KR20220004888A - 국소피부용 마이크로니들 및 이의 제조방법 - Google Patents

국소피부용 마이크로니들 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본원발명에 의한 마이크로니들 패치는 검화도가 다른 폴리비닐알콜을 사용함으로써, 마이크로니들의 강도, 용해, 분해시간을 조절할 수 있으며, 수분함량이 높고 피부 자극을 최소화할 수 있으며, 파괴응력 및 탄성력이 우수한 장점이 있다.

Description

국소피부용 마이크로니들 및 이의 제조방법{Microneedle for topical skin and manufacturing method thereof}
본원발명은 국소피부용 마이크로니들 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 마이크로니들 패치의 용해 및 분해 시간을 조절할 수 있는 신규한 국소피부용 마이크로니들 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
피부는 미생물, 화학물질, 물리 및 화학적 상해 등의 다양한 침입으로부터 우리 몸을 지키는 관문이다. 성인을 기준으로 피부의 총 면적은 약 2㎡이고, 무게는 체중의 약 15%를 차지한다. 몸의 상당한 부분을 차지하는 피부는 우리 몸의 1차적인 방어 수단으로만 사용되었을 뿐, 약물과 같은 유용한 물질의 전달 수단으로는 부분적으로만 활용되었다.
피부를 통해서 수분을 공급하거나, 약물을 전달하는 전통적인 방법은 피부 표면에 액체 물질, 연고, 크림, 패치 등을 도포한 후 이들이 피부를 통해서 전달하게 하는 것이다. 상기와 같은 종래기술은 피부 자체의 지용성 특징과 이물질 침입을 방지하는 피부의 각질층 구조에 의해 아예 전달이 불가능하거나, 전달이 가능한 경우라도 매우 소량만이 전달되었다.
이러한 문제점을 해결하기 위한 새로운 수단으로 마이크로니들(microneedle)이 제시되었다. 마이크로니들은 250㎛ 이하의 미세 바늘을 다수 제조하여 이들의 표면 또는 이들의 관통공 내에 원하는 물질을 부여한 후 상기 마이크로니들을 피부에 삽입하여 원하는 물질을 전달하는 방식이다. 마이크로니들의 가장 큰 특징은 통증을 수반하지 않으면서 원하는 물질을 피부를 통해서 공급한다는 점이다.
종래의 주사와 달리 마이크로니들은 통증이나 자극을 수반하지 않고, 비전문가에 의해서도 시술이 가능하며, 바늘의 삽입에 의한 고통이 없고, 상대적으로 가격이 저렴하며, 부작용이 적다는 장점이 있다.
비특허문헌 1은 마이크로니들을 사용하여 통증을 수반하지 않으면서 투여량을 4배 이상 높인 논문이다. 비특허문헌 1의 마이크로니들은 실리콘을 소재로 한 길이 150㎛ 니들로서 각질층은 통과하지만 통증을 유발하는 진피층까지는 도달하지 않는다.
마이크로니들은 많은 연구가 진행되고 있는 분야로서, 지금까지 알려진 종류와 제조 방법 또한 다양하다. 마이크로니들은 크게 5가지 종류로 구별될 수 있는데, 고체형, 중공형, 용해형, 코팅형, 팽윤형으로 나눌 수 있다.
도 1은 비특허문헌 2에 기재된 마이크로니들의 5가지 특징에 대한 모식도이다. 도 1(a)의 고체형은 형태가 유지되는 마이크로니들로서 마이크로니들의 삽입에 의해서 피부에 구멍을 생성한 후 여기를 통해서 원하는 물질을 전달하는 방식이다.
중공형은 도 1(b)로서 마이크로니들 내부에 관통구가 마련되어 마이크로니들이 삽입된 상태에서 상기 관통구를 통해서 원하는 물질을 주입한다.
도 1(c)인 용해형은 피부에 삽입되었을 때 마이크로니들의 받침부를 제외한 니들 자체가 피부에 삽입된 상태로 남아있고 남은 받침부만 분리되는 형태이다. 삽입된 니들 자체에 마련된 원한는 물질이 피부를 통해서 공급되는 방식이다.
코팅형은 도 1(d)로서 상기 고체형의 외면에 원하는 물질을 코팅한 후 피부에 삽입할 경우 상기 코팅 물질만을 피부에 남기는 방식이다.
도 1(e) 팽윤형은 상기 고체형과 유사하지만 피부에 삽입될 경우 마이크로니들 자체가 팽윤하고, 상기 마이크로니들에 흡수된 물질이 상기 팽윤된 마이크로니들로부터 서서히 방출되는 방식이다.
이와 같은 5가지 방식에 있어서 용해형을 제외하고 나머지 고체형, 중공형, 코팅형, 팽윤형은 모두 사용하고 남은 마이크로니들에 탐침부가 여전히 남게된다. 이러한 일종의 의료용 폐기물은 잔여 탐침부로 인해서 사고의 위험성이 높고 처리에 많은 주의가 필요하다.
용해형 마이크로니들을 지속적으로 사용할 경우 피부에 남겨진 물질의 축적에 의한 영향, 안전성 등이 명확하게 규명되지 않았다. 피부에 무해한 물질로 알려진 용해형 마이크로니들의 경우에도 잔존 물질에 대한 문제점이 남아 있지만, 용해형 마이크로니들을 제외한 고체형, 중공형, 코팅형, 팽윤형 마이크로니들은 피부에 잔존할 경우 이미 문제점이 있을 것으로 예상되는 금속이나 플라스틱으로 제조되는 경우가 많다. 이론적으로 피부에 삽입 후 제거할 때 상기 용해형 마이크로니들을 제외한 고체형, 중공형, 코팅형, 팽윤형 마이크로니들은 모두 제거되어야 하나, 피부에 금속이나 플라스틱 마이크로니들이 잔존하는 사고가 종종 발생하기 때문에 계속적으로 문제가 되고 있다.
