KR102393902B1 - 전도성 마이크로니들 패치용 조성물, 전도성 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 전도성 마이크로니들 패치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 겔화고분자, 다가알코올, 전기전도성 물질, 생체 적합성 고분자 및 물을 포함하는, 전도성 마이크로니들 패치용 조성물; 상기 전도성 마이크로니들 패치용 조성물이 방사선 조사에 의해 가교된 전도성 마이크로니들 패치; 및 겔화고분자, 다가알코올, 전기전도성 물질, 생체 적합성 고분자 및 물을 혼합하여 전도성 마이크로니들 패치용 조성물을 제조하는 단계, 및 방사선을 조사하는 단계를 포함하는, 전도성 마이크로니들 패치의 제조방법에 관한 것이다.

Description

전도성 마이크로니들 패치용 조성물, 전도성 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법{Composition for conductive micro needle patch, conductive micro needle patch and method for preparing the same}

본 발명은 전도성 마이크로니들 패치용 조성물, 전도성 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학적 첨가제의 사용 없이 고강도의 물성을 발현할 수 있으며, 나아가 전도성 특성을 보유하여 전기 자극에 의해 약물 방출 효과를 조절할 수 있도록 하는 전도성 마이크로니들 패치용 조성물, 전도성 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

최근 고령화 사회의 도래 및 환경에 의해 노화 및 피부질환이 증가하고 있다. 이에 노화 방지, 피부질환 치료 등과 같은 피부 개선을 위한 패치가 사용되고 있으며, 특히 약물이 함유된 패치가 이용되고 있다. 하지만, 이러한 일반적인 패치의 경우 경피 흡수 효과가 충분하지 않으며, 이에 오랜 시간 동안 사용해야 일부 효과를 확인할 수 있는 문제가 있다. 이에 따라, 개선된 약물의 경피전달(transdermal delivery)을 위하여 마이크로 니들(micro needle)이 사용된다. 이와 같은 마이크로 니들을 통한 약물의 경피전달 기술은 미용 및 의료 산업에 활용성이 높지만, 현재 약물이 피부 진피층으로 전달되는 효율이 낮거나, 가공이 용이하지 않거나, 마이크로니들의 강도가 불충분한 문제가 있다.

예를 들어, 종래의 마이크로 니들 중 주사기 바늘 형상을 미세 가공하여 초소형화시킨 중공형 마이크로 니들(hollow micro needle)의 경우, 중공의 관 형상인 니들로 표피층을 관통한 후에 중공의 유로에 약물을 투입하여 약물이 진피층에 흡수되도록 할 수 있지만, 제작 시 정밀 가공을 요구하여 가공이 매우 어렵고 제작 비용이 증가하는 문제점이 있었다. 다른 예로, 마이크로 니들은 핀(pin) 형상의 솔리드형 마이크로 니들(solid type micro needle)로 구성될 수 있으며, 이 경우 니들로 표피에 구멍을 낸 후에 약물을 피부에 발라서 표피층에 형성된 구멍을 통하여 약물이 진피층에 흡수되도록 할 수 있다. 그러나, 이 경우 약물의 전달효율에 한계를 지니며, 피부조직 손상, 고통, 2차 감염 등의 각종 부작용을 일으킬 수 있다는 문제점을 가지고 있다.

한편, 한국 등록 특허 제1759354호는 마이크로니들에 코팅제를 도포하는 기술을 개시하고 있으나, 코팅된 약물의 양이 매우 작다는 단점이 있다. 또한, 니들부가 표피층을 관통할 때 니들부의 표면에 코팅된 약물이 표피층에 의해 니들부에서 밀려서 피부에 들어가지 못하고 피부 표면으로 밀려나 표피층의 표면에 잔류하므로, 진피층에 제대로 전달되지 못하는 문제점이 있다. 또한, 폴리머, 하이드로젤과 같은 연성재료를 사용하여 제조된 종래의 마이크로 니들의 경우, 재료의 강성이 낮아 표피층을 관통함에 있어서 효율이 떨어질 수 있는 문제 있다.

따라서, 약물 전달 효율이 우수하면서도 고강도의 물성을 가지며, 나아가 전도성의 특성을 보유할 수 있는 마이크로니들 패치 관련 기술이 제공되는 경우 관련 분야에서 널리 적용될 수 있을 것을 기대된다.

