KR20190080549A

KR20190080549A - 미백용 용해성 마이크로니들 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20190080549A
Application number: KR1020170183072A
Authority: KR
Inventors: 백경래; 정용현; 권창식; 이창희
Original assignee: 주식회사 더마젝
Priority date: 2017-12-28
Filing date: 2017-12-28
Publication date: 2019-07-08

Abstract

본 발명은 용해성 마이크로니들을 기반으로 피부 색소 과침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게 하여 피부 미백에 도움을 주는 용해성 마이크로니들 패치에 관한 것이다. 보다 상세하게는 나이아신아마이드, 비타민C 및 그의 유도체, 트라넥사믹산, 리놀레닉산 으로 이루어진 미백조성물을 용해성마이크로니들을 이용하여 효과적으로 피부로 전달함으로서 멜라닌 생성작용을 억제시키고 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게 하는 피부 미백효과가 뛰어난 용해성 마이크로니들에 관한 것이다.
본 발명에 의하면 미백용 약물을 표피층 아래까지 효과적으로 전달할 수 있는 마이크로 니들 및 그 제조방법을 얻을 수 있다.

Description

미백용 용해성 마이크로니들 및 그 제조방법{Dissolvable microneedles for whitening, and manufacturing method thereof}

본 발명은 용해성 마이크로니들을 기반으로 피부 색소 과침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게 하여 피부 미백에 도움을 주는 용해성 마이크로니들 패치에 관한 것이다. 보다 상세하게는 나이아신아마이드, 비타민C 및 그의 유도체, 트라넥사믹산, 리놀레닉산 으로 이루어진 미백조성물을 용해성마이크로니들을 이용하여 효과적으로 피부로 전달함으로서 멜라닌 생성작용을 억제시키고 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게 하는 피부 미백효과가 뛰어난 용해성 마이크로니들에 관한 것이다.

아시아 여성들을 대상으로 한 피부 미백에 대한 인지 조사 결과, 피부의 색소 침착에 대하여 높은 스트레스를 받고 있으며, 하얀 피부가 미인의 상징으로 인식되고 있다. 이에 맞춰 각 산업계에서는 미백소재들을 개발하여 미백 화장품 상품화하고 있으나, 미백 소재를 피부 속으로 효과적으로 전달하는데에 어려움을 겪고 있다.

종래의 피부 미백용 제품들은 피부에 발라 사용하는 것이 일반적이나, 많은 미백용 유효성분들은 물을 포함한 대부분의 외용제 제형에서 안정성을 확보하는 것이 관건이며, 또한 공기, 물, 햇빛 등에 의해 쉽게 미백능력을 잃게 되는 경우가 많다.

각질층을 뚫고 들어가기 전에 피부에서 소실되는 양이 많기에, 전달되는 약물의 양을 늘리기 위해 외용제에 유효성분의 함량을 늘리는 방법을 시도하지만, 등 제형내에서 석출, 상분리, 변색, 변취 등으로 인해 안정성 떨어져 제품의 사용기간 동안 안정성을 유지하기 어려운 제형적 한계에 부딪히게 된다.

또한, 이러한 유효성분 물질은 제형적, 약제로서의 활성 능력을 확보했더라도 피부의 각질층을 지나 원하는 부위에 침투시키기도 어려웠다. 약물이 각질층을 뚫고 표피 이하의 원하는 부위에 전달되어야 그 효과를 유효하게 발휘할 수 있다.

피부색을 결정하는 요인중 가장 큰 부분을 차지하는 것이 피부중 멜라닌의 분포상태 및 양이다. 이러한 색소침착을 일으키는 멜라닌을 조절하는 미백화장품에 배합되는 유효성분들의 기본적인 메카니즘은 티로시나아제(tyrosinase)작용억제, 티로시나아제 생성억제를 통한 멜라닌 생성억제와, 생성된 멜라닌을 환원 및 광산화억제, 그리고 자외선을 차단하는 하는 방법들이다. 이러한 멜라닌은 표피층에 존재하는바, 멜라민에 효과적으로 작용하기 위해서는 약물이 표피층까지 유효하게 전달되어야 한다.