마이크로니들의 본래 목적이 고통없이 원하는 물질, 주로 치료약 등을 피부로 전달하는 것인바, 피부에 삽입하는 과정이 최소화될 수 있도록 한번의 삽입으로 많은 양을 지속적으로 공급할 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서 볼 때 바람직한 구성은 용해형 또는 팽윤형이나, 팽윤형은 팽윤하는 고분자를 이루기 위한 부분이 반드시 필요하므로 용해형에 대비하여 많은 양을 공급할 수 없다는 단점이 있다.
용해형은 마이크로니들 자체가 균일하게 원하는 물질을 포함하거나, 니들의 내부에만 원하는 물질이 있거나, 니들의 일부 영역에만 원하는 물질이 있거나, 니들을 마이크로 입자를 사용하여 구성하는 등 다양한 변형이 가능하다.
이와 같은 특징과 원하는 물질을 투입하기 위한 다양한 변형이 가능함에도 불구하고 용해형 마이크로니들은 반복 지속적인 사용에 따른 피부에 남겨진 마이크로니들 자체의 인체에 대한 유해성 문제가 제기되고 있다.
결국 용해형 마이크로니들의 장점을 유지하면서 인체에 무해한 마이크로니들의 필요한 시점이다.
마이크로니들을 제조하고 이들을 코팅하는 다양한 방법이 비특허문헌 2에 기재되어 있다. 현재 가장 널리 사용되면서 상업적으로 대량 생산이 가능한 방법으로는 마이크로몰딩법이다. 마이크로몰딩법은 마이크로니들 외형 형태를 갖는 마이크로몰드를 제조하고 상기 마이크로몰드에 고분자를 채운 후 고체화시키고 상기 마이크로몰드로부터 고체화된 마이크로니들을 회수하는 방법이다. 통상적으로 성형틀을 이용하여 물건을 제조하거나, 빵 등의 음식을 제조하는 방법과 유사하다. 마이크로몰딩법은 용해형과 팽윤형 마이크로니들의 제조에 적합하다.
마이크로니들은 마이크로몰딩법 외에 마이크로밀링법, 원자화된 스프레이법, 잉크젯 프린트법, 반도체 제조와 유사한 리소그래피, 3D 프린팅, 다층 코팅법 등 다양한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
마이크로몰딩법에 있어서 마이크로몰드 자체의 제작 또한 중요한 기술적 구성 요소가 된다. 마이크로몰드는 자원 집약형 마이크로 일렉트로닉스 산업 파생 프로세스에 의해서 제조된다. 본원발명은 종래의 방법에 의해서 제조된 마이크로몰드를 사용한 마이크로몰딩법에 의해서 용해형 마이크로니들을 제조하고 있으며, 마이크로몰드의 제조방법은 비특허문헌 2 등에 기재되어 있고, 마이크로니들 제조를 위한 마이크로몰드가 이미 상용으로 판매되고 있다. 마이크로몰드의 제조에 대한 추가의 자세한 설명은 비특허문헌 3 내지 5에 기재된바, 이에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
특허문헌 1은 디오스메틴(Diosmetin)을 포함하는 용해성 마이크로니들 패치에 관한 것이다. 특허문헌 1에서 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 것이며, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알콜(Poly vinyl alcohol, PVA), 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 2 이상의 혼합물이다.
특허문헌 2는 상단부층 및 하단부층을 포함하는 2개 이상의 층을 포함하고, 각 층은 생체적합형 생분해성 고분자를 포함하는 혼합물로 제조되며, 각각 상이한 경도 및 압축강도를 나타내는 다층 마이크로니들, 이를 포함하는 패치 및 패치의 제조방법에 관한 것이다. 특허문헌 2에서 각 층은 생체적합형 생분해성 고분자를 포함하고 있으며, 상기 생체적합형 생분해성 고분자는 히알루론산과 그의 염형태의 고분자, 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 고분자, 폴리비닐알콜(PVA)계 고분자, 폴리비닐아세테이트(PVAc)계 고분자, 폴리에틸렌글리콜(PEG)계 고분자, 폴리프로필렌글리콜(PPG)계 고분자, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)계 고분자, 폴리프로필렌옥사이드(PPO)계 고분자, 폴리아크릴아마이드(PAAm)계 고분자, 폴리메타아크릴산계 고분자, 셀룰로오스계 고분자, 폴리펩타이드계 고분자, 폴리락트산(PLA)계 고분자, 폴리락타이드(PL)계 고분자, 폴리글리콜산(PGA)계 고분자, 폴리카프로락톤(PCL)계 고분자, 글루칸(녹말)계 고분자, 젤라틴, 콜라겐펩타이드, 글리세린, 덱스트란, 포비돈, 카보머, 로커스트콩검, 잔탄검, 카티검, 구아검, 글루코사민, 담마검, 알긴산, 키토산, 알긴산, 키틴, 펙틴, 피브린, 아가로스, 풀루란, 폴리라이신, 콘드로이틴 설페이트, 카라기난 및 상기 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이다.
특허문헌 2에서는 구체적인 실시예로서 폴리락트산, 가교된 히알루론산의 염, 디메틸카보네이트를 사용하여 고경도 고분자 용액을 제조하고, 저분자 히알루론산의 염, 글리세린, 젤라틴을 사용하여 연성 고분자 용액을 제조한 후 이들을 각각 2번의 몰딩을 거쳐 마이크로니들을 제조하였다.
특허문헌 3은 용해성 마이크로니들을 기반으로 피부 색소 과침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게 하여 피부 미백에 도움을 주는 용해성 마이크로니들 패치에 관한 것으로서, 나이아신아마이드, 비타민C 및 그의 유도체, 트라넥사믹산, 리놀레닉산으로 이루어진 미백조성물을 용해성 마이크로니들을 이용하여 피부로 전달하기 위한 것이다.
특허문헌 3의 용해성 마이크로니들은 생체 적합성 재료로 만들어지는데, 상기 생체 적합성 재료는 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 알긴산, 콘드로이친(설페이트), 덱스트란(설페이트), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스 중에서 선택되는 적어도 어느 하나인 생체유래 가용성 물질; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리알콜, 시클로덱스트린, 덱스트린, 포도당, 과당, 녹말, 수크로스, 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프락토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨 중에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하고 있다.
특허문헌 3에서는 구체적인 실시예로서 히알루론산, 트레할로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린을 사용하여 마이크로니들을 제조하였다.