이에 본 발명의 한 측면은 고강도의 물성을 갖는 전도성 마이크로니들 패치를 제조할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.

이에 본 발명의 다른 측면은 고강도의 물성을 갖는 전도성 마이크로니들 패치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기와 같은 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 견지에 의하면, 겔화고분자, 다가알코올, 전기전도성 물질, 생체 적합성 고분자 및 물을 포함하는, 전도성 마이크로니들 패치용 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 견지에 의하면, 상기 전도성 마이크로니들 패치용 조성물이 방사선 조사에 의해 가교된 전도성 마이크로니들 패치가 제공된다.

본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 겔화고분자, 다가알코올, 전기전도성 물질, 생체 적합성 고분자 및 물을 혼합하여 전도성 마이크로니들 패치용 조성물을 제조하는 단계; 및 방사선을 조사하는 단계를 포함하는, 전도성 마이크로니들 패치의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 전도성 마이크로니들 패치는 방사선 가교 기술에 의해 고강도 마이크로니들을 제조할 수 있으며, 독성을 지는 화학적 첨가제의 사용이 요구되지 않아 생체 적합성이 우수한 마이크로니들 패치 제조가 가능하다. 또한, 전도성 특성으로 인해 전기자극을 통해 높은 약물의 전달 효율을 획득할 수 있다.

도 1은 전도성 마이크로니들 패치를 제조하기 위해 실시에서 사용된 예시적인 PDMS 몰드의 사진을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2의 조성으로 제조된 전도성 마이크로니들 패치를 주사전자현미경으로 분석한 사진을 나타낸 것이다.
도 3(a)는 전도성 마이크로니들 패치 시료가 압축된 상태에서 강도를 측정하는 사진을 나타낸 것이고, 도 3(b)는 압축 강도를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 및 비교예로부터 획득한 전도성 마이크로니들 패치 시료의 전도도를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 및 비교예로부터 획득한 전도성 마이크로니들 패치 시료에 대한 세포 생존도를 확인하여 생체적합성을 확인할 결과를 나타낸 것이다.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 의하면, 전도성 마이크로니들 패치용 조성물, 이를 이용하여 제조되며 강도가 우수하고 전도성 특성으로 인해 전기자극을 통해 높은 약물의 전달 효율을 획득할 수 있는 전도성 마이크로니들 패치 및 방사선 가교 기술에 의해 독성을 지는 화학적 첨가제의 사용이 요구되지 않아 생체 적합성이 우수한 마이크로니들 패치 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 패치는 마이크로니들 타입인 것으로, 이때 상기 용어 '마이크로니들 타입(micro-needle type)'은 마이크로미터 수준의 바늘 내지 침 유사 형태의 구조체로서, 상단부에 단면의 최소 직경을 가질 수 있다. 예를 들어 상기 마이크로니들 타입은 마이크로미터 수준의 원통형의 구조체의 상단부에, 피부에 미공을 형성하기 위한 첨단부(tip)를 갖는 것이 바람직하고, 첨단부를 통해 형성된 미공을 통하여 약물과 같은 물질을 전달할 수 있다. 또한, 상기 마이크로니들 타입은 상단부가 점점 가늘어지는 점감형(tapered)의 구조체일 수 있다.

피부는 표피로부터 각질층, 예를 들어 표피로부터의 거리 < 20 ㎛, 외피(epidermis), 예를 들어 표피로부터의 거리 < 100 ㎛, 및 진피(dermis), 예를 들어 표피로부터의 거리 300 내지 2,500㎛로 구성되어 있기 때문에, 상기 마이크로니들 타입은 각각의 마이크로니들 구조체 최상단부의 첨단부부터 하단부까지의 수직 길이가 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 10 내지 10,000 μm, 바람직하게는 50 내지 8,000 μm, 더 바람직하게는 100 내지 5,000 μm, 400 내지 2,000 μm, 가장 바람직하게는 400 내지 1,000 μm일 수 있다.

또한, 상기 마이크로니들 타입은 구조체의 하단부에서 구조체의 최대 직경이 나타날 수 있다. 상기 마이크로니들 타입은 구조체의 최대 직경이 이에 제한되는 것은 아니나, 100 내지 800 μm, 더 바람직하게는 200 내지 500 μm일 수 있다.

