CN114796842A - 经皮药物导入结构及其制备方法、经皮药物导入系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种经皮药物导入结构及其制备方法、经皮药物导入系统，经皮药物导入结构包括导声膜层和设置于所述导声膜层上的微结构阵列层，所述微结构阵列层包括多个可溶性微结构单元，所述可溶性微结构单元的成分包括功效成分；所述可溶性微结构单元的直径从其靠近所述导声膜层的根部到其远离所述导声膜层的端部逐渐变小；所述可溶性微结构单元的所述根部的直径与其所述端部的直径之比为4～60。本发明能将功效成分直接在皮肤深部的真皮层快速溶解，充分渗透，增强疗效。
Description
技术领域
本发明涉及经皮药物导入和医疗器械技术领域，更具体地，涉及一种经皮药物导入结构及其制备方法、经皮药物导入系统。
背景技术
皮肤分为表皮和真皮两层：表皮是皮肤的浅层结构，犹如皮肤的外衣，主要由角质细胞构成，分为角质层、透明层、颗粒层、有棘层、基底层五层，起到新陈代谢和保护真皮的作用；真皮则位于表皮之下，介于表皮与皮下组织之间，由致密性结缔组织构成，分为乳头层和网状层。
经皮导入是指美容成分、药物等透过皮肤吸收而进入人体，产生疗效。经皮吸收的美容成分、药物等能否发挥其最大功效，取决于其作用成分是否能进入皮肤深层，且被有效吸收，例如，美白成分通常需要渗透进入表皮最深处的基底层，抗皱成分、保湿成分需要渗透进更深的真皮层，药物需要透过皮肤，通过毛细血管吸收而进入人体循环。
角质层位于皮肤表层，主要由角质细胞和其间有序排列的脂质组成，形成皮肤天然的屏障，将外界的病原微生物和各种有害化学物质阻隔在外，防止其经过皮肤侵入人体。但是，角质层的屏障作用也限制了美容成分、药物等经皮吸收效率，使功效成分很难进入皮肤的真皮层，达到最优的效果。
目前经皮导入方法主要包括：第一，将美容成分、药物等直接涂抹到皮肤上，但成分主要停留在表皮角质层，吸收较差，效果并不理想；第二，电刺激经皮导入技术，其是一种物理促渗方法，原理为：电脉冲作用于皮肤表面，使皮肤产生亲水通道或电穿孔效应，美容成分、药物等经由亲水通道或孔道渗入皮肤，能提高皮肤的吸收效果；第三，超声经皮导入技术，其也是一种物理促渗方法，原理为：超声波作用于皮肤表面，在涂抹于皮肤表面的护肤品中产生空化效应，扰乱角质层中脂质的有序分子排列结构，形成渗入通道，改变皮肤通透性，但以上两种物理促渗方法均是将涂抹到表皮层的小部分美容成分、药物等递送到皮肤浅层，导入深度有限，导入效率不高；第四，可溶性微针技术，其是通过可溶性微针贴片的方式进行经皮传导，通过将贴片贴于皮肤之后，用力按压贴片，从而使贴片上的微针穿过角质层，到达真皮层，制作微针的材质具有水溶性，当微针穿过皮肤的角质层接触到皮肤深处的水分之后可以自然溶解，从而使功效成分被皮肤吸收，但微针溶解过程比较慢，一般需要数个小时，且无法保证长时间的压力将可溶性微针有效刺入皮肤，使其所携带功效成分在真皮层充分渗透吸收。因此，如何快速、有效地将美容成分、药物等导入真皮层，并提高渗透率是面临的巨大挑战。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种经皮药物导入结构及其制备方法、经皮药物导入系统，经皮药物导入结构由导声膜层和设置于导声膜层上的由多个可溶性微结构单元构成的微结构阵列层构成，微结构阵列层能够深入皮肤深处，通过设计可溶性微结构单元的形状，使声波发生器输出的声波经导声膜层能传导至可溶性微结构单元，并在可溶性微结构单元的末端形成聚焦，利用声波聚焦产生的热效应提高可溶性微结构单元在皮肤内部的溶解速度，同时利用声波在可溶性微结构单元末端所在深度产生的聚焦声辐射力，促进溶解的功效成分向皮肤真皮层内部扩散，提高其横向和纵向渗透速率。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种经皮药物导入结构，包括导声膜层和设置于所述导声膜层上的微结构阵列层，所述微结构阵列层包括多个可溶性微结构单元，所述可溶性微结构单元的成分包括功效成分；