특허문헌 4는 마이크로니들의 첨단부에 팽윤성 고분자 코팅이 마련된 것이다. 특허문헌 4에서 팽윤성 고분자로 사용될 수 있는 것으로서, 히알루론산, 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리(N-)이소프로필아크릴아마이드(PNIPAAm), 폴리아크릴아마이드(PAAm), 폴리메타아크릴산, 폴리말레인산, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리(N-)비닐피롤리돈(PVP), 폴리(메틸 메타크릴레이트-코-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(폴리(MMA-co-HEMA)(Poly(methyl methacrylate-co-hydroxylethyl methacrylate))), 폴리(아크릴로나이트라일(acrylonitrile)-아릴설포네이트), 폴리(글루코실옥시에틸 메타크릴레이트-설페이트)(P(GEMA(glucosyloxyethyl methacrylate)-설페이트)), 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리에스터 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드(PEO-PPO-PEO) 삼원블럭공중합체, N-카르복시안하이드라이드 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
특허문헌 4에서는 팽윤성 고분자에 대한 구체적인 실시예는 제시하지 않았다.
특허문헌 5는 진동과 중력을 이용한 마이크로니들 제조방법에 관한 것이다. 특허문헌 5는 a) 제 1 기재 상부면의 하나 이상의 지점에 점성 조성물을 떨어뜨리는 단계; b) 상기 제 1 기재를 뒤집어 상기 점성 조성물이 위치한 면이, 제 1 기재의 하부에 위치하되 상기 제 1 기재와 일정 간격 이격된 제 2 기재의 상부면과 마주보도록 하는 단계; c) 제 1 기재 또는 제 1 기재와 제 2 기재에 진동을 가하여, 상기 제 1 기재에 붙은 점성 조성물을 진동 및 중력에 의해 수직 방향으로 하강시킴으로써, 제 1 기재 및 제 2 기재와 접촉하는 점성 조성물 기둥 형태로 형성시키는 단계; d) 상기 형성된 점성 조성물 기둥을 건조시키고 이를 절단하는 단계;를 포함하되, 상기 b 단계에서 제 1 기재와 제 2 기재 간의 간격을 제어함으로써, 형성되는 마이크로니들의 크기 또는 높이를 조절하는 마이크로니들 제조방법에 관한 것이다.
특허문헌 5에서 고분자 수지계 재료는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐수지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 나일론, 에폭시, 폴리이미드, 폴리에스테르, 우레탄, 아크릴, 폴리카보네이트, 요소, 멜라닌, 염화고무, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에스테르, 비닐리덴플루오라이드-헥사플루오로프로필렌 코폴리머(PVDF-co-HFP), 폴리비닐리덴플루오라이드(polyvinylidenefluoride: PVDF), 폴리아크릴로니트릴 (polyacrylonitrile), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리테트라불화에틸렌(polytetrafluoroethylene: PTFE), 스틸렌부타디엔 고무(styrenebutadiene rubber: SBR) 및 에틸렌프로필렌디엔 공중합체(ethylene-propylene-diene copolymer: EPDM)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 사용하고 있다. 점성 조성물은 피부 자입시 생체 조직 내에서 생분해 가능하거나 용해 가능한 키토산(chitosan), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid; HA), 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 티틴, 피브린, 아가로스, 풀루란 및 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 사용하고 있다.
특허문헌 5에서 구체적인 실시예로서 점성 조성물에 대해서만 히알루론산을 기재하고 있다.
특허문헌 6은 마이크로니들 패치 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특허문헌 6의 마이크로니들 패치는 평탄한 면인 패치층 및 상기 패치층 일면 상에 배치되고, 내부에 기공(air-pocket)을 포함하며, 팽윤성 및 용해성 중 적어도 어느 하나를 갖는 고분자로 형성된 마이크로니들을 포함한다.
특허문헌 6은 팽윤성 및 용해성 마이크로니들을 제조하기 위한 것으로서, 팁에 사용되는 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 알긴산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리(N-)이소프로필아크릴아마이드(PNIPAAm), 폴리아크릴아마이드(PAAm), 폴리메타아크릴산, 폴리말레인산, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리(N-)비닐피롤리돈(PVP), 폴리(메틸 메타크릴레이트-코-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(폴리(MMA-co-HEMA)(Poly(methyl methacrylate-co-hydroxylethyl methacrylate))), 폴리(아크릴로나이트라일(acrylonitrile)-아릴설포네이트), 폴리(글루코실옥시에틸 메타크릴레이트-설페이트)(P(GEMA(glucosyloxyethyl methacrylate)-설페이트)), 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리에스터 유도체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드(PEO-PPO-PEO) 삼원블럭공중합체, N-카르복시안하이드라이드, 폴리스티렌, 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이다.
특허문헌 6에서 구체적인 실시예로서 PS-PAA(polystyrene-polyacrylamide) 고분자만을 사용하였다.
비특허문헌 3 내지 5는 용해형 마이크로니들을 제조하는 일반적인 방법이 기재되어 있으나, 본원발명에서 목적하고자 하는 특별한 마이크로니들에 대한 레서피는 제공하지 않고 있다.
상기와 같이 종래의 특허문헌에서는 마이크로니들에 사용될 수 있는 가능성 있는 생체적합성의 많은 물질을 단순히 열거하는 방식으로 제시하고 있으나, 이를 사용하여 마이크로니들을 실제 제조하는 것은 1개 내지 2개의 극히 일부만에 사용하고 있다. 이와 같이 다양한 생체적합성 물질로부터 마이크로니들에 실제 사용할 수 있는 구체적인 조성물 및 이들의 조성비를 구성하는 것은 매우 곤란한 것이며, 아직까지도 특별한 목적을 위한 마이크로니들의 레서피는 많은 연구가 필요하며, 이들을 선택하는 것 자체가 매우 어려운 과정이다.