한편, 상기 각 마이크로니들의 형태는 원뿔, 다각뿔, 타원뿔, 주사 바늘의 끝과 같이 단면이 비스듬하게 절단된 원통형 등일 수 있으나, 이에 특히 제한되는 것은 아니며, 다만 피부 손상을 줄일 수 있도록 구조체 최상단부가 뾰족하고, 내구성을 고려하여 하단부가 보다 넓은 단면적을 갖도록 형성되는 것이 바람직하다.

보다 상세하게 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치용 조성물은 겔화고분자, 다가알코올, 전기전도성 물질, 생체 적합성 고분자 및 물을 포함하는 것으로, 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치는 하이드로겔 타입의 패치이나 우수한 강도를 보유할 수 있는 것이다.

상기 조성물은 조성물 전체 중량을 기준으로, 겔화고분자 0.01 내지 20 중량%, 다가알코올 0.01 내지 20 중량%, 전기전도성 물질 1 내지 20 중량%, 폴리비닐피롤리돈 1 내지 20 중량% 및 잔부의 물을 포함하는 것이 바람직하며, 예를 들어 조성물 전체 중량을 기준으로, 겔화고분자 0.05 내지 10 중량%, 다가알코올 0.05 내지 10중량%, 전기전도성 물질 1 내지 10 중량%, 생체 적합성 고분자 10 내지 20 중량% 및 잔부의 물을 포함하는 것이다.

상기 겔화 고분자가 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 미만인 경우에는 겔화가 불충분하여 겔의 강도가 저하되고 유연성 및 탄력성이 낮아질 수 있고, 20 중량%를 초과하는 경우에는 점도가 높아지므로 제조 공정 상 어려움이 있을 수 있다.

상기 겔화 고분자는 갈락토만난, 글루코만난, 구아검, 로커스트 빈 검, 플루로닉, 아가, 알긴, 카라기난, 잔탄검, 타마린드검, 타라검, 카라야검 및 젤란검으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게 상기 겔화 고분자는 갈락토만난, 글루코만난, 구아검, 로커스트 빈 검 및 플루로닉으로 구성된 제1 그룹으로부터 선택된 최소 1종 0.005 내지 10 중량%, 예를 들어 0.1 내지 5 중량%; 및 아가, 알긴, 카라기난, 잔탄검 및 젤란검으로 구성된 제2 그룹으로부터 선택된 최소 1종 0.005 내지 10중량%, 예를 들어 0.1 내지 5 중량%를 포함하는 것이다.

상기 다가알코올이 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 미만인 경우에는 겔화 고분자의 분산이 저해될 수 있고, 20 중량%를 초과하는 경우에는 점성이 과도하게 증가하고, 원료 단가의 상승으로 인해 비경제적인 문제가 있다. 상기 다가알코올의 함량이 상기 범위 내인 경우 제조되는 하이드로겔의 우수한 형태 안정성을 나타낼 수 있다.

상기 다가알코올은 글리세린, 에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다. 바람직하게는 글리세린을 포함할 수 있다.

한편, 상기 전기전도성 물질이 조성물 전체 중량을 기준으로 1 중량% 미만인 경우에는 전도성의 발현이 불충분할 수 있고, 20 중량% 초과인 경우에는 압축 강도가 저하되는 경향이 있다. 바람직하게 상기 전기전도성 물질은 조성물 전체 중량을 기준으로 1 중량% 내지 8 중량%인 것이다.

상기 전기전도성 물질은 금속 입자, 전도성 탄소 물질, 전도성 고분자 또는 이들의 조합일 수 있다.

보다 상세하게, 상기 금속 입자는 Au, Ag, Pt, Ti, Fe, 또는 이들의 조합이고, 상기 전도성 탄소 물질은 카본블랙, 탄소나노튜브, 그래핀, 산화그래핀 또는 이들의 조합이며, 상기 전도성 고분자는 폴리피롤(polypyrroles), 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(poly(3,4-ethylenedioxythiophenes)), 폴리(스티렌술포네이트)(poly(styrene sulfonates)), PEDOT:PSS(poly(3,4-ethylenedioxythiophenes) poly(styrenesulfonates)), 폴리아닐린(polyanilines) 또는 이들의 조합인 것으로, 바람직하게는 그래핀 또는 산화그래핀을 사용한다.