약물의 경피 잔달 시스템 중 하나로 마이크로 니들을 이용하는 연구들이 진행되고 있으나, 마이크로 니들은 피부를 투과할 수 있다는 장점도 있지만 기존화장품과 달리 수분을 가지고 있지 않다는 것, 및 마이크로니들에 함유시킬 수 있는 유효성분의 양이 지극히 한정되어 전달되는 유효성분의 양 또한 적다는 제약으로 인해 화장품 제형으로서의 연구는 미진한 상태이다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 작용기전이 서로 다른 피부 미백용 조성물이 마이크로니들 내부에 함유되어, 이를 멜라닌 세포가 존재하는 피부층에 정확하고 안정적으로 공급할 수 있는 용해성 마이크로 니들을 제공하고자 한다.

상기 목적을 위해, 본 발명에서는 생체 적합성 재료로 만들어지는 용해성 마이크로니들에 나이아신아마이드(Niacinamide) 0.01~5중량%, 비타민C(Ascobic Acid) 또는 그 유도체를 0.01~5중량%, 리놀레닉산(Linolenic Acid) 0.005~0.1중량%, 트라넥사믹산(Tranexamic Acid)을 0.01~5중량% 함유함을 특징으로 한다.

용해성 마이크로니들은 생체 친화적 고분자 물질로서, 용해성 마이크로니들에 유효성분을 넣어 피부에 적용시 마이크로니들이 각질층을 뚫고 들어가 피부 내의 수분에 의해 붕괴되고 원하는 위치에 유효성분을 방출할 수 있게 된다. 또한 용해성 마이크로니들은 길이 조절을 통해 상기의 유효성분이 멜라닌세포가 존재하거나 생성 또는 이동되는 피부층인 진피와 표피층에 정확하게 방출되게 할 수 있다.

통상적인 마이크로 니들의 구조는 도 1과 같다. 외부는 마이크로니들을 보호할수 있는 보호필름(1)으로 감싸고, 피부에 부착할 수 있는 점착제층(2) 아래에 마이크로 니들층(3)을 붙여 피부에 부착하여 사용할 수 있도록 만들어진다.

본 발명의 마이크로니들은 용액을 몰드에 도포한 후 이를 건조시켜 제조되므로, 유효성분들의 효과를 감소시킬수 있는 수분을 증발시킨 고형상태로 얻어진다. 따라서 니들 내부의 유효성분들은 외부와 차단된 상태로 피부에 적용하기 전까지는 산소나, 수분과의 접촉이 차단되어 제조과정이나 유통 과정 중에도 안정성을 유지할 수 있으며, 나아가 종래의 미백외용제들에서 발생되는 변색, 변취, 상분리, 석출, 활성원료의 불안정성 등 제형적 한계들을 극복할 수 있다.

피부에 기미가 생기는 대표적인 원인은 티로시나제 효소가 지나치게 자극을 받아 활성화되어 멜라닌 색소가 과잉 분비되기때문이다. 이때 프로스타글란딘이라는 물질은 티로시나아제를 자극하는 데 중요한 역할을 하는데, 트라넥사믹산은 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 물질로 알려져 있다.

비타민 C(Ascobic Acid)는 티로시나아제의 활동을 억제하여 멜라닌 생성을 예방하고 콜라겐 형성을 촉진하고 피하조직의 재생을 도우며 피부노화의 원인인 활성산소를 제거하는 것으로 널리 알려져 있다. 그러나 수용성인 비타민 C는 빛, 열, 공기, 물에 노출되면 급격하게 항산화력이 떨어지는 특성이 있으며 수용성이라 피부 진피층까지 침투가 어려워 이를 극복하기 위한 여러 가지 방법들이 연구되고 있다. 또한 이들의 유도체로는 대표적으로 아스코르빅 글루코사이드(Ascobic Glucoside), 에칠아스코빌에테르(Ethyl Ascobyl Ether), 아스코빌테트라이소팔미테이트(Ascorbyl Tetraisopalmitate), 마그네슘 아스코빌 포스페이트 (Magnesium Ascorbyl Phosphate) 등이 있다.

한편, 멜라노사이트(Melanocyte)에서 합성된 멜라닌을 적재한 멜라노좀(Melanosome)이 수상돌기를 통해서 케라티노사이트(Keratinocyte)로 전이되어 피부표면으로 멜라닌이 이동하게 된다. 나이아신아마이드는 비타민 B3의 일종으로 이 멜라노사이트에서 케라티노사이트로의 멜라닌 이동을 감소시켜 미백효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다.

리놀레닉산(Linolenic acid)은 3개의 불포화 결합을 가지고 있어 산화반응 저해하여 티로시나아제의 활성을 억제하는 물질로 알려져 있다.

