CN114129889A - 一种眼科用环形微针 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种眼科用环形微针，属于生物技术领域。本发明提供了一种微针，所述微针包含针体和基底；所述针体固定在所述基底上；所述基底为环形，且所述基底的形状和大小贴合角巩膜缘；所述微针作用于人眼角巩膜缘，通过快速刺入到角膜基质层，溶解释放包含的药物，从而治疗眼部疾病，显著提高了眼表药物的生物利用度，同时，相比较于传统的无创多阵列方形微针，所述微针体积小巧，不影响角膜中央的透光性，对中央区角膜神经的刺激更小，可有效避免传统无创多阵列方形微针存在的会导致角膜透光性下降且易引起角膜疼痛感的问题，提高了眼部微针给药的生物安全性和患者依从性。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼科用环形微针，属于生物技术领域。
背景技术
人眼是一种具有独特的解剖结构和生理特征的感觉器官，研究表明，大约 80％的外界信息是通过眼睛进行传递的，因此，眼健康对于人类从事正常的社会活动具有极为重要的意义。如何预防和治疗眼健康相关疾病，是提升和保障人类健康的重要议题之一。
在眼部疾病进展过程中及时采取干预措施是极为重要的，常规治疗策略主要包括口服药物、滴眼剂和眼药膏配方等。这些策略虽然使用广泛，但由于眼部解剖结构的特殊性，使得常规药物的治疗效率十分低下，其原因主要包括角膜上皮细胞屏障导致的药物渗透性差，眼表泪液冲刷导致的药物停留时间短，以及血眼屏障导致的局部有效药物浓度低等。因此，如何提高药物在眼部的生物利用度，已经成为眼科疾病治疗中的关键问题。
针对以上问题，近年来开发出越来越多的眼科给药新模式用来应对眼部疾病，研究方向主要集中在眼周埋置药物载体、玻腔植入药物载体、微针给药和载药接触镜给药等。研究结果表明，上述眼科给药新模式均可显著提高眼部药物生物利用度。然而，植入性给药方式对医生的手术水平有一定的要求，且会导致一定概率的眼压降低和感染的发生，特别是玻腔植入的材料降解后可能影响玻璃体的透光性，因此，微创和无创的微针给药和载药接触镜安全性更高。
微创和无创的微针给药和载药接触镜两者相比而言，接触镜一方面要保持自身的透光性，又要维持药物负载量和在接触镜内部的渗透性，同样没有绕开泪液和角膜屏障，因此，这一类给药模式并没有突破眼科给药的关键问题。微针给药技术解决了传统透皮给药效率低和生物大分子只能注射给药的难题，在眼科药物递送已经受到广泛关注。目前，微针给药技术研究的新策略主要是极尽所能地优化传统注射器的孔径大小，通过一根极其细微的针给药到巩膜下，和巩膜下埋置药物载体同出一辙，需要相对较高的技术水平，且面临着脉络大出血的潜在风险，并没有充分发挥微针无创安全的优势。而传统的无创多阵列方形微针直接作用于角膜中央时会严重影响角膜的透光特性，由于角膜神经分布的特点，方形微针更容易引起角膜疼痛感，从而导致患者依从性极低。因此，寻求一种不影响角膜透光性且不会引起角膜疼痛感的可以负载药物安全递送到眼内治疗眼部疾病的眼部用药微针是十分迫切的。
发明内容
为解决现有无创多阵列方形微针会导致角膜透光性下降且易引起角膜疼痛感的问题，本发明提供了一种微针，所述微针包含针体和基底；所述针体固定在所述基底上；所述基底为环形，且所述基底的形状和大小贴合角巩膜缘。
在本发明的一种实施方式中，所述针体的原料包含分子量为100～120000 的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、聚乙烯醇、药物以及水。
在本发明的一种实施方式中，所述针体中，聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精以及聚乙烯醇的质量比为1：1：9。
在本发明的一种实施方式中，所述针体中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为 30～100mg/mL。
在本发明的一种实施方式中，所述针体中，药物的浓度为20～500mg/mL。
在本发明的一种实施方式中，所述针体为高度200～1000μm、底直径 50～500μm的圆锥。
在本发明的一种实施方式中，所述药物为左氧氟沙星、庆大霉素、环孢素A、两性霉素B、纳他霉素、雷珠单抗或贝伐单抗中的一种或一种以上。
在本发明的一种实施方式中，所述基底的原料包含分子量为 600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的一种实施方式中，所述基底为环形宽度2～3mm、厚度 200～1000μm的圆环。
本发明还提供了一种制备上述微针的方法，所述方法包含如下步骤：
针体溶液的配置：将分子量为100～120000的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、聚乙烯醇以及药物与水混合后进行浓缩，得到针体溶液；
基底溶液的配置：将分子量为600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮与水混合，得到基底溶液；
微针的制备：先将针体溶液添加至微针模具中后进行第一次干燥，然后将基底溶液添加至微针模具中后进行第二次干燥，得到微针粗成品；
微针的雕刻：将微针粗成品的基底进行雕刻，得到环形，且其形状和大小贴合角巩膜缘的微针；
或者，所述方法包含如下步骤：
针体溶液的配置：将分子量为100～120000的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精以及药物与水混合后进行浓缩，得到针体溶液；
基底溶液的配置：将分子量为600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮与水混合，得到基底溶液；
