟丙基倍他环糊精和/或磺丁基倍他环糊精 15～33重量份(例如16重量份、18重量份、20重量份、22重量份、25重量份、27重量份、30重量份、32重量份)
聚乙烯醇 0.2～3重量份(例如0.4重量份、0.6重量份、0.8重量份、1重量份、1.5重量份、1.8重量份、2重量份、2.4重量份、2.6重量份)；
b.所述眼用组合物包含如下组分：
c.所述眼用组合物包含如下组分：
伏立康唑和/或其可药用盐 1重量份
羟丙基倍他环糊精或磺丁基倍他环糊精 20重量份
聚乙烯醇 0.6重量份；
d.所述眼用组合物包含如下组分：
Figure BDA0001762216760000052
e.所述眼用组合物包含如下组分：
伏立康唑和/或其可药用盐 2重量份
羟丙基倍他环糊精 25重量份
聚乙烯醇 1重量份；
f.所述眼用组合物包含如下组分：
Figure BDA0001762216760000061
本发明第一方面的一些实施方式中，包括如下A至F中的一项或者多项：
A.所述眼用组合物还包含pH调节剂；
优选地，所述pH调节剂选自盐酸、硼酸、硼砂、氢氧化钠、磷酸及其任意的组合；
B.所述眼用组合物还包含渗透压调节剂；
优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇及其任意的组合；
优选地，眼用组合物中，所述渗透压调节剂为0.05～4重量份(例如0.1重量份、0.3重量份、0.5重量份、0.9重量份、1重量份、1.3重量份、1.5重量份、2重量份、2.4重量份、2.6重量份、3重量份、3.5重量份、3.7重量份)；
C.所述眼用组合物不包含防腐剂；
D.所述聚乙烯醇的数均分子量为10000～200000，优选为20000～150000；
E.所述眼用组合物还包含溶剂；
优选地，所述溶剂为水；
F.所述眼用组合物中伏立康唑的质量百分含量为0.5％～8％，例如0.8％、1％、1.5％、2％、2.4％、2.7％、3％、3.6％、4％、4.5％、5％、5.6％、6％、6.5％、7％、7.4％、7.8％。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述聚乙烯醇的数均分子量采用常规方法测定，例如端基滴定法、沸点升高、冰点降低、渗透压法等。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述聚乙烯醇为中国药典(2015年版)四部中规定的聚乙烯醇。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用组合物中pH调节剂的含量根据目标pH值调整确定。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用组合物为眼用制剂，优选为滴眼剂或眼用凝胶剂。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用制剂为眼用液体制剂、眼用半固体制剂或眼用固体制剂。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用液体制剂或眼用半固体制剂的pH值为3～7，优选为4～6。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用液体制剂或眼用半固体制剂的渗透压为190～635mOsm/kg，优选为257～314mOsm/kg。
本发明第一方面的一些实施方式中，滴眼剂或眼用凝胶剂的pH值为3～7，优选为4～6。
本发明第一方面的一些实施方式中，眼用组合物中渗透压调节剂的含量根据目标渗透压值调整确定。
本发明第一方面的一些实施方式中，滴眼剂或眼用凝胶剂的渗透压为190～635mOsm/kg，优选为257～314mOsm/kg。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述水为注射用水、去离子水或纯水。
本发明第二方面涉及一种制备眼用组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙烯醇溶解于溶剂中，得到溶液；
(2)将增溶剂溶解于溶剂中，得到溶液；
(3)将伏立康唑和/或其可药用盐与步骤(2)得到的溶液混合，得到溶液；
(4)将步骤(3)得到的溶液与步骤(1)得到的溶液混合，得到溶液。