상기의 유효성분들을 피부내로 전달하기 위해서는 마이크로니들의 재료는 피부의 수분에 의해 붕괴될 수 있는 용해성이어야 하고, 체내에 부작용없이 흡수되거나 분해되는 생체 적합성이야 하고, 제조후 피부를 뚫을 수 있는 강도를 가질 수 있는 물질로 제조되는 것이 바람직하다.

상기의 재료는 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 알긴산, 콘드로이친(설페이트), 덱스트란(설페이트), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스 중에서 선택되는 적어도 어느 하나인 생체유래 가용성 물질; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리알콜, 시클로덱스트린, 덱스트린, 포도당, 과당, 녹말, 수크로스, 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프락토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨, 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 용해성 생체 친화 재료는 나노-마이크로 구조물을 더 포함하여 용해속도를 빠르게 하거나 약물 방출속도를 제어하는 등의 기능을 강화할수 있다.

상기의 유효성분들은 마이크로니들 내에 첨가시 용해시키거나, 분산된 형태로 함침되어 존재할 수 있는데, 이들은 직접 첨가 될 수도 있지만, 나노-마이크로 크기로 미립화, 캡슐화, 미립구, 에멀젼화 형태로 첨가하여 약물의 방출속도 제어, 안정성 확보 등의 기능등을 강화 할 수도 있다.

마이크니들의 모양은 통상은 원뿔형, 피라미드형, 스피어형, 단두형 쐐기형, 칼날형 등을 가질수 있으며 이들은 공통적으로 피부를 투과할 수 있는 모양이어야 한다. 본 발명의 일 실시예에서는 구조적으로 안정한 피라미드형의 마이크로니들을 채택하였다.

본 발명에서의 마이크로니들은 각질층을 통과해야하고 마이크로 니들의 피부삽입시 피부탄력으로 인해 최소 50㎛ 이상은 되어야 하며, 최대길이는 500㎛가 넘지 않는 것이 바람직하다. 이를 초과할 경우, 미백용의 목적에서는 미백효과보다는 피부에 가해지는 피부손상이 더 커질 우려가 있다.

마이크로니들은 상기의 미백용 조성물과 생체적합성 고분자 이외에도 피부미용 및 개선을 위해 추가적으로 더 포함할수 있다.

주름개선을 위해 아데노신, 레티놀, 레티닐팔미테이트 등을 추가할 수 있고, 추가의 미백 상승작용을 기대할 수 있는 유효성분으로 알부틴, 닥나무추출물, 알파비사보롤 등을 추가 할 수 있으며 보습, 항노화, 여드름 개선, 아토피개선 등을 위한 성분들도 포함할 수 있다.

피부미백용 조성물을 포함하는 마이크로니들은 도 2에 나타낸 것과 같이 생체적합성 고분자성분을 물에 녹이고, 각 성분들을 혼합하여 혼합용액을 만드는 단계, 마이크로니들을 형성하기 위해 음각의 마이크로니들 몰드에 혼합용액을 채우는 단계, 채워진 혼합용액을 건조하여 몰드에서 분리하는 단계를 거칠 수 있다.

혼합용액을 만드는 단계는 기본적으로 마이크로니들 내에 유효성분이 고르게 분포해야 하므로 혼합용액상태에서 들어가는 원료는 안정한 상태로 용해되거나, 분산된 상태가 되어야 한다. 또한 유효성분의 안정성 확보를 위해 경우에 따라 온도, pH, 용매의 선택, 투입된 물질들간의 상호반응성을 고려하여 적절하게 만들어 질 수 있다.

혼합용액을 채우는 단계는 마이크로니들에 있어서 매우 중요한 공정이다. 혼합용액이 채워지지 않았을때는 건조후 마이크로니들이 형성되지 않거나, 속이 빈 마이크로니들이 만들어질 수 있어서 이는 마이크로니들의 치명적 결점이 될수 있다. 혼합용액을 채우는 단계는 몰드 틈 사이로 혼합용액이 흘러 들어가기가 용이하지 않아 여러 가지 공정을 택할 수 있다. 혼합용액을 도포후 방치하는 방법, 원심분리기를 이용하여 액을 주입하는 방법, 진공을 이용해 내부의 공기를 빼내 주입하는 방법, 압력을 가하여 혼합용액을 주입하는 방법 등을 사용할 수있다.