微针的制备：先将针体溶液添加至微针模具中后进行第一次干燥，然后将基底溶液添加至微针模具中后进行第二次干燥，得到微针；所述微针模具为环形，且其形状和大小贴合角巩膜缘。
在本发明的一种实施方式中，所述针体溶液中，聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精以及聚乙烯醇的质量比为1：1：9。
在本发明的一种实施方式中，所述基底溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为 50～500mg/mL。
在本发明的一种实施方式中，所述将分子量为100～120000的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、聚乙烯醇以及药物与水混合为：将分子量为100～120000的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、聚乙烯醇以及药物溶于水中后，先于20～30℃下超声混匀25～35min，再于20～30℃下搅拌20～30h。
在本发明的一种实施方式中，所述浓缩的温度为50～70℃、时间为5～15h。
在本发明的一种实施方式中，所述将分子量为600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮与水混合为：将分子量为600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮溶于水中后，先于20～30℃下超声混匀1.5～2.5h，再于20～30℃下搅拌10～16h。
在本发明的一种实施方式中，所述第一次干燥的温度为25～35℃、时间为 2～4h。
在本发明的一种实施方式中，所述第二次干燥的温度为25～35℃、时间为 10～16h。
在本发明的一种实施方式中，所述雕刻为激光雕刻。
在本发明的一种实施方式中，所述激光雕刻的电流参数为6～10mA、雕刻速度为0.03～0.10mm/min。
上述微针作为眼部给药装置的应用。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供了一种微针，所述微针包含针体和基底；所述针体固定在所述基底上；所述基底为环形，且所述基底的形状和大小贴合角巩膜缘；所述微针作用于人眼角巩膜缘，通过快速刺入到角膜基质层，溶解释放包含的药物，从而治疗眼部疾病，显著提高了眼表药物的生物利用度，同时，相比较于传统的无创多阵列方形微针，所述微针体积小巧，不影响角膜中央的透光性，对中央区角膜神经的刺激更小，可有效避免传统无创多阵列方形微针存在的会导致角膜透光性下降且易引起角膜疼痛感的问题，提高了眼部微针给药的生物安全性和患者依从性。
进一步地，所述微针的针体部分由分子量为100～120000的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、聚乙烯醇以及药物组成；此设置使得微针的针体部分具有可突破角膜上皮细胞屏障的机械强度，针体能够在眼部组织中以可溶性水凝胶的形式存在，持续释放药物，将药物递送到疾病部位，大大提高了药物的生物利用度。
进一步地，所述微针的针体中，聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精以及聚乙烯醇的质量比为1：1：9；此设置下的微针机械强度以及溶解速度最佳。
进一步地，所述微针的基底部分由分子量为600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮组成；此设置可有效提高基底的硬度，降低基底的溶解特性，避免基底的过早溶解。
进一步地，所述微针的基底部分使用浓度为50～500mg/mL的聚乙烯吡咯烷酮溶液制成；此设置可进一步提高基底的硬度，降低基底的溶解特性，避免基底的过早溶解。
进一步地，所述激光雕刻的电流参数为6～10mA、雕刻速度为 0.03～0.10mm/min；此设置可使微针具有光滑的边缘，有效减少微针对眼部的损伤。
2、本发明提供了一种制备上述微针的方法，所述方法仅需将配置好的针体溶液和基底溶液依次倒入微针模具中进行干燥即可获得微针，具有步骤简单，工艺成熟的优势。
附图说明
图1：环形微针的一种实施方式的整体结构示意图。
图2：环形微针的制备工艺流程图。
图3：不同环形微针的机械强度。
图4：不同环形微针的溶解速度。
图5：不同组大鼠的角膜(未取下)。
图6：不同组大鼠的角膜(已取下)。
图7：不同组大鼠角膜的透光性。
图8：不同组大鼠的角膜的中央厚度。
图9：不同环形微针的生物相容性。
图1中，针体1和基底2。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
下述实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。下述实施例中类胶原蛋白的合成以及类胶原蛋白与linker之间的连接均由上海昂博生物技术有限公司 (AmbioPharm.InC.)完成。下述实施例中的PEG均购自厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司。
实施例1：一种微针及其制备
本实施例提供了一种微针，所述微针包含针体1和基底2，针体1固定在基底2上，针体1为高度400μm、底直径150μm的圆锥，基底2为环形宽度 2mm、厚度200μm的圆环(微针的整体结构见图1)。将此微针命名为微针1。
上述微针1的制备方法包括如下步骤：