本发明第二方面的一些实施方式中，在步骤(1)和(2)之间，还包括步骤(1’)：将甘氨酸溶解于溶剂中，得到溶液；
并且，在步骤(4)之后，还包括步骤(5)：将步骤(4)得到的溶液与步骤(1’)得到的溶液混合，得到溶液。
本发明第二方面的一些实施方式中，包括如下a)至h)中的一项或者多项：
a)在步骤(2)和(3)之间，还包括步骤(2’)：将步骤(2)得到溶液的pH值调节至3～7，渗透压调节至190～635mOsm/kg(优选为257～314mOsm/kg)，再进行步骤(3)中的混合；
优选地，通过加入pH调节剂调节pH值；
优选地，通过加入渗透压调节剂调节渗透压；
b)在步骤(4)之后，还包括步骤(6)：以溶剂稀释步骤(4)或步骤(5)得到的溶液，过滤，收集滤液；
优选地，采用孔径为0.1～0.5μm的滤膜过滤；
c)所述眼用组合物为本发明第一方面所述的眼用组合物；
d)步骤(3)中，伏立康唑与步骤(2)得到溶液中增溶剂的质量比为(0.5～5):(8～35)，例如1:20、2:25、1:66、4:15、1:30、1:40、1:5；
e)步骤(4)中，步骤(3)得到溶液中的伏立康唑与步骤(1)得到溶液中的聚乙烯醇的质量比为(0.5～5):(0.1～4)，例如5:3、2:1、1:6、20:1、1:1、5:1、8:1；
f)步骤(5)中，步骤(4)得到溶液中的伏立康唑与步骤(1’)得到溶液中的甘氨酸的质量比为(0.5～5):(0.05～2)，例如10:1、20:3、1:2、80:1、5:1、20:1、30:1；
g)所述溶剂为水；
h)所述增溶剂选自羟丙基倍他环糊精、磺丁基倍他环糊精及其组合。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述增溶剂为羟丙基倍他环糊精或磺丁基倍他环糊精。
本发明第二方面的一些实施方式中，pH调节剂选自盐酸、硼酸、硼砂、氢氧化钠、磷酸及其任意的组合。
本发明第二方面的一些实施方式中，渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇及其任意的组合。
本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(4)得到的溶液、步骤(5)得到的溶液或步骤(6)得到的滤液为眼用组合物，优选为本发明第一方面所述的眼用组合物。
本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(3)中，混合的时间为5分钟～5小时，优选为7分钟～4小时，例如10分钟、30分钟、50分钟、1小时、2小时、1.5小时、2.5小时、3小时、3.5小时。
本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(4)或步骤(5)中，混合的时间为5分钟～3小时，优选为10分钟～2小时，例如30分钟、50分钟、1小时、1.5小时。
本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(4)得到的溶液、步骤(5)得到的溶液或步骤(6)得到的滤液中伏立康唑的质量百分含量为0.5％～8％，例如0.8％、1％、1.5％、2％、2.4％、2.7％、3％、3.6％、4％、4.5％、5％、5.6％、6％、6.5％、7％、7.4％、7.8％。
本发明第三方面涉及一种眼用药品，包括本发明第一方面所述的眼用组合物以及无菌包装。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述无菌包装为阻菌瓶。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述无菌包装为一次性无菌容器。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述眼用药品不含有防腐剂。
本发明第四方面涉及本发明第一方面所述的眼用组合物在制备预防和/或治疗眼部真菌感染性疾病的药物中的用途。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述眼部真菌感染性疾病选自真菌性角膜炎、真菌性结膜炎、真菌性眼睑炎及其任意的组合。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述真菌选自茄腐镰刀菌、镰孢菌、曲霉菌(例如烟曲霉菌)、念珠菌、足放射菌及其任意的组合。