건조단계에서는 유효성분들이 열에 취약한 경우를 고려하여 온도 및 건조시간을 선택할 수 있다. 예를 들어 상온에서는 24시간 동안 건조할 수 있으며, 60~80℃에서는 2~4시간 동안 건조할 수 있으며, 진공조건에서는 보다 더 빠르게 할 수 있는바, 이를 제한 하지는 않는다.

본 발명에 의하면 미백용 약물을 표피층 아래까지 효과적으로 전달할 수 있는 마이크로 니들 어레이를 얻을 수 있다.

도 1은 마이크로니들의 구조를 도식화하여 나타낸 것이다.
도 2는 본발명에 따른 마이크로니들 제조 공정을 시계열적으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예와 비교예에 대한 피부 멜라닌 측정값 변화량을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예와 비교예에 대한 피부 밝기 측정값 변화량을 나타낸 그래프이다.

이하에서는, 본 발명의 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 명확하게 설명하고자 한다. 그러나 이러한 실시예에 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

실시예

히알루론산 1.65g, 트레할로스 1.88g, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 1.5g, 글리세린 1g에 정제수 70g을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반후 액의 온도를 70℃로 가온하여 1시간동안 충분히 교반시켰다. 이 혼합용액을 실온까지 낮춘후 나이아신아마이드 0.15g, 트라넥사믹산 0.15g, 피이지60 하이드로제네이티드캐스터오일을 0.1g, Hywhite(Sodium Hyaluronate/Linolenic) 0.005g을 넣고 정제수 23.565g을 추가해 20분간 교반후 혼합 혼합용액을 제조하였다. 상기 혼합용액을 마이크로 니들 성형을 위해 깊이 250㎛ 피라미드 형태의 음각 실리콘 몰드에 도포한 후 실온에 24시간동안 방치 건조한 후 패치용 점착필름을 붙여 몰드에서 분리해, 최종 미백 조성물이 함유된 마이크로 니들을 제조하였다.

비교예

히알루론산 1.65g, 트레할로스, 1.88g, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 1.5g, 글리세린 1g을 93.97g의 물에 첨가하고 실온에서 30분동안 교반후 액의 온도를 70℃로 가온하여 1시간 동안 교반 후 실온까지 온도를 낮춰 혼합용액을 제조하였다. 상기 혼합용액을 마이크로니들 성형을 위해 깊이 250㎛ 피라미드 형태의 음각 실리콘 몰드에 도포후 실온에서 24시간 방치 건조한 후 패치용 점착필름을 붙여 몰드에서 분리해 최종 마이크로니들을 제조하였다.

실험예 1: 마이크로니들의 미백 효능 평가 인체적용(피부 멜라닌 측정)

만 20~60세의 성인 여성(평균나이 45세) 중 얼굴에 과색소침착 증상이 있는 23명을 대상으로 피험자의 안면 좌, 우측 눈가부위에 실시예와 비교예의 시험제품을 각각 8주간 사용하게 한 후, 피부 멜라닌을 측정하였다. 피부 멜라닌은 Mexameter Mx18을 사용하여 시험제품 사용 전, 제품 사용 4주 후, 제품 사용 8주 후에 각각 안면 좌, 우 눈가부위의 멜라닌 지수(M.I : Melanin Index)를 측정하였다. 3회씩 측정한 평균 값을 피부 멜라닌 평가 자료로 사용하였다.

측정값과 멜라닌 개선 정도는 반비례관계로, 측정값이 낮아질수록 멜라닌이 개선됨을 의미한다.

시험 결과 피부 멜라닌 측정값은 제품 사용 전에 비해, 실시예 제품의 경우 8주 후 감소하였다. 실시예 제품과 비교예 제품 사용군 사이에서 두 제품 사용 8주 후 유의한 차이를 나타내어 멜라닌수가 실시예의 경우감소함을 확인하였다(표 1 및 도 3 참조).