상기 전기전도성 물질은 입자의 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어 약 100 nm 내지 약 1 ㎛의 평균 입자크기를 가질 수 있다. 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치용 조성물의 전도도는 예를 들면, 표준조건(20℃, 1 기압)에서 4점 탐침법으로 측정하였을 때, 약 5 mS/cm 내지 약 30 mS/cm일 수 있다.

상기 생체 적합성 고분자가 조성물 전체 중량을 기준으로 10 중량% 미만인 경우에는 낮은 고분자 가교 결합으로 인해 약한 물성을 갖는 마이크로니들 패치가 제조되는 문제가 있으며, 20 중량%를 초과하는 경우에는 높은 점성을 갖는 고분자 용액에 의해 쉽게 분산되지 않기 때문에 균일하게 가교가 되지 않는 문제가 있다.

상기 생체 적합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리락틱산, 폴리락틱글라이코릭산, 폴리락타이드, 폴리글라이콜릭산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리프로필렌퓨머레이트, 폴리감마글루탐산, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌이민, 콜라겐, 알부민, 덱스트란, 피브린, 엘라스틴, 젤라틴, 알긴산, 히알루론산, 폴리아크릴산, 카르복실메틸셀룰로오스 및 이들의 블렌드 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈인 것이다.

본 발명에 있어서, 상기 용어 '생체적합성(biocompatibility)'은 생물학적 시스템에서 독성 물질을 가지지 않고, 손상을 주지 않는 성질, 의학적 치료 관점에서 신체의 일부나 시스템 전체에서 어떠한 바람직하지 않은 영향을 주지 않고 생체 재료가 기대하는 기능을 수행하는 성질, 생체 내에서 유효한 독성을 나타내지 않고 분해되는 성질 등과 같이 본 기술분야에서 널리 통용되는 바를 나타내기 위해 사용되었다.

전도성 마이크로니들 패치용 조성물은 잔부의 물을 포함하며, 이는 물을 제외한 성분에 더하여 물을 100 중량%가 되는 양으로 포함하는 것을 의미한다.

나아가, 상기 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치용 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 진통제, 항염증제, 소염진통제, 해열제 또는 근육이완제의 약물을 추가로 포함할 수 있으며, 다만 포함될 수 있는 성분은 이에 제한되는 것은 아니며, 피부에 유용한 효과를 부여할 수 있는 다양한 성분 혹은 경피 투여에 적절한 어떠한 다른 약물이 포함될 수 있다.

본 발명의 다른 견지에 의하면, 상술한 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치용 조성물이 방사선 조사에 의해 가교된 전도성 마이크로니들 패치가 제공된다. 전도성 마이크로니들 패치용 조성물에 관하여 상술한 내용은 모두 전도성 마이크로니들 패치에 대해서 적용된다.

한편, 이때 방사선 조사는 하기 전도성 마이크로니들 패치의 제조방법과 관련하여 보다 상세하게 기술한다.

본 발명의 또 다른 견지에 의하면 전도성 마이크로니들 패치의 제조방법이 제공되며, 상기 전도성 마이크로니들 패치의 제조방법은 겔화고분자, 다가알코올, 전기전도성 물질, 생체 적합성 고분자 및 물을 혼합하여 전도성 마이크로니들 패치용 조성물을 제조하는 단계; 및 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 것이다.

전도성 마이크로니들 패치용 조성물을 제조하는 단계는 이들 성분을 혼합하여 수행할 수 있으며, 이때 혼합은 교반을 수반하여 통상의 혼합 방법에 의해 수행할 수 있다.

한편, 방사선을 조사하는 단계 이전에 상기 전도성 마이크로니들 패치용 조성물을 원하는 형태로 성형하는 단계를 추가로 수행할 수 있으며, 이때 바람직한 형태는 마이크로니들 타입으로, 상술한 바와 같다.