本发明第五方面涉及聚乙烯醇，或者聚乙烯醇和甘氨酸在提高含有伏立康唑和/或其可药用盐的眼用组合物或眼用药物的稳定性中的用途。
本发明第六方面涉及甘氨酸在降低含有伏立康唑和/或其可药用盐的眼用组合物或眼用药物的刺激性中的用途。
本发明第六方面的一些实施方式中，甘氨酸在降低含有伏立康唑和/或其可药用盐以及聚乙烯醇的眼用组合物或眼用药物的刺激性中的用途。
本发明第五或六方面的一些实施方式中，所述眼用组合物或眼用药物以伏立康唑和/或其可药用盐为唯一活性成分。
本发明第五或六方面的一些实施方式中，所述眼用组合物或眼用药物为滴眼剂或眼用凝胶剂；优选地，所述眼用组合物或眼用药物含有溶剂，更优选溶剂为水。
本发明眼用组合物或眼用药物的给药量和给药方式可以由医师根据活性成分伏立康唑和/或其可药用盐的规定用量以及患者的年龄、性别、体重、病史、病情等因素来综合决定。
本发明中，如无其它特别说明，其中：
术语“增溶剂”是指能增加微溶性或不溶性物质的溶解度的化学物质。增溶后所制得的澄清溶液是完全透明的真溶液，即使稀释仍能保持澄清，是一种热力学稳定的可逆的平衡状态体系，与乳化或共溶现象不同。
术语“甘氨酸”又名氨基乙酸。白色至类白色结晶或结晶性粉末，无臭。分子量75.07。熔点232～236℃(分解)。相对密度1.595g/cm3。在水中易溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶，微溶于吡啶。有甜味。
术语“羟丙基倍他环糊精”是指羟丙基-β-环糊精。为白色或类白色无定型或结晶性粉末，极易溶于水，易无臭，味微甜，引湿性强。能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。
术语“磺丁基倍他环糊精”是指磺丁基-β-环糊精。为白色或类白色无定型或结晶性粉末，极易溶于水，易无臭，味微甜，引湿性强。能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。
术语“聚乙烯醇”简称PVA，系水溶性合成聚合物，无臭、白色至奶油色颗粒状粉末，相对密度1.2619～1.2931，根据皂化程度不同，可溶于水、在有机溶剂中不溶或仅能溶胀。
术语“防腐剂”是指能防止、抑制病源性微生物发育生长的化学药品。我国药品制作标准对防腐剂的应用有严格的规定，以保证在确保药品质量的同时不会对使用者造成危害。
本发明取得了如下的至少一项有益效果：
1、本发明眼用组合物的稳定性高。
2、本发明眼用组合物的眼部刺激性低。
3、本发明眼用组合物对于眼部真菌感染性疾病(尤其是真菌性角膜炎)具有良好的预防或治疗效果。
4、本发明眼用组合物不含有防腐剂。
具体实施方式
以下实施例、比较例和实验例中的部分材料和试剂如下：
伏立康唑：药用级，纯度为HPLC 98％以上；
聚乙烯醇：购买自湖北潜江制药股份有限公司，数均分子量为20000～150000；
甘氨酸：购买自天津天成药业有限公司；
右旋糖酐70：购买自山东金洋药业有效公司，重均分子量为64000～76000。
实施例1
按表1中处方制备实施例1的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的聚乙烯醇用适量注射用水溶胀，加热溶解后，备用；
(2)将处方量的甘氨酸用适量注射用水溶解后备用，得到溶液；
(3)将处方量的羟丙基倍他环糊精用适量注射用水分散，搅拌溶解，得到溶液；
(4)采用适量盐酸将步骤(3)得到溶液的pH值调节至约5.0，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，得到溶液；
(5)将处方量的伏立康唑加入步骤(4)溶液中，室温环境下持续搅拌1-3小时，至全溶，得到溶液；
(6)将步骤(1)和步骤(5)得到的溶液混合，搅拌0.5小时，得到溶液；
(7)将步骤(2)和步骤(6)得到的溶液混合，搅拌0.5小时，补水至全量100g，搅拌均匀。
(8)最后采用0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
实施例2～实施例4
按表1中处方制备实施例2～4的伏立康唑滴眼液。
制备方法参照实施例1，其中，实施例2的步骤(3)中采用磺丁基倍他环糊精，实施例4的步骤(4)中不加入氯化钠。
表1