피부 멜라닌 변화
시간	사용제품	평균±표준편차 (Melanin Index)	개선율(%)
사용전	실시예	187.159±33.104	-
사용전	비교예	187.000±36.314	-
시료 사용 8주 후	실시예	183.290±33.266	-2.413%
시료 사용 8주 후	비교예	186.812±36.230	-0.094%

실험예 2: 피부 밝기 측정

만 20~60세의 성인 여성(평균나이 45세) 중 얼굴에 과색소침착 증상이 있는 23명을 대상으로 피험자의 안면 좌, 우측 눈가 부위에 실시예와 비교예의 시험제품을 각각 8주간 사용하게 하고 피부 밝기를 측정하였다. 피부 밝기는 Chromameter CR400을 사용하여 시험제품 사용 전, 제품 사용 4주 후, 및 제품 사용 8주 후 안면 좌, 우 눈가 부위의 피부 밝기를 각각 측정하였다. 3회씩 측정한 평균 값을 피부 멜라닌 평가 자료로 사용하였다. 측정값과 피부밝기정도는 비례관계이다.

시험결과 밝기 측정값은 제품 사용 전에 비해 실시예 제품 사용 8주후 통계적으로 유의하게 증가하였고, 실시예 제품과 비교예 제품 사용군 사이에서도 유의한 차이를 나타내어, 실시예의 경우 피부밝기가 개선되었음을 확인하였다(표 2 및 도 4 참조).

피부 멜라닌 변화
시간	사용제품	평균±표준편차 (Melanin Index)	개선율(%)
사용전	실시예	60.134±2.195	-
사용전	비교예	60.388±1.947	-
시료 사용 8주 후	실시예	60.978±2.037	1.417
시료 사용 8주 후	비교예	60.544±1.984	0.259

Claims

생체 적합성 재료로 만들어지는 용해성 마이크로니들에, 유효성분으로서 나이아신아마이드 0.01~5중량%, 비타민C 또는 그 유도체 0.01~5중량%, 리놀레닉산 0.005~0.1중량%, 및 트라넥사믹산 0.01~5중량% 함유함을 특징으로 하는 미백용 용해성 마이크로니들.
제 1 항에 있어서,
상기 생체 적합성 재료는 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 알긴산, 콘드로이친(설페이트), 덱스트란(설페이트), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스 중에서 선택되는 적어도 어느 하나인 생체유래 가용성 물질; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리알콜, 시클로덱스트린, 덱스트린, 포도당, 과당, 녹말, 수크로스, 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프락토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨 중에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 미백용 용해성 마이크로니들.
제 1 항에 있어서,
상기 생체 적합성 재료는 나노-마이크로 구조물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미백용 용해성 마이크로니들.
제 1 항에 있어서,
상기 유효성분들은 마이크로니들 내에 직접 첨가 되거나, 또는 나노-마이크로 크기로 미립화, 캡슐화, 미립구, 및/또는 에멀젼화 형태로 첨가되는 것을 특징으로 하는 미백용 용해성 마이크로니들.
제 1 항에 있어서,
상기 마이크로니들은 원뿔형, 피라미드형, 스피어형, 단두형, 쐐기형, 또는 칼날형 모양을 갖는 것을 특징으로 하는 미백용 용해성 마이크로니들.
제 1 항에 있어서,
상기 마이크로니들은 길이가 50㎛~500㎛ 범위인 것을 특징으로 하는 미백용 용해성 마이크로니들.
제 1 항에 있어서,
주름개선을 위한 아데노신, 레티놀, 레티닐팔미테이트;
추가의 미백 상승작용을 기대할 수 있는 유효성분으로 알부틴, 닥나무추출물, 알파비사보롤; 및
보습, 항노화, 여드름 개선, 아토피개선을 위한 성분들
중 어느 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미백용 용해성 마이크로니들.
생체적합성 고분자성분을 물에 녹이고, 유효 성분들을 혼합하여 혼합용액을 만드는 단계,
음각의 마이크로니들 몰드에 혼합용액을 채우는 단계,
채워진 혼합용액을 건조하여 몰드에서 분리하는 단계를 포함하며,
상기 유효 성분으로서 나이아신아마이드 0.01~5중량%, 비타민C 또는 그 유도체 0.01~5중량%, 리놀레닉산 0.005~0.1중량%, 및 트라넥사믹산 0.01~5중량% 혼합하는 것을 특징으로 하는, 미백용 용해성 마이크로니들의 제조방법.
제 8 항에 있어서,
상기 몰드에 혼합용액을 채우는 단계는 혼합용액을 도포후 방치하는 방법, 원심분리기를 이용하여 액을 주입하는 방법, 진공을 이용해 내부의 공기를 빼내 주입하는 방법, 및 압력을 가하여 혼합용액을 주입하는 방법 중 어느 하나 이상의 방법에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는, 미백용 용해성 마이크로니들의 제조방법.