CN112842989A - 一种负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片及其制备方法、应用 - Google Patents
一种负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片及其制备方法、应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医用材料领域,具体涉及一种负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片及其制备方法、应用。其中,微针贴片,包括基底和附着于基底之上的微针针头,所述微针针头为核壳结构,包括疏水性内核和覆盖于疏水性内核之外的水溶性外壳,水溶性外壳含有铜离子掺杂聚多巴胺。本发明利用微针阵列的良好透皮性和铜离子掺杂聚多巴胺的光热效应及活性氧介导产生毒性的自由羟基,用来抑制皮肤浅表肿瘤生长,不仅满足涂层微针所具有的优势,另外填补了涂层微针的不足之处,具有可快速精准释放药物的优势,克服了现有涂层微针阵列浸涂或喷涂过程中需要对微针针体材料氧等离子体处理或药物中添加粘度增强剂或表面活性剂的辅助手段,可避免引发皮肤炎症。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域,具体涉及一种负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片及其制备方法、应用。
背景技术
近年,新兴起的微针透皮给药体系可有效避免胃酸极端pH、消化酶降解、肠蠕动清除和肠上皮载运等多重载运屏障,尤其对大分子药物的传递具有独特优。微针作为生物医药领域里的一种新型的微创透皮给药工具,以其微创无痛、安全高效、便于使用等优势在透皮给药领域中得到广泛的应用。
涂层微针可以迅速释放针体外层所涂覆的药物的微针阵列。尽管涂层微针表面积小,导致其负载药物量受限,但在一些应用领域涂层微针由于药效发挥时间相对较快表现出独特的优势。例如,在过敏性药物(如青霉素、头孢菌素、链霉素、结核苗素、破伤风抗毒素、盐酸普鲁卡因、细胞色素等)的使用之前,需进行皮试。目前诊断药物过敏主要采用皮内注射和快速皮试仪,这类方法存在诸多缺点,如诊断正确率较低(约30-50%)、皮下注射疼痛、注射量不易掌握、每次使用前需要临时配置试剂等,因此使用起来既不方便又不安全,而负载药物的涂层微针则可完美解决上述存在的问题。
但是,目前涂层微针的针体材料通常是固体硅或不锈钢,然后通过浸涂或喷涂的方式在微针表面覆上药物。由于药物涂层不易粘在微针表面,所以往往需要在药物涂层中添加粘度增强剂或表面活性剂,使其制备过程不仅复杂化,更重要的是涂层药物量不易控制,无法精准给药。此外,固体硅或不锈钢作为针体材料可能会引发皮肤炎症反应。
发明内容
基于现有技术中存在的上述缺点和不足,本发明的目的之一是至少解决现有技术中存在的上述问题之一或多个,换言之,本发明的目的之一是提供满足前述需求之一或多个的一种负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片及其制备方法、应用,通过对制备方法中关键的工艺流程设置、各个工艺的具体参数设置等进行改进,克服了现有涂层微针阵列浸涂或喷涂过程中需要对微针针体材料氧等离子体处理或药物中添加粘度增强剂或表面活性剂的辅助手段,有助于微针阵列的大规模制备和应用。
为了达到上述发明目的,本发明采用以下技术方案:
一种负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片,包括基底和附着于基底之上的微针针头,所述微针针头为核壳结构,包括疏水性内核和覆盖于疏水性内核之外的水溶性外壳,水溶性外壳含有铜离子掺杂聚多巴胺。
作为优选方案,所述水溶性外壳为聚乙烯吡咯烷酮水凝胶与铜离子掺杂聚多巴胺的混合。
作为优选方案,所述铜离子掺杂聚多巴胺的粒径为80~120nm。
作为优选方案,所述疏水性内核为聚己内酯,分子量为2000~10000;优选地,分子量为7800。
作为优选方案,所述基底为聚乙烯吡咯烷酮水凝胶,分子量为5000~2000000;优选地,分子量为1300000。
作为优选方案,所述微针针头为圆锥形结构,微针针头的垂直高度为400~900μm,水溶性外壳的垂直高度为100~600μm,头部直径为10~30μm。另外,基底的面积为0.5~2cm2。
本发明还提供如上任一项方案所述的微针贴片的制备方法,包括以下步骤:
(1)在PDMS微针模板上铺设铜离子掺杂聚多巴胺与聚乙烯吡咯烷酮水凝胶的混合物,然后将PDMS微针模板置于-0.01~-0.1MPa真空度的真空环境中放置第一目标时长以填满模腔,取出除去多余水凝胶,再将PDMS微针模板置于在-0.01~-0.1MPa真空度的真空环境中放置第二目标时长后取出PDMS微针模板,得到中空的水溶性外壳;