보다 상세하게, 상기 성형하는 단계는 예를 들어 마이크로니들 형태가 음각된 몰드에 상기 조성물을 침지하여 수행될 수 있으며, 조성물이 몰드에 침지된 상태에서 방사선을 조사할 수 있다. 본 발명의 명세서에 있어서 상기 '침지'는 준비된 몰드에 이미 제조된 조성물을 붓는(pouring) 행위를 포함하여 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

이때, 상기 몰드는 실리콘, 금속, PDMS (Polydimethylsiloxane) 등의 재료로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 PDMS 몰드일 수 있다. PDMS 몰드는 제조 공정이 빠르고 간단하여 많은 양의 몰드를 단시간에 제조할 수 있으며, 일회성으로 사용이 가능하다. PDMS는 내구성이 강하며, 온도에 의한 물성 변화가 거의 없으며, 분해 속도가 매우 느리다는 장점을 가지고 있다. 또한, 표면에너지가 낮기 때문에 고분자를 몰딩하여 소재를 제조할 때 PDMS가 접착력이 강하지 않아서 고분자와 PDMS 몰드가 쉽게 분리되는 장점이 있다. 특히, PDMS는 화학적 안정성이 우수하며, 고에너지(Radiation)에 비활성의 특징을 가지고 있다. 이에 따라 PDMS 몰드를 이용하여 방사선 가교 기술을 이용한 마이크로니들 패치를 개발할 수 있으며, 일회성 또는 재사용이 용이하다는 장점을 가지고 있다.

본 발명에 있어서 상기 방사선을 조사하는 단계는 10 내지 200 kGy의 선량으로 수행되는 것이며, 예를 들어 10 내지 200 kGy의 선량으로 수행되는 것이다. 선량이 상기 범위 미만인 경우에는 낮은 가교 결합으로 인해 마이크로니들 패치의 강도가 약하다는 문제가 발생할 수 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우에는 높은 가교 결합으로 인해 마이크로니들 패치에 약물을 결합할 때 일정한 양이 결합하지 못하거나 고분자가 분해되는 문제가 있다.

한편, 상기 방사선은 이에 제한되는 것은 아니나, 1 내지 15kGy/hr의 선량률, 바람직하게는 5 내지 10 kGy/hr의 선량률로 조사될 수 있다. 상기 방사선 선량률이 상기 범위 내인 경우 안정적으로 하이드로겔을 형성할 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 하이드로겔 형태가 불안정한 문제가 나타날 수 있다.

상기 방사선은 감마선, 전자선, X선 및 UV 중에서 선택되는 것을 사용할 수 있으며 바람직하게는 60Co 감마선을 사용한다.

한편, 상기 전도성 마이크로니들 패치용 조성물은 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 진통제, 항염증제, 소염진통제, 해열제, 근육이완제 또는 이들 중 적어도 하나의 조합 등의 약물을 추가로 포함할 수 있으며, 이후 방사선 조사 단계가 약물에 영향을 미칠 수 있는 경우에는 방사선을 조사하는 단계 이후에 전도성 마이크로니들 패치에 진통제, 항염증제, 소염진통제, 해열제, 근육이완제 또는 이들 중 적어도 하나의 조합을 함침하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.

이와 같은 약물이 본 발명의 패치에 포함되는 경우에는, 본 발명의 패치를 피부에 적용한 후 전기 자극에 의해 약물의 전달 깊이, 속도 및 양을 조절하여 약물 방출 효과를 극대화 할 수 있다.

한편, 본 발명의 마이크로니들 패치는 상기 약물 이외에 피부에 대한 주름 개선, 피부 미백, 자외선 차단, 노화 방지, 수분 공급, 탄력 증가 등의 효과를 갖는 미용 성분과 같은 피부 유효 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어, 상기 피부 유효 성분은 레티놀, 레티닐팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 레티노인산, 코엔자임 큐텐, 엘라스틴, 콜라겐, 히알루론산, 세라마이드, 콜라겐, 카페인, 키토산, 아스코르빈산, 아스코르빌글루코사이드, 알파비사볼롤, 토코페롤, 토코페롤아세테이트, 알부틴, 니아신아마이드, 아데노신, 레티놀아세테이트, 비타민 A, D, E, 및 천연추출물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것이 바람직하다. 이때, 상기 천연추출물은 알로에, 녹차, 인삼, 홍삼, 진주, 목초액, 솔잎, 은행잎, 프로폴리스, 뽕잎, 누에, 달팽이 점액, 카카두플럼, 카무카무, 야사이야자, 스쿠알란, 캐비어, 브로콜리, 블루베리, 위치하젤, 아세로라, 클로렐라, 망고스틴, 구아바, 산수유, 당근, 카페인, 하마멜리스, 스피룰리나, 연어알, 감태, 자이언트켈프, 곤포, 마치현, 파래, 우뭇가사리, 뽕 나무 뿌리, 라즈베리, 산딸기, 톳, 모자반, 에델바이스, 카모마일, 라벤더, 페퍼민트, 유칼립투스, 레몬밤, 오레가노, 티트리, 황금, 어성초, 산자나무 및 유자로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.