所述可溶性微结构单元的直径从其靠近所述导声膜层的根部到其远离所述导声膜层的端部逐渐变小；
所述可溶性微结构单元的所述根部的直径与其所述端部的直径之比为4～60。
本发明还提供了上述经皮药物导入结构的制备方法，包括以下过程：
制备模具，所述模具具有容纳腔，所述容纳腔的内壁形状与所述经皮药物导入结构的外部轮廓相同，所述经皮药物导入结构包括导声膜层和设置于所述导声膜层上的微结构阵列层，所述微结构阵列层包括多个可溶性微结构单元；所述可溶性微结构单元的直径从其靠近所述导声膜层的根部到其远离所述导声膜层的端部逐渐变小；所述可溶性微结构单元的所述根部的直径与其所述端部的直径之比为4～60；
配置用于形成所述可溶性微结构单元的第一浆料，所述第一浆料包括功效成分，将所述第一浆料置于所述容纳腔，固化或半固化所述第一浆料；
配置用于形成所述导声膜层的第二浆料，将所述第二浆料形成于固化或半固化的所述第一浆料上方；
固化所述第一浆料和所述第二浆料，去除所述模具，得到所述经皮药物导入结构。
本发明还公开了一种经皮药物导入系统，包括声波发生器和上述述的经皮药物导入结构。
实施本发明实施例，将具有如下有益效果：
本发明实施例通过设计可溶性微结构单元的形状，使可溶性微结构单元的根部的直径与其端部的直径之比满足4～60的要求，使得声波发生器输出的声波能够在可溶性微结构单元的末端形成聚焦，聚焦的声波使可溶性微结构单元的端部产生瞬时较大质点位移，促进各可溶性微结构单元深入皮肤内部，且声波聚焦产生的热效应可提高可溶性微结构单元在皮肤内部的溶解速度，以及声波聚焦也能够在皮肤深度产生横向和纵向的聚焦声辐射力，促进溶解的功效成分向皮肤真皮层内部扩散，提高其横向和纵向渗透速率。
本发明能将功效成分直接在皮肤深部的真皮层快速溶解，充分渗透，增强疗效，为提高经皮导入的效率提供了新方法和新系统。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
其中：
图1是本发明一具体实施例的经皮药物导入系统的结构示意图。
图2是本发明一具体实施例的单个可溶性微结构单元的结构和尺寸示意图。
图3是本发明一具体实施例的经皮药物导入结构中的一个重复单元的结构示意图。
图4是对图3所示结构进行模拟计算得到的可溶性微结构单元末端的声场强度分布图。
图5是对图3所示结构进行模拟计算得到的纵向声辐射力分布图。
图6是本发明一具体实施例的声波发生器的系统框图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
参考图1，本发明公开了一种经皮药物导入系统，包括声波发生器10和经皮药物导入结构20，经皮药物导入结构20包括导声膜层21和设置于导声膜层21上的微结构阵列层22，微结构阵列层22包括多个可溶性微结构单元221，可溶性微结构单元221的成分包括功效成分，可溶性微结构单元221的直径从其靠近导声膜层21的根部到其远离导声膜层21的端部逐渐变小；可溶性微结构单元221的根部的直径与其端部的直径之比为4～60。
使用时，将经皮药物导入结构20敷在皮肤表面，使微结构阵列层22与皮肤接触，用力按压经皮药物导入结构20，使微结构阵列层22末端刺入皮肤；将声波发生器10作用于导声膜层21，向导声膜层21输出声波，声波沿经皮药物导入结构20纵向传播，依次经导声膜层21传导至微结构阵列层22的各可溶性微结构单元221。