组份 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
伏立康唑 0.50g 1.00g 1.00g 2.00g
羟丙基倍他环糊精 10g — 20g 25g
磺丁基倍他环糊精 — 20g — —
聚乙烯醇 0.3g 0.6g 0.6g 1.0g
甘氨酸 0.05g 0.1g 0.1g 0.3g
盐酸 适量 适量 适量 适量
氯化钠 0.45g 0.10g 0.10g —
注射用水加至 100g 100g 100g 100g
实施例5～实施例8
按表2中处方制备实施例5～8的伏立康唑滴眼液。
制备方法参照实施例1，其中，省略掉步骤(2)和步骤(7)，并且，实施例6的步骤(3)中采用磺丁基倍他环糊精，实施例8的步骤(4)中不加入氯化钠。
表2
Figure BDA0001762216760000141
Figure BDA0001762216760000151
比较例1～比较例4
按表3中处方制备比较例1～4的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的羟丙基倍他环糊精(磺丁基倍他环糊精)用适量注射用水分散，搅拌溶解，得到溶液；
(2)将处方量的伏立康唑加入步骤(1)得到的溶液中，室温下持续搅拌1-3小时，全部溶解，得到溶液；
(3)取适量盐酸将步骤(2)得到溶液的pH值调至约5.5，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，加注射用水至全量100g，采用0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
表3
组份 比较例1 比较例2 比较例3 比较例4
伏立康唑 0.50g 1.00g 1.00g 2.00g
羟丙基倍他环糊 10g — 20g 25g
磺丁基倍他环糊精 — 20g — —
盐酸 适量 适量 适量 适量
氯化钠 0.45g 0.10g 0.10g —
注射用水加至 100g 100g 100g 100g
比较例5
按表4中处方制备比较例5的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的羟丙基倍他环糊精用适量注射用水分散，搅拌溶解，得到溶液；
(2)将处方量的伏立康唑加入步骤(1)得到的溶液中，室温下持续搅拌1-3小时，全部溶解得到溶液；
(3)将处方量的右旋糖酐70加入至步骤(2)得到的溶液中，搅拌溶解，得到溶液；
(4)取适量盐酸将步骤(3)得到溶液的pH值调至约5.5，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，加注射用水至全量100g，采用0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
表4
组份 比较例5
伏立康唑 1.00g
羟丙基倍他环糊 20g
右旋糖酐70 5.0g
盐酸 适量
氯化钠 0.1g
注射用水加至 100g
比较例6～7
将实施例4中的0.3g甘氨酸分别替换为0.3g玻璃酸钠、0.8g聚氧乙烯氢化蓖麻油60，其余与实施例4相同，分别得到比较例6～7的伏立康唑滴眼液。
实验例1伏立康唑滴眼液稳定性的考察
(1)将实施例5～8和比较例1～5的伏立康唑滴眼液在40℃下放置10天，测定第0天、第5天和第10天伏立康唑滴眼液中的伏立康唑含量和有关物质含量，其中，伏立康唑含量和有关物质含量(杂质含量)的检测方法参照《2015版中国药典》第二部中“伏立康唑”项进行，结果见表5。
(2)将实施例2、3、7和比较例3、5的伏立康唑滴眼液在20℃下放置12个月，测定第0时、第3个月、第6个月、第9个月和第12个月伏立康唑滴眼液中的伏立康唑含量和有关物质含量，其中，伏立康唑含量和有关物质含量(杂质含量)的检测方法同上述第(1)项，结果见表6。
表5
由表5可知，40℃条件下，与未加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液(比较例1～4)以及加入右旋糖酐的伏立康唑滴眼液(比较例5)相比，本发明加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液(实施例5～8)放置10天后的杂质含量变化更小，伏立康唑含量基本没有变化，稳定性更高。并且，伏立康唑滴眼液中加入羟丙基倍他环糊精或磺丁基倍他环糊精的稳定性无明显差异。