대한민국 공개특허공보 제2017-0000750호 (2017.01.03. 공개) 대한민국 공개특허공보 제2019-0123642호 (2019.11.01. 공개) 대한민국 공개특허공보 제2019-0080549호 (2019.07.08. 공개) 대한민국 공개특허공보 제2018-0009495호 (2018.01.29. 공개) 대한민국 등록특허공보 제1716447호 (2017.03.08. 등록) 대한민국 등록특허공보 제1692266호 (2016.12.28. 등록)
Henry S, McAllister DV, Allen MG, Prausnitz MR., "Microfabricated microneedles: a novel approach to transdermal drug delivery", J. Pharm. Sci. Vol 87, No. 8, pp922-925(1998). Tamara N. Tarbox, Alan B. Watts, Zhengrong Cui, Robert O. Williams III, "An update on coating/manufacturing techniques of microneedles", Drug Delivery and Translational Research Vol. 8, pp1828-1843 (2018). Jeong W. Lee a, Jung-Hwan Park b, Mark R. Prausnitz, "Dissolving microneedles for transdermal drug delivery", Biomaterials Vol. 29, pp2113-2124 (2008) Leonard Y. Chu, Seong-O Choi, Mark R. Prausnitz, "Fabrication of Dissolving Polymer Microneedles for Controlled Drug Encapsulation and Delivery: Bubble and Pedestal Microneedle Designs", J. of Pharmaceutical Sci., Vol. 99, No. 10, pp4228-4238 (2010) Pei-Ting Ko, I-Chi Lee, Mei-Chin Chen, Shau-Wei Tsai, "Polymer microneedles fabricated from PCL and PCL/PEG blends for transdermal delivery of hydrophilic compounds", Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers, Vol. 51, p1-8 (2015)
본원발명은 상기와 같은 조건에서도 국소피부용에 적합한 용해성 마이크로니들에 사용될 수 있는 구체적인 조성비 및 이를 사용하여 제조한 국소피부용 마이크로니들, 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본원발명은 피부 내부로 기능성 물질을 효과적으로 전달하면서도 피부자극을 최소화한 국소피부용 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로 본원발명은 파괴응력, 탄성력이 우수하며, 수분 함유량이 높고 피부 자극을 최소화할 수 있으며, 생분해성을 조절하여 목적하는 시간 동안 형태의 안정성을 유지할 수 있는 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해서 본원발명은 폴리비닐알콜을 매트릭스로 함유하는 국소피부용 마이크로니들용 조성물을 제공한다.
상기 폴리비닐알콜은 고검화도(Degree of Saponification) 폴리비닐알콜인 제1폴리비닐알콜과 저검화도 폴리비닐알콜인 제2폴리비닐알콜을 포함하는 것이며 상기 제1폴리비닐알콜과 제2폴리비닐알콜은 중량비로 5:5 내지 0:10이다.
본원발명에 따른 폴리비닐알콜은 95몰% 이하의 저결정성 폴리비닐알콜을 사용한 것이다. 이중에서 고검화도 폴리비닐알콜은 Mw가 50,000 내지 100,000, 바람직하게는 60,000 내지 90,000, 더욱 바람직하게는 70,000 내지 80,000, 가장 바람직하게는 74,800이며 수화도는 80몰% 이상, 바람직하게는 90몰%이상, 더욱 바람직하게는 95몰% 이상, 가장 바람직하게는 97-100몰%인 것을 말한다.
저검화도 폴리비닐알콜은 Mw가 5,000 내지 40,000, 바람직하게는 10,000 내지 30,000, 더욱 바람직하게는 13000-23000이며 수화도는 80몰% 이상 95몰% 미만, 바람직하게는 85몰% 이상 90몰% 미만, 더욱 바람직하게는 87 내지 89몰%인 것을 말한다.
본원발명에 따른 국소피부용 마이크로니들용 조성물은 상기 폴리비닐알콜 중 고검화도의 비율이 높을 시에는 분해가 일어나지 않고, 저검화도의 비율만 높을 시에는 원하는 부위에 침투하기도 전에 빠르게 분해가 일어난다. 이 둘의 적절한 비율을 찾는 것이 통상적인 예측이었으나, 본원발명은 저검화도:고검화도 = 9:1이 오히려 10:0 비율보다 분해가 늦게 일어나는 전혀 예측하기 어려운 결과를 도출하였다. 상세비율 실험에서 7.25:2.75비율까지 분해(부분분해)가 일어나는 것을 확인하였다.
본원발명은 상기 매트릭스로 함유하는 폴리비닐알콜에 부가하여 친수성 합성고분자, 음이온성 천연고분자, 및 양쪽성 천연고분자를 포함하는 그룹에서 적어도 하나 이상을 포함하는 국소피부용 마이크로니들용 조성물을 제공한다.
상기 친수성 합성고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리(히드록시에틸 메타아크릴레이트)(PHEMA), 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)(PNIPAAm), 폴리(글리세롤 메타아크릴레이트)(PGMA), 폴리(디에틸렌글리콜 메타아크릴레이트)(PDEGMA), 폴리(메틸에틸 아크릴아미드)(PMEAAm) 및 이들의 공중합체를 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것일 수 있으며, 상기 공중합체는 PEG-PLA-PEG, PEG-PLGA-PEG, PEG-PCL-PEG, PEO-PPO-PEO, PPO-PEO-PPO, PLA-PEO-PLA일 수 있으며, 여기서 상기 PLA는 폴리락티드(Polylactide), PLGA는 폴리(락틱-co-글리콜릭 산)(Poly(lactic-co-glycolic acid)), PCL은 폴리카프로락톤(Polycaprolactone)이다.
상기 친수성 합성고분자는 친수성 합성고분자와 천연물질의 복합체로 대치될 수 있으며, 구체적으로는 PEG-co-protein, alginate-g-pluronic, chitosan-g-lipid, PLGA-co-serine, collagen-g-acrylate, poly(HEMA-gpeptide)를 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것일 수 있으며, 여기서 상기 PEG는 폴리에틸렌글리콜, PLGA는 폴리(락틱-co-글리콜릭 산)(Poly(lactic-co-glycolic acid)), HEMA는 히드록시에틸 메타아크릴레이트이다.
상기 친수성 합성고분자의 구체적인 예로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 공중합체를 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것일 수 있다.