(2)在步骤(1)得到的PDMS微针模板上铺设聚己内酯,置于60~100℃烘箱中,热融处理后填满模腔后,除去多余的聚己内酯,得到由水溶性外壳和疏水性内核构成的微针针头;
(3)在步骤(2)得到的PDMS微针模板上铺设聚乙烯吡咯烷酮水凝胶得到基底,通过干燥脱模,得到微针贴片。
作为优选方案,所述步骤(1)中,聚乙烯吡咯烷酮水凝胶的浓度为5~30%(w/v);优选地,浓度为20%(w/v)。
作为优选方案,所述步骤(3)中,聚乙烯吡咯烷酮水凝胶的浓度为20~40%(w/v);优选地,浓度为30%(w/v)。
本发明还提供如上任一项方案所述的微针贴片的应用,抑制皮肤浅表肿瘤生长。
本发明的微针贴片则可以完美解决目前涂层微针存在的问题,其针头外壳所含药物可以快速释放,且所负载药物量精准。另外,微针针头内核部分选用可降解材料,可避免刺入皮肤引发的炎症。
本发明与现有技术相比,有益效果是:
(1)本发明的微针贴片,利用微针阵列的良好透皮性和铜离子掺杂聚多巴胺的光热效应及活性氧介导产生毒性的自由羟基,用来抑制皮肤浅表肿瘤生长,不仅满足涂层微针所具有的优势,另外填补了涂层微针的不足之处,具有可快速精准释放药物的优势,而且可避免引发皮肤炎症;克服了现有涂层微针阵列浸涂或喷涂过程中需要对微针针体材料氧等离子体处理或药物中添加粘度增强剂或表面活性剂的辅助手段,有助于微针阵列的大规模制备和应用;
(2)本发明的微针针头的可溶性外壳采用聚乙烯吡咯烷酮,是一种生物相容性好、生物可溶解、易溶于水、廉价易得的高分子材料,有利于微针阵列的大规模制备和生物应用;
(3)本发明的微针针头的疏水性内核采用聚己内酯,是一种生物相容性好、生物可降解、低熔点、廉价易得的高分子材料,有利于微针阵列的大规模制备和生物应用,可避免微针刺入皮肤引起炎症感染;
(4)本发明的微针结构为核壳式,针头外壳所负载的药物可快速释放;
(5)本发明微针贴片的制备方法简单易行,整个过程耗时短,可重复强,便于大规模制备;
(6)本发明的微针贴片在抑制皮肤浅表肿瘤生长上的应用,在近红外光照下,对于小鼠浅表黑素瘤的生长抑制效果明显,适合于对浅表肿瘤的治疗适合于对浅表肿瘤的治疗。
附图说明
图1为本发明实施例1的微针贴片制备的流程图;
图2为本发明实施例1的微针贴片的微针针头的结构示意图;
图3为本发明实施例1的微针贴片的数码显微图;
图4为本发明实施例2的微针贴片的数码显微图;
图5为本发明实施例3的微针贴片的数码显微图;
图6为本发明实施例4的微针贴片的数码显微图;
图7为本发明实施例4的微针贴片对黑素瘤的治疗效果图;(a)是实验时间点各组肿瘤重量,(b)是实验终点各组肿瘤图;各实验组分别为阴性对照组(Control)、化学动力疗法微针组(Cu-PDA-MNs)、光热疗法微针组(PDA-MNs+NIR)、协同疗法微针组(Cu-PDA-MNs+NIR)。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步解释说明。
实施例1:
如图1所示,本实施例的负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片的制备方法,包括以下步骤:
(1)将分散有粒径为100nm的铜离子掺杂聚多巴胺的10%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶铺入PDMS微针模板内,通过抽真空,在-0.04MPa真空度下处理3min后,移除模板内多余部分的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶;再次抽真空,在-0.06MPa真空度下处理3min,得到中空的水溶性外壳;
(2)在PDMS微针模板内铺入分子量为2000的聚己内酯粉末,放至烘箱内60℃加热15min使聚己内酯熔融流入微针空腔内,移除模板内多余部分的聚己内酯,得到由水溶性外壳和疏水性内核构成的微针针头;
(3)将30%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶(其中,聚乙烯吡咯烷酮的分子量为5000)铺在PDMS微针模板内,将PDMS微针模板置于通风处自然风干,脱模制成微针贴片。
整个制备过程,包括二次抽真空和热融三个主要步骤,所得的微针针头呈现核壳结构,针头外壳为亲水层,内核层为低熔点相转变材料疏水层,整个微针阵列由水凝胶支撑。
如图2所示,微针贴片呈现出核壳的结构,包括基底2与附着在基底2的微针针头1,微针针头1包括针头外壳层11和内核层12,针头外壳层11为包含铜离子掺杂聚多巴胺的亲水层,内核层12为疏水层。