表6
Figure BDA0001762216760000182
由表6可知，20℃下贮存伏立康唑滴眼液，其中处方中同时加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液(实施例2和实施例3)稳定性最好，未加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液(比较例3)稳定性最差，同时加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液(实施例3)的稳定性高于仅加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液(实施例7)的稳定性。现暂定伏立康唑滴眼液杂质的限度为0.5％，因此，本发明滴眼液处方至少可以保证伏立康唑滴眼液在凉暗处贮存12个月，基本解决了伏立康唑溶液型滴眼液的稳定性问题；而比较例5的伏立康唑滴眼液在相同条件下仅能贮存9个月，比较例3的伏立康唑滴眼液在相同条件下仅能贮存3个月左右。
实验例2伏立康唑滴眼液眼刺激性的考察
试验目的：观察动物经眼给予伏立康唑滴眼液后所产生的刺激性反应情况。
试验动物：新西兰家兔，体重2.0～2.5kg，雌雄兼用，由沈阳药科大学试验动物中心提供，受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物：实施例4、实施例8和比较例4的伏立康唑滴眼液。
试验方法：采用同体左右侧自身对照法，每组药物选用4只家兔，试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查，保证兔眼未有刺激性症状，未有角膜缺陷和结膜损伤。
将各组滴眼液(约50微升)滴入兔右眼结膜囊内，左眼滴入同量的赋形剂作为对照，给药后兔眼被动闭合10s，然后滴入2.0％荧光素钠用裂隙灯观察。每天给药12次，连续给药14天，每天给药前及末次给药后1、2、4、24、48、72小时至7天观察眼刺激反应情况。
判断标准：按照表7，将每一观察时间每只动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激性反应分值相加得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值，按表8判断其刺激程度。
根据表7评分标准值对各动物眼刺激性数据进行统计，试验结果见表9。
表7眼刺激反应分值标准
Figure BDA0001762216760000201
Figure BDA0001762216760000211
表8眼刺激反应分值标准
眼刺激综合平均分值 眼刺激性评价
0-3 无刺激性
4-8 轻度刺激性
9-12 中度刺激性
13-16 强度刺激性
表9伏立康唑滴眼液给药组对受试家兔眼刺激作用(刺激评分：
Figure BDA0001762216760000212
)
Figure BDA0001762216760000213
试验结论：对照组动物各时间点均无眼刺激性。根据表9可知，与比较例4相比，加入聚乙烯醇后的伏立康唑滴眼液(实施例8)对兔眼的刺激性有增加，为轻至中度刺激性。加入甘氨酸后刺激性明显降低(实施例4)，基本无刺激性。但加入玻璃酸钠(比较例6)或聚氧乙烯氢化蓖麻油60(比较例7)对刺激性基本无改善作用。
实验例3伏立康唑滴眼液的眼药效学试验-1
试验目的：观察伏立康唑滴眼液对家兔眼茄腐镰刀菌、烟曲霉菌角膜炎的治疗作用。
试验动物：日本大耳白兔，体重2.0～2.5kg，雌雄兼用，由沈阳药科大学试验动物中心提供，受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物：实施例3、实施例7和比较例3的伏立康唑滴眼液以及阳性对照药那他霉素滴眼液。
试验方法：
兔角膜炎模型建立：选择健康成年的日本大耳白兔，随机分成三个大组(Ι组、II组和Ⅲ组)，每只双眼均为接种眼。I组接种茄腐镰刀菌(5×105CFu/mL)，II组接种烟曲霉菌(5×102CFU/mL)，Ⅲ组为空白组(不做任何手术)。所有的受试眼术前三天开始用妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，一天四次。接种：受试日本大耳白兔用30％的乌拉坦溶液耳缘静脉注射麻醉，术前常规消毒，盐酸丙美卡因表面麻醉，开睑器开睑，用30G美容针头的lmL注射器将25微升的上述两种菌液注入角膜中央浅基质，深度约为1/3角膜厚度；术后氧氟沙星眼膏滴眼。待角膜炎形成后，角膜刮片，进行革兰氏染色和吉姆萨染色，同时进行培养，由微生物组鉴定培养真菌阳性可入组。每个模型每组样品有4支动物。