상기 음이온성 천연고분자는 히알루온산(Hyaluronic acid), 알긴산(Alginate), 카라기난(Carrageenan), 셀룰로오스황산염(Cellulose sulfate), 덱스트란황산염(Dextran sulfate), 및 콘드로이틴황산염(Condroitin sulfate), 펙틴(Pectin)을 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것일 수 있으며, 더욱 구체적으로 상기 음이온성 천연고분자는 알긴산(Alginate), 카라기난(Carrageenan), 셀룰로오스황산염(Cellulose sulfate), 덱스트란황산염(Dextran sulfate), 및 콘드로이틴황산염(Condroitin sulfate)를 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것일 수 있다.
상기 양쪽성 천연고분자는 키토산 및/또는 젤라틴인 것일 수 있다.
상기 친수성 합성고분자의 구체적인 혼합비로서 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상인 제1친수성 합성고분자와 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상인 제2친수성 합성고분자의 중량비가 1:0.1 내지 1:10일 수 있으며, 구체적으로는 폴리비닐알콜:폴리에틸렌글리콜의 중량비가 1:0.1 내지 1:10, 더욱 구체적으로는 폴리비닐알콜:폴리에틸렌글리콜의 중량비가 1:0.5 내지 1:2일 수 있다.
상기 친수성 합성고분자와 상기 음이온성 천연고분자 및 양쪽성 천연고분자의 합에 대한 중량비는 100:1 내지 100:50일 수 있으며, 구체적으로는 100:3 내지 100:20, 더욱 구체적으로는 상기 폴리에틸렌글리콜과 상기 음이온성 천연고분자 및 양쪽성 천연고분자의 합에 대한 중량비가 100:3 내지 100:20일 수 있다.
본원발명에 따른 국소피부용 마이크로니들용 조성물을 사용한 마이크로니들의 제조방법에 있어서, a) 고검화도(Degree of Saponification) 폴리비닐알콜인 제1폴리비닐알콜과 저검화도 폴리비닐알콜인 제2폴리비닐알콜 용매에 용해하는 단계;
b) 상기 단계 a)의 혼합물을 마이크로 몰드에 붓고 건조하여 성형체를 제조하는 단계;를 포함하는 국소피부용 마이크로니들의 제조방법을 제공한다.
이때 상기 건조 과정은 필요에 따라서 1회 이상의 동결-해동 과정으로 대치될 수 있다.
상기 단계 a)의 상기 제1폴리비닐알콜은 Mw(중량평균분자량)가 50,000 내지 100,000, 80몰% 이상의 수화도를 갖고, 제2폴리비닐알콜 Mw가 5,000 내지 40,000, 80몰% 이상 95몰% 미만의 수화도를 갖는다.
상기 단계 a)에서 바람직하게는 제1폴리비닐알콜을 먼저 용해한 후 제2폴리비닐알콜을 용해하는 것이 바람직하다.
본원발명은 또한 상기 단계 a)와 단계 b)사이에 c) 친수성 합성고분자에 선택되는 하나 이상과 음이온성 천연고분자 및 양쪽성 천연고분자에서 선택되는 하나 이상을 혼합하여 40℃ 내지 95 ℃로 가열하는 단계; d) 상기 단계 c)의 혼합물에 상기 단계 a)의 혼합물을 추가한 후 가열하는 단계;를 포함하는 단계가 부가되는 국소피부용 마이크로니들의 제조방법을 제공할 수 있다.
상기 모든 단계)의 가열은 중탕에서 진행되는 것일 수 있다.
또한 상기 성형체를 제조하는 단계 이후 상기 성형체를 물에 침지하여 용해하거나 팽윤하는 단계가 부가될 수 있다.
본원발명은 상기 국소피부용 마이크로니들용 조성물을 사용하여 제조된 마이크로니들 패치를 제공한다.
본원발명은 상기 마이크로니들 패치를 포함하는 국소피부용 화장품 및 국소피부용 의약품을 제공한다.
본원발명은 상기의 해결과제 중 가능한 다양한 조합으로도 제공이 가능하다.
본원발명은 국소피부용에 적합한 용해성 마이크로니들에 사용될 수 있는 구체적인 조성비 및 이를 사용하여 제조한 국소피부용 마이크로니들, 이의 제조방법을 제공할 수 있다. 또한 본원발명은 피부 내부로 기능성 물질을 효과적으로 전달하면서도 피부자극을 최소화한 국소피부용 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치를 제공할 수 있다. 구체적으로 본원발명은 파괴응력, 탄성력이 우수하며, 수분 함유량이 높고 피부 자극을 최소화할 수 있으며, 생분해성을 조절하여 목적하는 시간 동안 형태의 안정성을 유지할 수 있는 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치를 제공할 수 있다.
본원발명에 의한 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치는 폴리비닐알콜; 폴리에틸렌글리콜; 및 음이온성 천연고분자 및 양쪽성 천연고분자에서 선택되는 하나 이상을 포함함으로써 수분함량이 높고 피부 자극을 최소화할 수 있으며, 파괴응력 및 탄성력이 우수한 장점이 있다.
도 1은 비특허문헌 1에 기재된 마이크로니들의 5가지 특징에 대한 모식도이다.
도 2는 폴리비닐아세테이트의 비누화에 의해서 폴리비닐알콜의 제조 반응식이다.
도 3은 순수한 폴리에틸렌글리콜만을 사용하여 제조한 종래의 마이크로니들이다.
도 4는 본원발명에 따른 마이크로니들 제조방법의 모식도이다.
도 5는 마이크로몰딩법을 이용한 본원발명의 마이크로니들의 구체적인 제조방법의 모식도이다.
도 6은 본원발명의 일실시예로 사용한 마이크로몰드의 예시이다.
도 7은 본원발명의 제조예에 전자현미경 사진이다.
도 8은 본원발명의 제조세트 1에 대한 전자현미경 사진이다.
도 9는 본원발명에 따른 자가분해도 실험 과정에 대한 모식도이다.
도 10은 본원발명의 제조세트 1에 따른 자가분해도 실험 결과이다.
도 11은 본원발명의 제조세트 2에 따른 자가분해도 실험 결과이다.
도 12는 본원발명의 제조예에 따른 파괴응력 및 탄성계수의 측정결과이다.