나아가, 상기 본 발명의 패치는 필요에 따라 보습제, pH조절제, 오일, 안정화제, 에멀젼화제, 착색제, 보존제, 향료, 산화 방지제 및 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 보존제, 향료, 산화 방지제 및 계면활성제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.

예를 들어, 본 발명에 첨가될 수 있는 상기 보존제는 메틸 파라벤, 페녹시에탄올, 카프릴글라이콜, 파라옥시벤조산알킬에스테르, 파라벤, 펜탄디올, 에틸헥실글리세린, 1,2-헥산디올, 카프릴글리콜트로포론, p-옥시안식향산 에스테르, 3-트리플루오로메틸-4,4‘-디클로로카바바닐라이드, 및 2,4,4’-트리클로로-2-하이드록시디페닐에테르로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 1종일 수 있다.

상기 기타 첨가제는 본 발명의 전체 패치 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.05 내지 5 중량%의 함량으로 포함된다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 전도성 마이크로니들 패치를 제조한 후, 패치 내 용존 산소 등의 기포를 제거하기 위해 기포 제거 단계를 더 포함할 수 있다. 기포 제거 단계를 더 포함함으로써, 제조되는 하이드로겔의 안정성을 개선할 수 있다.

상기 기포 제거 단계는 당업계에 공지된 수단에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 1 기압에서 가온하는 것, 감압 하에서 가온하는 것, 공지된 환원제를 이용하는 것, 공지된 촉매를 이용하는 것, 감압 하에서 음파를 처리하는 것, 질소 등의 기체를 이용하여 버블링하는 것 등과 같은 다양한 수단에 의해 수행될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 50 내지 90℃, 바람직하게는 60 내지 70℃, 더 바람직하게는 75℃의 항온조에서 보관하여 하이드로겔 제조용 조성물 내 기포를 제거할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 마이크로니들형 하이드로겔의 제조방법은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 하이드로겔 유형의 패치의 제조방법에 통상적으로 포함되는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 예로, 본 발명에 따른 마이크로니들 패치의 제조방법은 방사선을 조사한 후, 25 내지 50℃에서 건조하는 단계 및 건조한 후 몰드를 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 50 kGy의 감마선(선량률 10 kGy/hr)을 조사한 후 40℃ 내지 60℃의 오븐에서 24시간 건조한 후, 몰드와 분리하여 마이크로니들 패치를 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이렇게 제조된 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치는 방사선 가교 기술에 의해 고강도 마이크로니들을 제조할 수 있으며, 독성을 지는 화학적 첨가제의 사용이 요구되지 않아 생체 적합성이 우수한 마이크로니들 패치 제조가 가능하다. 또한, 전도성 특성으로 인해 전기자극을 통해 높은 약물의 전달 효율을 획득할 수 있다.

이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

1. 전도성 마이크로니들 패치의 제조

(1) 재료

폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone, PVP) 및 산화그래핀(Graphene oxide, GO)는 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, US)에서 구입하였고, 글리세린은 DAEJUNG chemical&metals co., LTD으로부터 구입하였으며, 카라기난(κ-Carrageenan, κC) 및 로커스트빈검(Locust Bean Gum, LBG)은 Korea Carrageenan Co., Ltd에서 구입하여 사용하였다.

(2) 제조 방법

1) 몰드의 제조

실가드 184A와 실가드 184B를 10:1의 비율로 혼합하여 PDMS 용액을 제조하였다. 혼합 과정에서 생성된 기포를 제거하기 위해 4시간 동안 상온에서 보관 후 마이크로니들 형태가 형성된 디쉬(square dish)에 담지 후 60 ℃에서 1시간 동안 경화 시켰다.

PDMS를 경화시킨 후 PDMS 몰드를 분리 시켜 초음파(sonication)를 이용하여 10분간 세척하였다. 도 1과 같이 광학현미경을 이용하여 몰드의 단면을 확인한 결과, 니들의 음각 형태가 효과적으로 제작된 것으로 확인하였다.