如图3所示,本实施例所制得的微针贴片具有核壳结构,呈圆锥形,微针针头的垂直高度为750μm,其中,针头外壳的垂直高度为350μm,微针顶部直径为20μm。
实施例2:
本实施例的负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片的制备方法,包括以下步骤:
(1)将分散有粒径为120nm的铜离子掺杂聚多巴胺的20%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶铺入PDMS微针模板内,通过抽真空,在-0.05MPa真空度下处理3min后,移除模板内多余部分PDMS;再次抽真空,在-0.06MPa真空度下处理5min;
(2)在PDMS微针模板内铺入分子量为5000的聚己内酯粉末,放至烘箱内70℃加热15min,使聚己内酯熔融流入微针空腔内,移除模板内多余部分聚己内酯;
(3)将30%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶(其中,聚乙烯吡咯烷酮的分子量为500000)铺在PDMS微针模板内,将PDMS微针模板置于通风处自然风干,脱模制成微针贴片。
如图4所示,本实施例所制得的微针贴片具有核壳结构,呈圆锥形,微针针头的垂直高度为750μm,其中,针头外壳的垂直高度为430μm,微针顶部直径为20μm。
实施例3:
本实施例的负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片的制备方法,包括以下步骤:
(1)将分散有粒径为80nm的铜离子掺杂聚多巴胺的30%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶铺入PDMS微针模板内,通过抽真空,在-0.08MPa真空度下处理3min后,移除模板内多余部分聚乙烯吡咯烷酮水凝胶;再次抽真空,在-0.08MPa真空度下处理5min;
(2)在PDMS微针模板内铺入分子量为10000的聚己内酯粉末,放至烘箱内80℃加热15min,使聚己内酯熔融流入微针空腔内,移除模板内多余部分聚己内酯;
(3)将30wt%的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶(其中,聚乙烯吡咯烷酮的分子量为2000000)铺在PDMS微针模板内,将PDMS微针模板置于通风处自然风干,脱模制成原位界层微针贴片。
如图5所示,本实施例所制得的微针贴片具有核壳结构,呈圆锥形,微针针头的垂直高度为750μm,其中,针头外壳的垂直高度为500μm,微针顶部直径为20μm。
实施例4:
本实施例的负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片的制备方法,包括以下步骤:
(1)将分散有粒径为100nm的铜离子掺杂聚多巴胺的30%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶铺入PDMS微针模板内,通过抽真空,在-0.08MPa真空度下处理3min后,移除模板内多余部分;再次抽真空,在-0.08MPa真空度下处理5min;
(2)在PDMS微针模板内铺入分子量为7800的聚己内酯粉末,放至烘箱内90℃加热20min使聚己内酯熔融流入微针空腔内,移除模板内多余部分聚己内酯;
(3)将20wt%的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶(其中,聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1300000)铺入PDMS微针模板内,将PDMS微针模板置于通风处自然风干,脱模制成微针贴片,微针针头的垂直高度为750μm,其中,针头外壳的垂直高度为500μm,微针顶部直径为20μm。
如图6所示,本实施例制得的微针贴片呈现出核壳的结构,针头外壳为负载铜离子掺杂的聚多巴胺的聚乙烯吡咯烷酮,针头内核为聚己内酯,基底为聚乙烯吡咯烷酮。
以实施例4为例,铜离子掺杂的聚多巴胺加入量为0.1wt%,得到的负载铜离子掺杂的聚多巴胺的原位界层微针阵列对黑素瘤模型的小鼠进行协同治疗。在实验的第1、3天将微针阵列在荷瘤小鼠右背部肿瘤处垂直皮肤按压,使微针阵列垂直扎入皮肤内,保持压力按压5min,取出微针,30min后,用808nm近红外光以1.6W/cm2照射肿瘤处5min;在实验的第1、2、4、6、8、10、12、14天称量小鼠体重并用游标卡尺测量小鼠肿瘤大小,根据公式计算小鼠肿瘤体积(V=LxW2/2);第14天,处死小鼠,取出小鼠皮下黑素瘤,称量肿瘤重量。瘤重和瘤体积对比结果可以看出,负载铜离子掺杂的聚多巴胺的微针阵列在近红外光照射下能显著抑制小鼠皮下黑素瘤的生长,如图7所示。