判断标准：角膜眼临床评分和裂隙灯观察。
动物分组及给药量：见表10。
表10动物分组
Figure BDA0001762216760000231
所有动物用药开始后隔日在裂隙灯下检查并记录，于给药后第1、8天、15天和第22天进行评分，记录眼睛的基质浸润角膜水肿、溃疡直径和边缘、溃疡深度、前房积脓出现的时间和高度、角膜穿孔的时间、溃疡愈合的时间，并给出相应的评分。临床评分标准见表11。
根据表11评分标准对各组动物眼角膜炎情况进行统计，结果见表12和表13。
表11角膜炎临床评分值标准
Figure BDA0001762216760000241
表12伏立康唑滴眼液治疗茄腐镰刀菌感染家兔角膜炎评分表(
Figure BDA0001762216760000253
n＝8)
Figure BDA0001762216760000251
与模型组比较：*，P<0.05；**，P<0.01。
表13伏立康唑滴眼液治疗烟曲霉菌感染家兔角膜炎评分表(
Figure BDA0001762216760000254
n＝8)
与模型组比较：“*”表示P<0.05；“**”表示P<0.01。
表12～13显示，给药22天后，各组评分和阳性药组评分均出现显著性差异(P<0.05)，说明伏立康唑滴眼液(比较例3、实施例3、实施例7)和那他霉素滴眼液对兔真菌性角膜炎均有明显的治疗效果。伏立康唑滴眼液对兔真菌性角膜炎的治疗效果和阳性药组的治疗效果相当或优于阳性药组的治疗效果。在急性治疗期(治疗8天)，伏立康唑滴眼液和那他霉素滴眼液每天都频繁给药(12次/天)，但是根据评分结果看，实施例3组的评分明显比其他组的评分要低，说明在第一周给药期内实施例3组伏立康唑滴眼液的药效最好。
同时根据裂隙灯观察结果可知，与空白组相比，兔眼在接种烟曲霉菌和茄腐镰刀标准菌株后全部发病，在第一次给药前角膜灰色，浑浊无光泽、病灶有浸润、虹膜中、高度充血并伴有水肿、前房有不同程度的积脓。在给药第8天，模型组前房积脓高度可达角膜1/3高度，角膜病变区膨隆，内眼其他部分窥不清，用药组都得到不同程度的抑制。特别是使用实施例3组的伏立康唑滴眼液的动物病眼的恢复程度明显要比其他组好。在22天时所有用药组兔眼基本恢复正常，其中比较例3和实施例7组伏立康唑滴眼液的疗效基本与阳性药相当。加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液(实施例3)组的疗效要优于阳性药组。
实验例4伏立康唑滴眼液的眼药效学试验-2
试验目的：通过伏立康唑滴眼液眼药效学试验-1可知，伏立康唑康唑滴眼液中加入聚乙烯醇和甘氨酸后的药效有增强，特别是在兔角膜炎急性治疗期时，因那他霉素滴眼液和伏立康唑滴眼液在第一周治疗期内每天使用12次，每隔一个小时一次，使用非常频繁，拟减少给药次数，增加产品使用的安全性和顺应性。
试验动物：日本大耳白兔，体重2.0～2.5kg，雌雄兼用，由沈阳药科大学试验动物中心提供，受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物：实施例3所配制成的伏立康唑滴眼液，比较例3所配制成的伏立康唑滴眼液。
试验方法：
兔角膜炎模型建立：选择健康成年的日本大耳白兔，随机分成三个大组(Ι组、II组和Ⅲ组)，每只双眼均为接种眼。I组接种茄腐镰刀菌(5×105CFu/mL)，II组接种烟曲霉菌(5×102CFU/mL)，Ⅲ组为空白组(不做任何手术)。所有的受试眼术前三天开始用妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，一天四次。接种：受试日本大耳白兔用30％的乌拉坦溶液耳缘静脉注射麻醉，术前常规消毒，盐酸丙美卡因表面麻醉，开睑器开睑，用30G美容针头的lmL注射器将25微升的上述两种菌液注入角膜中央浅基质，深度约为1/3角膜厚度；术后氧氟沙星眼膏滴眼。待角膜炎形成后，角膜刮片，进行革兰氏染色和吉姆萨染色，同时进行培养，由微生物组鉴定培养真菌阳性可入组。每个模型每组样品有4支动物。