도 13은 본원발명에 따른 피부 관통력 시험에 대한 개략도이다.
도 14는 독성시험결과이다.
도 15는 본원발명에 따른 마이크로니들에 추가 활성물질을 부가하여 제조한 마이크로니들의 전자현미경 사진이다.
본원발명의 실시예들에 대한 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본원발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본원발명의 개시가 완전하도록 하고, 본원발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본원발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
본원발명의 실시예들을 설명함에 있어서 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본원발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다. 그리고 후술되는 용어들은 본원발명의 실시예에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
본원발명에 의한 국소피부용 마이크로니들용 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 제조된 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치는 향상된 파괴응력 및 탄성력으로 피부에 적용시 쉽게 찢어지지 않으면서도, 마이크로니들이 피부에 침투하여 효과적으로 수분 및 기능성 물질을 전달할 수 있는 장점이 있다.
본원발명에 의한 국소피부용 마이크로니들용 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 제조된 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치의 구체적인 실시예로는 폴리비닐알콜을 포함하며, 본원발명에 의한 국소피부용 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치는 검화도가 다른 2종류 이상의 폴리비닐알콜을을 포함한다.
도 2를 참조하면 폴리비닐알콜은 비닐알콜 (vinyl alcohol)의 호변이성질화 때문에 단량체의 직접중합에 의해서는 얻어질 수 없고, 폴리비닐아세테이트의 비누화(검화, Saponification)로부터 제조되는 흰색의 분말상 고분자로 필름 및 섬유의 형성이 용이하고 표면활성도가 높으며 기계적 성질 및 접착 강도가 높고, 용해도와 화학적 반응성이 우수하다. 폴리비닐알콜은 생분해가 가능하고 물에 대하여 수용성이며 토양에서 발견되는 박테리아에 의해 분해되므로 환경 보호에 민감한 용도의 재료로 각광받고 있다. 이러한 특성 때문에, PVA는 응용 범위가 매우 넓어, 가정용 제품에서 고기능성 산업용 재료로 사용되고 있다.
마이크로몰딩법에 의해서 마이크로니들을 제조할 때 가장 중요한 요소는 마이크로니들의 물성을 제어하는 것이다.
도 3은 폴리에틸렌글리콜 수용액을 사용하여 제조한 마이크로니들로서 충분한 강도를 얻을 수 없을 뿐만 아니라, 생분해되지 않고, 피부를 침투할 만한 강도를 가지지 못한다.
본원발명은 인체에 적합하면서도 다양한 응용이 가능한 폴리비닐알콜을 마이크로몰딩법을 사용하여 마이크로니들을 제조하였다. 검화도가 99.0mol%이상인 폴리비닐알콜은 아세테이트 중 알코올로 전환이 많이 되었기 때문에 분자간의 수소결합이 강하여 융점이 높고 물에 용해되기 어렵다. 이러한 폴리비닐알콜은 마이크로몰딩법에 의해서 제조가 어렵고 분자량을 조절하는 것으로는 물성을 충분히 개선할 수 없을 발견하고 검화도가 낮은 물질을 넣을 경우 용해도를 향상시켜 줄 뿐만 아니라 마이크로니들의 다양한 물성을 조절할 수 있을 뿐만 아니라 이를 통해서 본원발명에서 목적하고자 하는 마이크로니들을 제공할 수 있음을 확인하고 본원발명을 완성하게 되었다.
본원발명은 또한 국소피부용 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치의 제조방법을 제공한다. 본원발명에 의한 국소피부용 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치의 제조방법은 앞서 설명한 본원발명의 일 실시예에 의한 국소피부용 마이크로니들 및 이를 포함하는 패치를 제조하기 위한 방법일 수 있으나, 본원발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
도 4는 본원발명에 따른 마이크로니들의 제조방법의 모식도이다. 도 4는 국소피부용 마이크로니들 제조방법의 일 실시예로서 상기 실시예에만 한정되는 것이 아니며, 상기 실시예를 참조할 때 본원발명은 검화도가 다른 2종류 이상의 폴리비닐알콜을 사용하여 마이크로니들의 물성을 조절할 수 있다는 점이다. 도 4의 건조 온도, 제품의 크기는 통상의 기술자가 필요에 따라 쉽게 변경이 가능한 것이다.
<마이크로니들의 제조>
본원발명에 의한 국소피부용 마이크로니들의 제조방법은
a) 고검화도(Degree of Saponification) 폴리비닐알콜인 제1폴리비닐알콜과 검화도가 저검화도 폴리비닐알콜인 제2폴리비닐알콜을 물에서 중탕으로 용해하는 단계;
이때 용해의 효율성을 위해서 고검화도 폴리비닐알콜을 먼저 투입하고 이후에 저검화도폴리비닐알콜을 투입한다. 폴리비닐알콜을 용해하는 온도는 40℃ 내지 95 ℃이다.
b) 상기 단계 a)의 혼합물을 마이크로 몰드에 붓고 40℃ 건조 과정을 1회 이상 반복하여 성형체를 제조하는 단계;
를 포함한다. 상기 건조 과정은 폴리비닐알콜 수용액의 물성에 따라서 1회 이상의 동결-해동 과정으로 대치될 수 있다.
도 5는 마이크로몰딩법을 이용한 본원발명의 마이크로니들의 구체적인 제조방법의 모식도이다.
본원발명의 일실시예에서 사용한 마이크로몰드는 Smicna Pte Ltd : Silicone Template(Mold)로서 도 6과 같은 3가지 종류의 몰드를 사용하였다.
최종 성형체는 필요에 따라서 물에 침지할 수 있다.
본원발명에 의한 국소피부용 마이크로니들 패치 제조방법은 상술한 단계를 거침으로써 간단한 방법으로 마이크로니들 패치의 제조가 가능하며, 나아가 제조되는 마이크로니들 패치의 파괴응력 및 탄성계수가 우수하여 피부에 밀착이 가능한 장점이 있다.
[제조세트 1 및 2]
표 1은 제조세트 1의 조성비로서 저검화도 폴리비닐알콜과 고검화도 폴리비닐알콜의 혼합비를 나타내고 있다.