针体溶液的配置：分别称取PVP K30(平均分子量58000，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、β-CD(分子量1134.98，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)各50mg，与5mg左氧氟沙星(购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)一起溶于1mL去离子水中，于25℃、20HKz下超声混匀30min，于25℃、100rpm下搅拌24h，置于60℃烘箱浓缩12h后密封，备用，得到PVP-CD 溶液；称取15g PVA(平均分子量89000，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)溶于100mL去离子水中，于70℃、100rpm下搅拌24h至完全溶解，得到PVA溶液；将PVP-CD溶液与PVA溶液按照体积比1：3混合，得到针体溶液；
基底溶液的配置：称取176mg PVP K90(平均分子量1300000，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)溶于1mL去离子水中，于25℃、20HKz下超声混匀2h，于25℃、100rpm下搅拌12h后密封，备用，得到PVP K90浓度为 176mg/mL的基底溶液；
微针的制备：先将针体溶液添加至微针模具(购自广州市花都区狮岭莱客模具商行)中，于25℃下在真空泵中抽真空10min后，从真空泵中取出微针模具，去掉微针模具表面多余的针体溶液，置于30℃烘箱烘干2h(第一次干燥)，然后将基底溶液添加至微针模具中，于25℃下在真空泵中抽真空10min后，从真空泵中取出微针模具，置于30℃烘箱烘干12h(第二次干燥)，脱模，得到微针粗成品；
微针的雕刻：将微针粗成品的基底于电流参数为8.1mA、雕刻速度为 0.05mm/min的条件下进行激光雕刻，得到环形，且其形状和大小贴合角巩膜缘的微针1(微针的制备工艺见图2)。
对比例1：一种微针及其制备
本对比例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中 PVP-CD溶液与PVA溶液的混合体积比替换为1：1。将此微针命名为微针2。
对比例2：一种微针及其制备
本对比例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中 PVP-CD溶液与PVA溶液的混合体积比替换为3：1。将此微针命名为微针3。
对比例3：一种微针及其制备
本对比例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中的PVA溶液去掉，只使用PVP-CD溶液制作微针针体。将此微针命名为微针4。
对比例4：一种微针及其制备
本对比例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中的PVP-CD溶液去掉，只使用PVA溶液制作微针针体。将此微针命名为微针5。
对比例5：一种微针及其制备
本对比例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中的雕刻步骤省略，保留片状微针。将此微针命名为微针6。
实施例2：一种微针及其制备
本实施例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中 PVP和CD的用量替换为30mg，以及，PVA的用量替换为9g。将此微针命名为微针7。
实施例3：一种微针及其制备
本实施例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中 PVP和CD的用量替换为80mg，以及，PVA的用量替换为24g。将此微针命名为微针8。
实施例4：一种微针及其制备
本实施例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中左氧氟沙星的用量替换为1mg。将此微针命名为微针9。
实施例5：一种微针及其制备
本实施例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中左氧氟沙星的用量替换为10mg。将此微针命名为微针10。
实施例6：一种微针及其制备
本实施例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中的5mg左氧氟沙星替换为5mg氟康唑。将此微针命名为微针11。
实施例6：一种微针及其制备
本实施例提供了一种微针，所述微针在实施例1的基础上，将制备方法中的5mg左氧氟沙星替换为10mg氟康唑。将此微针命名为微针12。
实验例1：组分及制备工艺对微针性能的影响实验
本实验例提供了组分及制备工艺对微针性能的影响实验，实验过程如下：
实验一：使用美国Instron万能试验机检测微针1～5的机械强度，检测结果见图3；将微针1～5浸入去离子水中，使用荧光显微镜拍摄检测微针1～5遇水后的溶解速度，检测结果见图4。
实验二：分别使用微针1和6扎在大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)角膜上，观察角膜表面变化，测量角膜中央厚度，并在取下角膜后分别通过相机和紫外分光光度计测定大鼠角膜的透光性变化，检测结果见图 5～8，其中A-MNs代表环形微针，S-MNs代表片状微针。
实验三：使用美国Instron万能试验机检测微针7～8的机械强度；将微针 7～8浸入去离子水中，使用荧光显微镜拍摄检测微针7～8遇水后的溶解速度。