本发明通过设计可溶性微结构单元221的形貌，具体的，使可溶性微结构单元221的直径从其靠近导声膜层21的根部到其远离导声膜层21的端部逐渐变小，且使可溶性微结构单元221的根部的直径与其端部的直径之比为4～60，使得声波能够在可溶性微结构单元221的末端形成聚焦，聚焦的声波使可溶性微结构单元221的端部产生瞬时较大质点位移，促进各可溶性微结构单元221深入皮肤内部，且声波聚焦产生的热效应可提高可溶性微结构单元221在皮肤内部的溶解速度，以及声波聚焦也能够在皮肤深度产生横向和纵向的聚焦声辐射力，促进溶解的功效成分向皮肤真皮层内部扩散，提高其横向和纵向渗透速率。
可溶性微结构单元221的根部的直径与其端部的直径之比越大，聚焦效果越显著，优选的，可溶性微结构单元221的根部的直径与其端部的直径之比为20～60。
为了证明本发明中微结构阵列层22对声波有放大作用，进行以下证明。
以微结构阵列层22中一个可溶性微结构单元221进行分析，可溶性微结构单元221为轴对称结构，因此选择旋转轴为x方向，x＝0处为可溶性微结构单元221与导声膜层21的接触面，即可溶性微结构单元221的根部，x＝d处为可溶性微结构单元221的端部。
根据牛顿第二定律，该可溶性微结构单元221的动力学方程为
式中,S是可溶性微结构单元221的横截面面积，与该横截面所在的轴向坐标x有关；ζ是位移函数；ρ为可溶性微结构单元221的材料密度；t为时间，σ是横截面应力。
其中，E是可溶性微结构单元221材料的杨氏模量。
假设可溶性微结构单元221中质点的运动形式为简谐运动，即解的形式为：
ζ(x，t)＝Aei(ωt-kx) (3)
式中，A为振幅，k为波数，ω为角频率，i为虚数单位。将式(3)带入式(1)，并忽略时间项可得：
为了求解(4)，本发明假定可溶性微结构单元221的截面半径是以指数函数形式改变，即r＝r1e-βx，不失一般性，我们假定在x＝0处，截面圆半径为r1，在x＝d处，截面圆半径为r2，其中
d为可溶性微结构单元221的轴向高度，则r1表示可溶性微结构单元221的根部的半径，r2表示可溶性微结构单元221的端部的半径。此时，可溶性微结构单元221的横截面面积S＝πr2，则(4)式的通解为
ζ＝eβx(C1cos(κx)+C2sin(κx)) (5)
式中
未知系数C1和C2可由边界条件确定。可溶性微结构单元221的两端为自由边界，即
求解后得到：
C1＝ζ1 (7a)
其中ζ1是可溶性微结构单元221在x＝0的位移。在式(7c)中，由于
始终大于0，且κ≠0，因此必然有κd＝nπ。结合式(7a)和(7b),可以解出式(5)的最终形式为：
定义放大系数为
即可溶性微结构单元221的端部与根部的位移之比。将x＝0和x＝d带入等式(8)并使用κd＝nπ，可得
即截面半径以指数函数形式改变的可溶性微结构单元221的放大系数χ只与可溶性微结构单元221的根部与端部两个端点处的截面半径有关。由于r1大于r2，即χ＞1，因此，利用这种截面半径以指数函数形式改变的可溶性微结构单元221，可以实现对声波的有效放大。
当r1比r2足够大，当可溶性微结构单元221呈圆锥形、棱锥形、圆台形或棱台形时，也具有与横截面直径呈指数形式增加的可溶性微结构单元221相接近的效果。