2) 전도성 마이크로니들 패치의 제조

폴리비닐피롤리돈, 산화그래핀, 글리세린, 카라기난, 로커스트빈검 및 물을 하기 표 1과 같은 함량으로 혼합하고 상온에서 균질기(Primix coporation, T.K. Homomixer MarkII)로 교반하여 전도성 마이크로니들 패치용 조성물을 제조하였다.

상기에서 제조된 조성물을 상기 1)에서 획득한 마이크로니들 패치 몰드에 붓고 기포를 제거 하기 위해 75 ℃ 항온조에 6시간 동안 보관하였으며, 후속적으로 25 kGy(10 kGy/hr)의 감마선을 조사하였다. 그 후 60 ℃ 오븐에 넣고 건조 후 이렇게 제조된 전도성 마이크로니들 패치를 몰드로부터 분리하였다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예
폴리비닐피롤리돈(wt%)	12	12	12	12
산화그래핀(wt%)	5	10	20	0
글리세린(wt%)	1.5	1.5	1.5	1.5
카라기난(wt%)	1.5	1.5	1.5	1.5
로커스트빈검(wt%)	0.25	0.25	0.25	0.25
물(wt%)	to 100 wt%	to 100 wt%	to 100 wt%
감마선 선량(kGy)	25	25	25

실시예 2의 조성으로 제조된 전도성 마이크로니들 패치를 주사전자현미경 분석한 사진을 도 2에 나타내었다. 주사전자현미경을 이용하여 표면(Surface) 및 단면(Cross-section)을 확인한 결과, 마이크로니들의 형태가 무너지지 않고 유지되고 있는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 의해 제조된 마이크로니들 패치의 니들 강도가 고강도이기 때문에 몰드와 분리하는 과정에서 니들의 형태가 변하지 않고 유지되는 것임을 알 수 있다.

2. 전도성 마이크로니들 패치의 물성 확인

(1) 압축강도

압축강도를 측정하기 위해 12mm 바이옵시 펀치(biopsy punch)를 이용하여 시료의 두께를 1cm로 제조한 후 TMS-Pro (Food Technology Co, Korea)를 사용하여 겔 강도 측정을 진행하였다. TMS-Pro의 펀치와 시료의 거리를 10mm로 하고, 크로스 헤드(cross head) 속도를 10mm/min으로 조정한 후, 전도성 마이크로니들 패치 시료가 50% 압축된 상태에서 강도를 측정하였다.

그 결과를 도 3(a) 및 도 3(b)에 나타내었으며, 모든 시료에서 압축 후 원래 상태로 돌아오는 것을 확인하여 산화그래핀이 복원력에 영향을 주지 않는 것을 확인하였고, 산화 그래핀의 함량이 5 내지 10 중량% 범위에서 우수한 압축 강도를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 보다 상세하게, 비교예 1의 압축강도는 76.14 ± 1.49 kPa를 나타냈으며, 실시예 1 내지 3은 각각 78.10 ± 1.13, 69.91 ± 7.40, 및 59.15 ± 8.57 kPa이 압축강도를 나타내는 것으로 확인하였다.

(2) 전도도

전도도의 측정은 four-point probe 방법을 이용하였으며, -1V 에서 1V 범위의 선형 스캔 전압 전류법을 이용하여 측정하였다. 저항은 I-V 커브를 이용하여 분석하였으며, 전기 전도도는 시료의 두께와 저항을 이용하여 분석하였다.

그 결과 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의해 제조된 전도성 마이크로니들 패치는 우수한 전도도를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 보다 상세하게, 실시예 1의 전도도는 16.17 ± 2.20 mS/cm, 실시예 2 및 실시예 3의 전도도는 각각 16.91 ± 3.20 및 22.79 ± 1.27 mS/cm인 것으로 확인한 반면, 비교예 1의 시료는 전도도를 나타내지 않는 것을 알 수 있다.