本发明上述实施例的铜离子掺杂聚多巴胺是尺寸在80~120nm之间,一方面可在近红外激光照射下产生热量使局部温度升高,从而热消融肿瘤细胞;另一方面,可与肿瘤细胞内源性过量表达的过氧化氢产生高毒性的自由羟基杀伤肿瘤细胞。铜离子掺杂的聚多巴胺通过自行制备得到,制备方法可以包括以下步骤:
采用一锅法合成铜离子掺杂的聚多巴胺,将0.20g DA-HCl和0.10g CuCl2·2H2O添加到包含乙醇和去离子水(v/v=5:2)的混合溶液(112mL)中,超声5min分散;然后,将2mLNH3·H2O注入上述混合物溶液中后在室温下搅拌12小时;通过离心(8000rpm,5min)并用去离子水和乙醇洗涤数次,真空干燥后获得所得的铜离子掺杂的聚多巴胺。
在上述实施例及其替代方案中,微针针头的垂直高度还可以在400~900μm之间任意设计,水溶性外壳的垂直高度还可以在100~600μm之间任意设计,头部直径还可以在10~30μm之间任意设计,基底的面积还可以在0.5~2cm2之间任意设计。
在上述实施例及其替代方案中,步骤(1)的真空度可以在-0.01~-0.1MPa之间任意设置,两个阶段的真空度可以不同。
在上述实施例及其替代方案中,步骤(1)的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶的浓度还可以在5~30%(w/v)之间任意选取。
在上述实施例及其替代方案中,步骤(2)的烘箱温度还可以在60~100℃之间任意设置。
在上述实施例及其替代方案中,步骤(3)的聚乙烯吡咯烷酮水凝胶的浓度可以在20~40%(w/v)之间任意选取。
鉴于本发明方案实施例众多,各实施例实验数据庞大众多,不适合于此处逐一列举说明,但是各实施例所需要验证的内容和得到的最终结论均接近。故而此处不对各个实施例的验证内容进行逐一说明,仅以实施例1-4作为代表说明本发明申请优异之处。
以上所述仅是对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明,对本领域的普通技术人员而言,依据本发明提供的思想,在具体实施方式上会有改变之处,而这些改变也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片,包括基底和附着于基底之上的微针针头,其特征在于,所述微针针头为核壳结构,包括疏水性内核和覆盖于疏水性内核之外的水溶性外壳,水溶性外壳含有铜离子掺杂聚多巴胺。
2.根据权利要求1所述的微针贴片,其特征在于,所述水溶性外壳为聚乙烯吡咯烷酮水凝胶与铜离子掺杂聚多巴胺的混合。
3.根据权利要求1所述的微针贴片,其特征在于,所述铜离子掺杂聚多巴胺的粒径为80~120nm。
4.根据权利要求1所述的微针贴片,其特征在于,所述疏水性内核为聚己内酯,分子量为2000~10000。
5.根据权利要求1所述的微针贴片,其特征在于,所述基底为聚乙烯吡咯烷酮水凝胶,分子量为5000~2000000。
6.根据权利要求1所述的微针贴片,其特征在于,所述微针针头为圆锥形结构,微针针头的垂直高度为400~900μm,水溶性外壳的垂直高度为100~600μm,头部直径为10~30μm。
7.如权利要求1-6任一项所述的微针贴片的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)在PDMS微针模板上铺设铜离子掺杂聚多巴胺与聚乙烯吡咯烷酮水凝胶的混合物,然后将PDMS微针模板置于-0.01~-0.1MPa真空度的真空环境中放置第一目标时长以填满模腔,取出除去多余水凝胶,再将PDMS微针模板置于在-0.01~-0.1MPa真空度的真空环境中放置第二目标时长后取出PDMS微针模板,得到中空的水溶性外壳;
(2)在步骤(1)得到的PDMS微针模板上铺设聚己内酯,置于60~100℃烘箱中,热融处理后填满模腔后,除去多余的聚己内酯,得到由水溶性外壳和疏水性内核构成的微针针头;
(3)在步骤(2)得到的PDMS微针模板上铺设聚乙烯吡咯烷酮水凝胶得到基底,通过干燥脱模,得到微针贴片。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,聚乙烯吡咯烷酮水凝胶的浓度为5~30%(w/v)。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,聚乙烯吡咯烷酮水凝胶的浓度为20~40%(w/v)。
10.如权利要求1-6任一项所述的微针贴片的应用,其特征在于,抑制皮肤浅表肿瘤生长。
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