在一具体实施例中，参考图2，单个可溶性微结构单元221相关参数设置为2r1＝760μm，2r2＝30μm以及d＝280μm，使微结构阵列层22包括多个重复单元，参考图3，各重复单元包括嵌套设置的两个同心正方形，内部正方形的边长为4d，外部正方形的边长为7d，在内部正方形的四个顶角、在外部正方形的四个顶角和四条边的中间位置分别设置图2所示尺寸的可溶性微结构单元221，将图3所示的结构放入各向同性的介质(模拟皮肤)中，设置可溶性微结构单元221的根部接收到的声波的振幅为8*10^8，频率为1MHz，即式(3)中的振幅A为8*10^8，角频率ω为2π*f＝2πMHz，按照上述数学模型对图3所示结构进行透射声波的场强模拟，结果参见图4和图5。
声辐射力可以由如下公式计算：
式中σ2为声压的二阶近似，v1为速度场的一阶近似，ρ0为背景介质密度，n为法向矢量。积分区域Ω为粒子整个表面。结构的空间位置由计算的辐射力反向来调整，即，我们通过将单元放在不同的空间位置，观察声学辐射力的分布，根据结果来适当调整每一个单元在空间的分布。
参考图4，可见，可溶性微结构单元221的末端位置的透射场强明显大于周围区域，说明可溶性微结构单元221的结构对声波有明显放大作用，实现了声波聚焦效果。同时，在可溶性微结构单元221的末端附近，场强具有一个明显的梯度，该梯度可以促进溶解的功效成分向横向发散。
参考图5，图5所示结构的顶面为表面，从图5可以看到，通过可溶性微结构单元221的规律性排列，声波可以在横向方向上形成横向扩散的效果，同时，声波的聚焦强度随着深处的加深而变强，即在可溶性微结构单元221的端部具有最强的聚焦效果，这与上述理论分析的结果(即放大系数χ只与可溶性微结构单元221的根部与端部两个端点处的截面半径有关)一致。
从上述实施例可知，可溶性微结构单元221的根部接收到的声波的振幅为声功率为10mW～10W，频率为100k～10MHz，该声波可以产生足够的能量，促进微结构阵列层22刺入皮肤深处，且加速微结构阵列层22的溶解和扩散。
从上述实施例还可以知道，较优的，相邻可溶性微结构单元221的中心轴线之间的距离为可溶性微结构单元221的轴向高度的1.5倍～5倍。可溶性微结构单元221的端部和根部的半径以及轴向高度共同影响场强大小，满足上述关系，各可溶性微结构单元221的末端聚焦产生的场强可以具有明显的横向梯度，可以促进溶解的功效成分横向扩散。
在一具体实施例中，可溶性微结构单元221的根部的直径可以为20μm～300μm，可溶性微结构单元221的端部的直径为5μm～25μm，可溶性微结构单元221的轴向高度可以为100μm～1200μm，有利于穿过皮肤角质层，进入真皮层。
在一具体实施例中，导声膜层21的材料可以选自聚二甲基硅氧烷、环甲基硅氧烷、氨基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷或聚醚聚硅氧烷共聚物，较佳的为各向同性材料，便于横向和纵向同时传播声波。
在一具体实施例中，导声膜层21的厚度可以为0.01mm～2mm，导声膜层21的厚度越薄，声波的损耗越小，当导声膜层21对声波的损耗可以忽略时，可以认为可溶性微结构单元221的根部接收的声波能量与声波发生器10输出的声波能量相同。
在一具体实施例中，功效成分可以是药物成分和/或美容成分，具体可以选自透明质酸、胶原蛋白、多肽、四氢甲基嘧啶羧酸、烟酰胺、传明酸、羟基频哪酮视黄酸酯、维生素c衍生物、甜菜碱、海藻糖、泛醇、神经酰胺、甘油葡糖苷、凝血酸、纤连蛋白、壬二酸、根皮素、内毒杆菌、三七总皂苷、红景天提取物、积雪草提取物、人参提取物、德敏舒、乙酰壳糖胺和米诺地尔等中的一种或两种以上。
在一具体实施例中，声波发生器10输出的声波的频率为100k～10MHz，声功率为10mW～10W，波形为连续正弦波。