判断标准：角膜眼临床评分和裂隙灯观察。
动物分组及给药量：见表14。
表14动物分组及给药量
组别 药物
模型组 氯化钠注射液
样品1组 实施例3
样品2组 实施例7
空白组 不给药
给药量：
实施例7组的伏立康唑滴眼液：给药第一周，每次1滴，每日12次每隔1小时1次；给药第二周，每次1滴，每日8次，每小时一次；给药第三周，每次1滴，每日4次。
实施例3组的伏立康唑滴眼液：给药第一周和第二周，每日8次，每小时一次；给药第三周，每次1滴，每日4次。
所有动物用药开始后隔日在裂隙灯下检查并记录，于给药后第1、8天、15天和第22天进行评分。记录眼睛的基质浸润角膜水肿、溃疡直径和边缘、溃疡深度、前房积脓出现的时间和高度、角膜穿孔的时间、溃疡愈合的时间，并给出相应评分。
临床评分标准见表11。
根据表11评分标准对各动物眼角膜炎情况进行统计，结果见表15和表16。
表15伏立康唑滴眼液治疗茄腐镰刀菌感染家兔角膜炎评分表(
Figure BDA0001762216760000284
n＝8)
与模型组比较：*，P<0.05；**，P<0.01。
表16伏立康唑滴眼液治疗烟曲霉菌感染家兔角膜炎评分表(n＝8)
Figure BDA0001762216760000283
与模型组比较：*，P<0.05；**，P<0.01。
表15和表16显示，根据角膜炎评分值可以看出，实施例3组伏立康唑滴眼液(处方中加入聚乙烯醇和甘氨酸)在兔眼角膜治疗的急性期第一周给药次数由12次/天减少至8次/天后的治疗效果和实施例7组的伏立康唑滴眼液(未加入甘氨酸)每天给药次数还是保持12次/天的治疗效果相当，两组样品对兔眼真菌性角膜炎均有很好的治疗效果。
根据裂隙灯观察结果，和空白组相比，兔眼在接种烟曲霉菌和茄腐镰刀标准菌株后全部发病，在第一次给药前角膜灰色，浑浊无光泽、病灶有浸润、虹膜中、高度充血并伴有水肿、前房有不同程度的积脓。在给药第8天，模型组前房积脓高度可达角膜1/3高度，角膜病变区膨隆，内眼其他部分窥不清，用药组都得到不同程度的抑制。减少给药次数后的实施例3组的伏立康唑滴眼液的动物病眼的恢复程度和实施例7组相比治疗效果相当，在22天时用药组兔眼基本恢复正常。说明伏立康唑滴眼液中同时加入聚乙烯醇和甘氨酸后药效增强，第一周给药次数由原12次/天减少至8次/天，增加了患者用药的安全性和顺应性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (13)

1.一种眼用组合物，包含如下组分：
伏立康唑和/或其可药用盐 0.5～5重量份
增溶剂 8～35重量份
聚乙烯醇 0.1～4重量份。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其还包含甘氨酸；
优选地，眼用组合物中，所述甘氨酸为0.05～2重量份，更优选为0.05～1.5重量份。
3.根据权利要求1所述的眼用组合物，所述增溶剂选自羟丙基倍他环糊精、磺丁基倍他环糊精及其组合。
4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其特征在于如下a至f中的任意一项：
a.所述眼用组合物包含如下组分：
伏立康唑和/或其可药用盐 0.5～4重量份
羟丙基倍他环糊精和/或磺丁基倍他环糊精 15～33重量份
聚乙烯醇 0.2～3重量份；
b.所述眼用组合物包含如下组分：
Figure FDA0001762216750000011
c.所述眼用组合物包含如下组分：
伏立康唑和/或其可药用盐 1重量份
羟丙基倍他环糊精或磺丁基倍他环糊精 20重量份
聚乙烯醇 0.6重量份；
d.所述眼用组合物包含如下组分：
Figure FDA0001762216750000021
e.所述眼用组合物包含如下组分：
伏立康唑和/或其可药用盐 2重量份
羟丙基倍他环糊精 25重量份
聚乙烯醇 1重量份；
f.所述眼用组合物包含如下组分：
Figure FDA0001762216750000022
5.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其特征在于如下A至F中的一项或者多项：
A.所述眼用组合物还包含pH调节剂；
优选地，所述pH调节剂选自盐酸、硼酸、硼砂、氢氧化钠、磷酸及其任意的组合；
B.所述眼用组合物还包含渗透压调节剂；