(3) 생체 적합성

생체 적합성을 확인하기 위하여 시료를 DMEM(Dulbecco;s Modified Eagle's Midium)에 담지 후 37 ℃에서 24시간 동안 용출 시켰다. 용출된 용액은 필터(0.22 μm)를 이용하여 멸균처리를 하였다. NIH3T3를 96 well plate에 2 × 10⁴ cell/well만큼 DMEM(10 % FBS(Fetal Bovine Serum) 및 1 % AA(Antibiotic-Antimycotic))에 5 % CO₂ 및 37 ℃에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 동안 배양 후 DMEM을 제거하고 용출 용액으로 교체하여 같은 상태로 24시간 동안 전도성 하이드로겔에 대한 세포 특성을 확인하였다. Live/Dead assay를 이용하여 cytotoxicity를 확인하였으며, 용출 용액으로 배양한 96 well plate의 medium을 제거하고 DPBS 세척 후 Calcein AM과 EthD-1를 주입 후 37 ℃에서 15분 동안 반응 시켰다. 반응 시킨 plate는 fluorescence microscope를 이용하여 이미지를 얻었다. 또한 cell viability를 확인하기 위해 WST-1 assay를 이용하였으며 96 well plate에 WST-1 용액을 주입 후 5 % CO₂ 및 37 ℃에서 3시간 동안 반응 시킨 후 450 nm의 흡광도로 microplate reader를 이용하여 측정하였다.

그 결과 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치 시료에서도 우수한 생체적합성 특성을 나타내는 비교예 1의 시료와 유사한 생체적합성 특성을 보유하는 것을 확인할 수 있었다. 보다 상세하게, 비교예 1의 경우 95.69 ± 2.46 %의 높은 세포 생존도 (cell viability)를 확인하였고, 실시예 1 내지 3의 세포 생존도는 각각 90.72 ± 16.35, 91.73 ± 5.74 및 95.05 ± 6.66 %로 동등하게 높은 세포 생존도를 나타내어 본 발명의 전도성 마이크로니들 패치가 독성이 없는 것을 알 수 있다.

이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (13)

1. 조성물 전체 중량을 기준으로, 겔화고분자 0.01 내지 20 중량%, 다가알코올 0.01 내지 20 중량%, 전도성 탄소 물질 1 내지 20 중량%, 생체 적합성 고분자 10 내지 20 중량% 및 잔부의 물을 포함하는, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물.
   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 겔화 고분자는 갈락토만난, 글루코만난, 구아검, 로커스트 빈 검, 플루로닉, 아가, 알긴, 카라기난, 잔탄검, 타마린드검, 타라검, 카라야검 및 젤란검으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 다가알코올은 글리세린, 에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물.
   
5. 삭제
6. 제1항에 있어서, 상기 전도성 탄소 물질은 카본블랙, 탄소나노튜브, 그래핀, 산화그래핀 또는 이들의 조합인, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물.
   
7. 제1항에 있어서, 상기 생체 적합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리락틱산, 폴리락틱글라이코릭산, 폴리글라이콜릭산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리프로필렌퓨머레이트, 폴리감마글루탐산, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌이민, 콜라겐, 알부민, 덱스트란, 피브린, 엘라스틴, 젤라틴, 히알루론산, 폴리아크릴산, 카르복실메틸셀룰로오스 및 이들의 블렌드 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물.
   
8. 제1항에 있어서, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 진통제, 항염증제, 소염진통제, 해열제 또는 근육이완제를 추가로 포함하는, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물.
   
9. 제1항, 제3항, 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물이 방사선 조사에 의해 가교된, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치.
   
10. 조성물 전체 중량을 기준으로, 겔화고분자 0.01 내지 20 중량%, 다가알코올 0.01 내지 20 중량%, 전도성 탄소 물질 1 내지 20 중량%, 생체 적합성 고분자 10 내지 20 중량% 및 잔부의 물을 혼합하여 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물을 제조하는 단계; 및
    방사선을 조사하는 단계
    를 포함하는, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치의 제조방법.
    
11. 제10항에 있어서, 상기 방사선을 조사하는 단계는 10 내지 200 kGy의 선량으로 수행되는, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치의 제조방법.
    
12. 제10항에 있어서, 상기 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치용 조성물은 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 진통제, 항염증제, 소염진통제, 해열제 또는 근육이완제 를 추가로 포함하는, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치의 제조방법.
    
13. 제10항에 있어서, 방사선을 조사하는 단계 이후에 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치에 진통제, 항염증제, 소염진통제, 해열제 또는 근육이완제를 함침하는 단계를 추가로 포함하는, 전도성 하이드로겔 마이크로니들 패치의 제조방법.

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