参考图6，在一具体实施例中，声波发生器10包括连续正弦波发生模块、功率放大模块、换能器匹配模块、压电换能器模块和操作控制模块。
激励脉冲控制序列由可编程逻辑器件(FPGA)产生，实现对波形的基本参数包括频率、幅度都可以进行编程控制，由控制模块提供指令。脉冲激励信号可以采用直接数字式频率合成器方案(DDS)生成，主要包括参考频率源、相位累加器、数据存储器、数模转换器、低通滤波器等构成。参考频率源为晶体振荡器，相位累加器以一定的步长做累加，脉冲波形函数存储在数据存储器中，将相位累加器输出的相位值作为地址，寻找查找表中的波形函数的数据，进行数模转换，输出信号经过低通滤波，产生连续正弦波信号，联接功率放大器模块，进行功率放大。
功率放大模块设置由增益控制模块接收前端脉冲波形发生模块产生的信号进行幅度放大，再送至功率金属-氧化物半导体场效应晶体管进行功率放大，二者通过数字控制接口受控于FPGA，放大后的波形输出给换能器匹配模块。
换能器匹配模块包括电感、电容、电阻，将输出电阻匹配到接近50欧姆，与压电换能器模块连结。
压电换能器模块设计为平面单阵元换能器，用于将电信号转换成向待定区域发送的平面声波，声波经经皮药物导入结构20的导声膜层21耦合低损耗进入皮肤，经经皮药物导入结构20的微结构阵列层22在其可溶性微结构单元221末端形成聚焦，产生温度效应和声辐射力。平面声波频率范围在100k～10MHz，输出声功率10mW～10W。
操作控制模块设置为操作手柄，将按键指令进行编译，通过数据传输器送至正弦波发生模块，实现相应控制和功能。
声波发生器10还可以由其它能量源产生声波，例如电能、机械能、声能、磁能、光能和热能等。
本发明的经皮药物导入结构20可以用于眼部、嘴角处、额头、面部、头皮等。
本发明还公开了一种上述经皮药物导入结构20的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备模具，模具具有容纳腔，容纳腔的内壁形状与上述经皮药物导入结构20的外部轮廓相同，经皮药物导入结构20的具体结构参见上文，在此不再赘述。
在本步骤中，具体的，首先，可以采用3D打印机打印或采用注塑工艺得到上述的经皮药物导入结构20，然后，采用浆料涂覆经皮药物导入结构20的表面，使浆料固化，脱模，得到模具。具体的，可以将PDMS前体和固化剂按质量比10:1混合均匀得到浆料，将浆料置于真空干燥箱中室温抽真空10min，除去浆料中的气泡后可涂覆于经皮药物导入结构20的表面。固化时，可以在80℃下加热2h，使PDMS浆料完全固化。
由于可溶性微结构单元221尺寸小，优选的，对脱模后得到的模具进行亲水改性，具体的，用O2等离子体清洗仪处理模具15s～30s。
步骤2：配置用于形成可溶性微结构单元221的第一浆料，第一浆料包括功效成分，将第一浆料置于容纳腔，固化或半固化第一浆料。
在一具体实施例中，用去离子水将透明质酸溶解至100mg/mL～600mg/mL，搅拌均匀，置于真空干燥箱内真空脱泡处理5min。
步骤3：配置用于形成导声膜层21的第二浆料，将第二浆料形成于固化或半固化的第一浆料上方。
步骤4：固化第一浆料和第二浆料，去除模具，得到经皮药物导入结构20。
在一具体实施例中，将步骤3得到的容纳有第一浆料和第二浆料的模具转入真空干燥箱，抽真空至0.02～0.06MPa并保持24h，室温下干燥24h后，持续干燥至恒重，取出模具，得到本发明的经皮药物导入结构20。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种经皮药物导入结构，其特征在于：包括导声膜层和设置于所述导声膜层上的微结构阵列层，所述微结构阵列层包括多个可溶性微结构单元，所述可溶性微结构单元的成分包括功效成分；