표 2는 제조세트 2의 조성비로서 본원발명에 따른 조성비의 명확한 관측을 위해서 조성비 일부분에 대해서 추가의 세트를 제조하였다.
Figure pat00001
Figure pat00002
<전자현미경 관측>
HITACHI SEM-4800을 사용하여 본원발명에 제조세트 1에 의해서 제조된 마이크로니들을 관측하였다. 도 7은 본원발명의 실시예에 따른 마이크로니들로서 좌측은 상면에 관측한 사진으로서 사각뿔 모양이 바르게 형성되었음을 알 수 있다. 중간 사진은 측면 사진이며 우측은 이를 확대한 것으로서 약 300㎛의 마이크로니들이 형성된 것을 알 수 있다.
도 8은 제조세트 1에 대한 저검화도 폴리비닐알콜:고검화도 폴리비닐알콜의 혼합비율에 따른 마이크로니들의 제조결과이다.
사진 아래의 비율은 저검화도 폴리비닐알콜:고검화도 폴리비닐알콜의 혼합비율이며, 그 아래 숫자는 몰드의 번호이고, 삼각형과 원은 그 형태가 사각뿔 형태를 잘 유지하는 정도를 나타낸다. 예상과는 달리 고검화도 또는 저검화도가 일방적으로 다량 함유된 경우에만 마이크로니들이 제대로 된 형태로 제조되었으며, 혼합된 경우에는 오히려 형상이 명확하게 도출되지 않았다.
<자가분해도 측정>
본원발명에 따른 제조세트 1 및 제조세트 2에 대해서 자가분해도를 확인하기 위해서 도 9와 같이 실험을 진행하였다. 조성비에 따른 각각의 샘플에 동일한 양의 염료인 메틸렌 블루를 추가하여 응고시킨 후 이를 PBS에 침지시켜 그 형상이 제대로 유지되는 정도를 관측하였다.
도 10은 제조세트 1에 따른 자가분해도 실험 결과이다. 도 10에서 y축은 샘플의 크기를 나타낸다. 초기에 100%에서 순간적으로 150%로 증가한 것은 초기 수화에 의한 부피 팽창의 결과이며 이는 모든 샘플에도 유사하게 나타났다 저검화도 폴리비닐알콜:고검화도 폴리비닐알콜의 비율이 7:3까지는 자가분해가 일어나지 않고 스웰링에 의한 부피팽창만이 관측되었으나, 9:1로 변하면서 급작스럼 변화를 보여 약 1시간만에 자가분해가 완료되었다. 이와 같이 검화도 비율에 따라서 물성이 급작스럽게 변화는 점은 통상의 기술자가 전혀 예측할 수 없는 것으로서 이를 통해서 마이크로니들의 필요에 따라서 물성의 미세조정이 가능함을 알 수있다.
도 11은 제조세트 2에 따른 자가분해도 실험 결과이다. 특히 제조세트 2는 7:3에서 8:2의 구간을 특별히 더 세밀하게 제조한 것이다. 60분 기준 충분한 시간을 두고 관찰한 결과 7:3에서는 분해가 일어나지 않았으나, 8:2에서는 완전 분해가 일어났다. 그 사이의 비율들은 일정 분해가 일어나고 그 이후에는 분해가 일어나지 않는 부분분해 현상이 관측되었다. 이는 구조적 결정 변화의 결과로 사료다.
<파괴응력 및 탄성계수 측정>
제조예에 따른 마이크로니들 패치를 건조하고, 만능 재료시험기에 장착할 시편으로 재단하였다. 재단된 시편을 만능 재료시험기를 이용하여 파괴응력 및 탄성계수를 측정하고 그 결과를 도 12로 나타내었다. 도 12에서 x축은 저검화도 폴리비닐알콜:고검화도 폴리비닐알콜의 중량비이다.파괴응력려과 탄성계수 또한 양 끝단의 값보다는 7:3이 가장 우수한 값을 나타냈으며, 고검화도와 저검화도의 혼합에 의해서 예측하지 못한 상승 효과가 나타남을 알 수 있다.
<강도 시험>
본원발명에 따른 마이크로니들 자체의 강도 및 피부 관통력을 시험하였다. 자체 강도는 제조한 마이크로니들에 힘을 가하여 힘에 따른 변위를 관측하였다. 그 결과 본원발명에 따른 마이크로니들의 강도는 1.37N/needle을 갖는 것으로 나타났다. 통상적으로 0.05N/needle 이상이 경우 피부를 관통할 수 있는바, 본원발명에 따른 마이크로니들은 피부를 관통하기에 충분한 강도를 갖는 것으로 관측되었다.
본원발명에 따른 샘플에 염료를 투입하여 제조한 후 이를 피부와 유사한 강도를 가진 젤라틴에 대해서 관통시험을 수행하였다. 도 13은 이에 대한 실험의 개략도이다.
도 13에 따른 수식을 참고하면 본원발명에 따른 마이크로니들은 약 92%가 관통에 성공한 것으로 나타났다.
[세포독성 시험]
본원발명에 따라 제조된 마이크로니들 패치를 2.5㎝ ㅧ 2.5㎝로 잘라서 멸균처리된 페트리 접시에 넣고 앞면과 뒷면을 각각 90분간 UV 조사하였다. 양성, 음성 대조군에 각각 배양액(DMEM 89%, FBS 10%, Antibiotic 1%) 2.5㎖을 넣었다. 이후, 37 ℃ CO2 5% 인큐베이터에서 72시간 동안 용출시켰다. 용출과정 중 24시간 차에 독성실험을 할 세포를 계대배양 시키고, 48시간 차에 계대배양한 세포를 96-welplate에 1만마리씩 배양액 100 ㎖을 포함하여 넣었다. 72시간 차에 96-welplate에 있는 배양액을 suction한 다음 용출물을 넣었다. 용출물을 넣고 24시간이 지난 뒤 EZ-CYTOX를 넣고 1시간 가량 충분히 발색이 나오도록 기다린 후에 흡광도를 측정하였다.