优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇及其任意的组合；
优选地，眼用组合物中，所述渗透压调节剂为0.05～4重量份；
C.所述眼用组合物不包含防腐剂；
D.所述聚乙烯醇的数均分子量为10000～200000；
E.所述眼用组合物还包含溶剂；
优选地，所述溶剂为水；
F.所述眼用组合物中伏立康唑的质量百分含量为0.5％～8％。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其为眼用制剂，优选为滴眼剂或眼用凝胶剂；
更优选地，滴眼剂或眼用凝胶剂的pH值为3～7，进一步优选为4～6；
更优选地，滴眼剂或眼用凝胶剂的渗透压为190～635mOsm/kg。
7.一种制备眼用组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙烯醇溶解于溶剂中，得到溶液；
(2)将增溶剂溶解于溶剂中，得到溶液；
(3)将伏立康唑和/或其可药用盐与步骤(2)得到的溶液混合，得到溶液；
(4)将步骤(3)得到的溶液与步骤(1)得到的溶液混合，得到溶液。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，
在步骤(1)和(2)之间，还包括步骤(1’)：将甘氨酸溶解于溶剂中，得到溶液；
并且，在步骤(4)之后，还包括步骤(5)：将步骤(4)得到的溶液与步骤(1’)得到的溶液混合，得到溶液。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于如下a)至h)中的一项或者多项：
a)在步骤(2)和(3)之间，还包括步骤(2’)：将步骤(2)得到溶液的pH值调节至3～7，渗透压调节至190～635mOsm/kg，再进行步骤(3)中的混合；
优选地，通过加入pH调节剂调节pH值；
优选地，通过加入渗透压调节剂调节渗透压；
b)在步骤(4)之后，还包括步骤(6)：以溶剂稀释步骤(4)或步骤(5)得到的溶液，过滤，收集滤液；
优选地，采用孔径为0.1～0.5μm的滤膜过滤；
c)所述眼用组合物为权利要求1至6中任一项所述的眼用组合物；
d)步骤(3)中，伏立康唑和/或其可药用盐与步骤(2)得到溶液中增溶剂的质量比为(0.5～5):(8～35)；
e)步骤(4)中，步骤(3)得到溶液中的伏立康唑和/或其可药用盐与步骤(1)得到溶液中的聚乙烯醇的质量比为(0.5～5):(0.1～4)；
f)步骤(5)中，步骤(4)得到溶液中的伏立康唑和/或其可药用盐与步骤(1’)得到溶液中的甘氨酸的质量比为(0.5～5):(0.05～2)；
g)所述溶剂为水；
h)所述增溶剂选自羟丙基倍他环糊精、磺丁基倍他环糊精及其组合。
10.一种眼用药品，包括权利要求1至6中任一项所述的眼用组合物以及无菌包装；
优选地，所述无菌包装为阻菌瓶；
优选地，所述无菌包装为一次性无菌容器；
优选地，所述眼用药品不含有防腐剂。
11.权利要求1至6中任一项所述的眼用组合物在制备预防和/或治疗眼部真菌感染性疾病的药物中的用途；
优选地，所述眼部真菌感染性疾病选自真菌性角膜炎、真菌性结膜炎、真菌性眼睑炎及其任意的组合；
优选地，所述真菌选自茄腐镰刀菌、镰孢菌、曲霉菌(例如烟曲霉菌)、念珠菌、足放射菌及其任意的组合。
12.聚乙烯醇，或者聚乙烯醇和甘氨酸在提高含有伏立康唑和/或其可药用盐的眼用组合物或眼用药物的稳定性中的用途。
13.甘氨酸在降低含有伏立康唑和/或其可药用盐的眼用组合物或眼用药物的刺激性中的用途；
优选地，所述眼用组合物或眼用药物还含有聚乙烯醇。
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CN113662914A (zh) * 2021-08-25 2021-11-19 兆科药业（合肥）有限公司 一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用
WO2023024126A1 (zh) * 2021-08-25 2023-03-02 兆科药业（合肥）有限公司 一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用

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