实验四：通过体外细胞毒性实验(参照文献“Y.Jin,Y.Wang,J.Yang,H. Zhang,Y.-W.Yang,W.Chen,W.Jiang,J.Qu,Y.Guo,B.Wang,An Integrated TheranosticNanomaterial for Targeted Photodynamic Therapy of Infectious Endophthalmitis,Cell Reports Physical Science 1(8)(2020).”、“H.Chen,J.Yang, L.Sun,H.Zhang,Y.Guo,J.Qu,W.Jiang,W.Chen,J.Ji,Y.W.Yang,B.Wang, Synergistic Chemotherapy andPhotodynamic Therapy of Endophthalmitis Mediated by Zeolitic ImidazolateFramework-Based Drug Delivery Systems,Small 15(47) (2019)e1903880.”和“Y.Guo,S.Qian,L.Wang,J.Zeng,R.Miao,Y.Meng,Y.Jin, H.Chen,B.Wang,Reversible antibioticloading and pH-responsive release from polymer brushes on contact lenses fortherapy and prevention of corneal infections,J Mater Chem B 8(44)(2020)10087-10092.”)，检测微针9～45的生物相容性，检测结果见图9。
由图3可知，微针1方案的针体机械强度最大，可以满足穿透角膜递送药物的要求。
由图4可知，微针1方案的针体溶解速度适中，避免了针体的过快溶解，确保药物在角膜内的持续释放。
由图5可知，相比较于环形微针，片状微针在角膜表面留下更加明显的痕迹，从而造成角膜疼痛感更加严重，角膜中央透光性下降。
由图6可知，环形微针扎后的角膜中央透光性无明显下降，而片状微针扎后的角膜中央出现明显混浊，影响中央角膜透光性。
由图7可知，片状微针作用后的角膜的透光性明显下降，而环形微针不影响角膜整体的透光性。
由图8可知，环形微针作用后的角膜中央厚度无明显变化，而片状微针作用后的角膜中央厚度明显增厚，表明角膜中央水肿，进一步说明环形微针的安全性和适配性，具有良好的患者依从性前提。
由实验三的结果可知，PVP、CD和PVA的浓度对环形微针机械强度和溶解速度并无明显影响。
由图9可知，环形微针与人角膜上皮细胞共孵育后，细胞存活率均大于 85％，表明环形微针具有良好的生物相容性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种微针，其特征在于，所述微针包含针体和基底；所述针体固定在所述基底上；所述基底为环形，且所述基底的形状和大小贴合角巩膜缘。
2.如权利要求1所述的微针，其特征在于，所述针体的原料包含分子量为100～120000的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、聚乙烯醇、药物以及水。
3.如权利要求2所述的微针，其特征在于，所述针体中，聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精以及聚乙烯醇的质量比为1：1：9。
4.如权利要求2或3所述的微针，其特征在于，所述针体为高度200～1000μm、底直径50～500μm的圆锥。
5.如权利要求2～4任一项所述的微针，其特征在于，所述药物为左氧氟沙星、庆大霉素、环孢素A、两性霉素B、纳他霉素、雷珠单抗或贝伐单抗中的一种或一种以上。
6.如权利要求1～5任一项所述的微针，其特征在于，所述基底的原料包含分子量为600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮。
7.如权利要求1～6任一项所述的微针，其特征在于，所述基底为环形宽度2～3mm、厚度200～1000μm的圆环。
8.一种制备权利要求1～7任一项所述微针的方法，其特征在于，所述方法包含如下步骤：
针体溶液的配置：将分子量为100～120000的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、聚乙烯醇以及药物与水混合后进行浓缩，得到针体溶液；
基底溶液的配置：将分子量为600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮与水混合，得到基底溶液；
微针的制备：先将针体溶液添加至微针模具中后进行第一次干燥，然后将基底溶液添加至微针模具中后进行第二次干燥，得到微针粗成品；
微针的雕刻：将微针粗成品的基底进行雕刻，得到环形，且其形状和大小贴合角巩膜缘的微针；
或者，所述方法包含如下步骤：
针体溶液的配置：将分子量为100～120000的聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精以及药物与水混合后进行浓缩，得到针体溶液；
基底溶液的配置：将分子量为600000～1500000的聚乙烯吡咯烷酮与水混合，得到基底溶液；
微针的制备：先将针体溶液添加至微针模具中后进行第一次干燥，然后将基底溶液添加至微针模具中后进行第二次干燥，得到微针；所述微针模具为环形，且其形状和大小贴合角巩膜缘。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述针体溶液中，聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精以及聚乙烯醇的质量比为1：1：9；所述基底溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为50～500mg/mL。
10.权利要求1～7任一项所述的微针作为眼部给药装置的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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