所述可溶性微结构单元的直径从其靠近所述导声膜层的根部到其远离所述导声膜层的端部逐渐变小；
所述可溶性微结构单元的所述根部的直径与其所述端部的直径之比为4～60。
2.根据权利要求1所述的经皮药物导入结构，其特征在于：所述可溶性微结构单元的横截面的直径从所述端部到所述根部呈指数形式增加；
或者所述可溶性微结构单元呈圆锥形、棱锥形、圆台形或棱台形。
3.根据权利要求2所述的经皮药物导入结构，其特征在于：所述指数形式的公式为：
其中，d表示所述可溶性微结构单元的轴向高度，r1表示所述可溶性微结构单元的所述根部的半径，r2表示所述可溶性微结构单元的所述端部的半径，r表示所述可溶性微结构单元的任意位置的横截面的半径。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的经皮药物导入结构，其特征在于：所述可溶性微结构单元的所述根部接收到的声功率为10mW～10W，频率为100k～10MHz。
5.根据权利要求4所述的经皮药物导入结构，其特征在于：相邻所述可溶性微结构单元的中心轴线之间的距离为所述可溶性微结构单元的轴向高度的1.5倍～5倍。
6.根据权利要求4所述的经皮药物导入结构，其特征在于：所述微结构阵列层包括多个重复单元，各所述重复单元包括嵌套设置的两个同心正方形，内部所述正方形的边长为3d～5d，其中，d表示所述可溶性微结构单元的轴向高度，外部所述正方形的边长为内部所述正方形的边长的1.2倍～10倍，在内部所述正方形的四个顶角分别设置有所述可溶性微结构单元，在外部所述正方形的四个顶角和四条边的中间位置分别设置有所述可溶性微结构单元。
7.根据权利要求1所述的经皮药物导入结构，其特征在于：
所述可溶性微结构单元在所述导声膜层上的密度为100根～100根/平方厘米；
所述可溶性微结构单元的所述根部的直径为20μm～300μm；
所述可溶性微结构单元的所述端部的直径为5μm～25μm；
所述可溶性微结构单元的轴向高度为100μm～1200μm；
所述导声膜层的材料选自聚二甲基硅氧烷、环甲基硅氧烷、氨基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷或聚醚聚硅氧烷共聚物；
所述导声膜层的厚度为0.01mm～2mm；
所述功效成分包括药物成分和/或美容成分。
8.一种经皮药物导入结构的制备方法，其特征在于，包括以下过程：
制备模具，所述模具具有容纳腔，所述容纳腔的内壁形状与所述经皮药物导入结构的外部轮廓相同，所述经皮药物导入结构包括导声膜层和设置于所述导声膜层上的微结构阵列层，所述微结构阵列层包括多个可溶性微结构单元；所述可溶性微结构单元的直径从其靠近所述导声膜层的根部到其远离所述导声膜层的端部逐渐变小；所述可溶性微结构单元的所述根部的直径与其所述端部的直径之比为4～60；
配置用于形成所述可溶性微结构单元的第一浆料，所述第一浆料包括功效成分，将所述第一浆料置于所述容纳腔，固化或半固化所述第一浆料；
配置用于形成所述导声膜层的第二浆料，将所述第二浆料形成于固化或半固化的所述第一浆料上方；
固化所述第一浆料和所述第二浆料，去除所述模具，得到所述经皮药物导入结构。
9.一种经皮药物导入系统，其特征在于，包括声波发生器和如权利要求1～9中任意一项所述的经皮药物导入结构。
10.根据权利要求9所述的经皮药物导入系统，其特征在于，所述声波发生器输出的声波的频率为100k～10MHz，声功率为10mW～10W，波形为连续正弦波。
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