본원발명에 따른 마이크로니들, 여기에 Niacinamide를 부가한 마이크로니들, 시판제품인 트러블큐어(T사) 등 동일한 실험 방법으로 실험하여 세포독성을 확인하고 그 결과를 도 14로 나타내었다.도 14를 참고하면, 본원발명에 따른 마이크로니들, 여기에 Niacinamide를 부가한 마이크로니들 및 트러블큐어(아크로패스 社)의 경우 80% 이상 Cell viability가 나타나 세포독성을 나타내지 않아 독성의 영향이 없음을 확인하였다.
[추가 물질 부가 시험]
본원발명에 따른 마이크로니들에 추가 활성물질을 부가하여 제조한 마이크로니들의 경우 도 15에서 알 수 있듯이 형태의 변형이 일어나지 않았다.

Claims (23)

  1. 폴리비닐알콜을 매트릭스로 함유하는 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리비닐알콜은 고검화도(Degree of Saponification) 폴리비닐알콜인 제1폴리비닐알콜과 저검화도 폴리비닐알콜인 제2폴리비닐알콜을 포함하는 것인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1폴리비닐알콜과 제2폴리비닐알콜은 중량비로 5:5 내지 0:10인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    친수성 합성고분자, 음이온성 천연고분자, 및 양쪽성 천연고분자를 포함하는 그룹에서적어도 하나 이상을 포함하는 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 친수성 합성고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리(히드록시에틸 메타아크릴레이트)(PHEMA), 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)(PNIPAAm), 폴리(글리세롤 메타아크릴레이트)(PGMA), 폴리(디에틸렌글리콜 메타아크릴레이트)(PDEGMA), 폴리(메틸에틸 아크릴아미드)(PMEAAm) 및 이들의 공중합체를 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 공중합체는 PEG-PLA-PEG, PEG-PLGA-PEG, PEG-PCL-PEG, PEO-PPO-PEO, PPO-PEO-PPO, PLA-PEO-PLA인 국소피부용 마이크로니들용 조성물로서,
    상기 PLA는 폴리락티드(Polylactide), PLGA는 폴리(락틱-co-글리콜릭 산)(Poly(lactic-co-glycolic acid)), PCL은 폴리카프로락톤(Polycaprolactone)인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 친수성 합성고분자가 친수성 합성고분자와 천연물질의 복합체로 대치되는 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 친수성 합성고분자와 천연물질의 복합체는 PEG-co-protein, alginate-g-pluronic, chitosan-g-lipid, PLGA-co-serine, collagen-g-acrylate, poly(HEMA-gpeptide)를 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것인 국소피부용 마이크로니들용 조성물로서,
    상기 PEG는 폴리에틸렌글리콜, PLGA는 폴리(락틱-co-글리콜릭 산)(Poly(lactic-co-glycolic acid)), HEMA는 히드록시에틸 메타아크릴레이트인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 친수성 합성고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 공중합체를 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 음이온성 천연고분자는 히알루온산(Hyaluronic acid), 알긴산(Alginate), 카라기난(Carrageenan), 셀룰로오스황산염(Cellulose sulfate), 덱스트란황산염(Dextran sulfate), 및 콘드로이틴황산염(Condroitin sulfate), 펙틴(Pectin)을 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 음이온성 천연고분자는 알긴산(Alginate), 카라기난(Carrageenan), 셀룰로오스황산염(Cellulose sulfate), 덱스트란황산염(Dextran sulfate), 및 콘드로이틴황산염(Condroitin sulfate)를 포함하는 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  12. 제4항에 있어서,
    상기 양쪽성 천연고분자는 키토산 및/또는 젤라틴인 것인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  13. 제4항에 있어서,
    상기 친수성 합성고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리프로필렌옥사이드(PPO)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상인 제1친수성 합성고분자와 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상인 제2친수성 합성고분자의 중량비가 1:0.1 내지 1:10인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  14. 제4항에 있어서,
    상기 친수성 합성고분자는 폴리비닐알콜:폴리에틸렌글리콜의 중량비가 1:0.1 내지 1:10인 국소피부용 마이크로니들용 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 국소피부용 마이크로니들용 조성물을 사용한 마이크로니들의 제조방법에 있어서,
    a) 고검화도(Degree of Saponification) 폴리비닐알콜인 제1폴리비닐알콜과 저검화도 폴리비닐알콜인 제2폴리비닐알콜 용매에 용해하는 단계;
    b) 상기 단계 a)의 혼합물을 마이크로 몰드에 붓고 건조하여 성형체를 제조하는 단계;
    를 포함하는 국소피부용 마이크로니들의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 단계 a)의 상기 제1폴리비닐알콜과 제2폴리비닐알콜은 중량비로 5:5 내지 0:10인 국소피부용 마이크로니들의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 단계 a)의 상기 제1폴리비닐알콜은 Mw(중량평균분자량)가 50,000 내지 100,000, 80몰% 이상의 수화도를 갖고, 제2폴리비닐알콜 Mw가 5,000 내지 40,000, 80몰% 이상 95몰% 미만의 수화도를 갖는 국소피부용 마이크로니들의 제조방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 단계 a)와 단계 b)사이에
    c) 친수성 합성고분자에 선택되는 하나 이상과 음이온성 천연고분자 및 양쪽성 천연고분자에서 선택되는 하나 이상을 혼합하여 40℃ 내지 95 ℃로 가열하는 단계;
    d) 상기 단계 c)의 혼합물에 상기 단계 a)의 혼합물을 추가한 후 가열하는 단계;
    를 포함하는 단계가 부가되는 국소피부용 마이크로니들의 제조방법.
  19. 제15항 또는 제18항에 있어서,
    상기 모든 단계의 가열은 중탕에서 진행되는 것인 국소피부용 마이크로니들의 제조방법.
  20. 제15항 또는 제18항에 있어서,
    상기 성형체를 제조하는 단계 이후 상기 성형체를 물에 침지하여 팽윤하거나 물에 용해하는 단계가 부가되는 국소피부용 마이크로니들의 제조방법.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 국소피부용 마이크로니들용 조성물을 사용하여 제조된 마이크로니들 패치.
  22. 제21항에 따른 패치를 포함하는 국소피부용 화장품.
  23. 제21항에 따른 패치를 포함하는 국소피부용 의약품.
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