KR20230034772A - 비용해성 마이크로니들 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 솔벤트-캐스팅 공정을 기반으로 하는 PLA 고체 미세바늘의 제조를 위한 새로운 전략을 제공한다. 이 접근 방식은 충실도가 높은 복제본을 기반으로 극도의 단순성, 광범위한 기하학적 기능, 비용 효율성 및 확장성을 제공한다. 다양한 높이(250~500μm)의 마이크로 크로네를 적절한 기계적 강도로 제작하여 피부의 각질층을 관통할 수 있음을 확인했다. 미세바늘의 다중 적용 가능성도 사용 가능한 것으로 나타났다. 또한 PLA 마이크로니들을 스펀지형 저장소 및 시트 마스크와 결합하는 가능성을 평가했으며, 이러한 결합된 플랫폼이 경피 전달에 시너지 효과를 나타내는 것으로 나타났다. 솔벤트 캐스팅에 기반한 PLA 마이크로니들 제조 방식은 마이크로니들 기술이 상용화에 가까워지고 기존의 기술적 한계를 넘어서는 데 기여할 것이다.
Description
본 발명은 비용해성 고분자를 이용해 비용해성 마이크로니들 구조체 및 이를 제작하는 기술에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 비용해성의 고분자를 용매 주조법(solvent casting)으로 마이크로니들 구조체를 성형/제작 하는 것이다.
피부 바깥층의 각질층(10~20 μm)은 경피 약물전달시스템의 가장 큰 장벽으로써, 일반적인 확산을 통해 피부로 전달 시 분자량 350이하, 친수성과 친유성의 적절 비율(Log P 1.0~4)의 분자들만 피부 내로 효과적으로 전달된다고 알려져 있다. 수십에서 수백 마이크로미터의 길이의 마이크로니들은 각질층을 최소한으로 파괴하여 약물을 피부를 통하여 효과적으로 전달할 수 있으며, 일반적으로 통용되는 실린지 주사에 비해 통증을 최소화하고 환자의 수용성(patient compliance)를 높일 수 있다는 장점이 있다. 또한 경구 전달과 비교하여 위장관 흡수 단계를 거치지 않아 단백질 기반 약물의 분해를 막고 더 높은 효율로 전달 할 수 있는 특징을 가진다.
마이크로니들은 수용성 고분자 기반의 용해성 마이크로니들(dissolving microneedle), 비용해성의 솔리드 마이크로니들(solid microneedle), 내부 미세관이 존재하는 hollow microneedle 등으로 구분되며 각자가 가지는 특징들은 상이하다. 솔리드 마이크로니들은 일반적으로 용해성 마이크로니들에 비해 높은 강도 및 안정성을 가지고 반복적 삽입이 가능하다는 장점이 있으나, 단단한 경도를 가지는 고분자 가공 및 성형 하는 데에 있어 기술적 제약이 따른다.
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Pyramid-Shaped Tips Based Polymer Microneedles for Transdermal Drug or Nanoparticle Delivery, IEEE Xplore, 2007
Fabrication of microneedle using poly lactic acid sheets by thermal nanoimprint, Precision Engineering, 2019
하지만, 상기 문헌들에서는 Lithography 나 hot embossing 과 같은 고가의 정교한 공정 기술이나, 안정적인 물성 내지 강도의 부재, 재료 및 용매들의 안전성(safety) 이슈가 존재하여 상업화와는 다소 동떨어져 있다는 단점이 있다. 특히 FDA에서 GRAS(generally recognized as safe)로 승인 받은 PLA(poly lactic acid)의 경우 마이크로니들로 성형함에 있어 공정상 난해함이 존재하는 등 공정 개발이 충분히 이루어지지 않았다.
이에, 상기 문제점들을 해결하기 위해, 불용성 PLA와 특정 유기 용매를 이용, 저온상의 용매주조법(solvent casting)을 이용한 마이크로니들 제작 기술을 확보&검증하고 본 발명을 완성하게 되었다.
- 적용제품(용도): 마스크팩, 기초제품 (유효성분 전달 향상), 전문의약품 (약물전달용 패치 등)
- drug delivery를 위한 마이크로니들(MN)에는 insoluble type과 soluble type으로 분류되며, 다시 insoluble type은 solid와 coated 방식으로 soluble type은 dissolving과 hollow 방식으로 나뉜다.
- Solid 방식은 기존에 반도체 공정 또는 열성형방식(Thermoforming)을 통해 제조해왔으나, 이를 위한 장치들이 상당히 고가라는 점과 하나의 장치에 하나의 물성이 고정된다는 점 때문에 이런 방식으로는 다양한 물성을 가진 NM을 형성하기 어렵다. 용매주조법(solvent casting)은 반면에 주입되는 용액에 따라 형성되는 NM의 물성이 영향을 받으므로 하나의 장치로도 다양한 물성을 갖춘 NM을 만드는 것이 가능하다.
- 현재 알려져 있는 polylactic acid(PLA)를 주 재료로 하여 용매주조법으로 NM을 제조하는 방법은 용매로 화장품에 사용할 수 없는 acetonitrile을 사용하여 잔류 용매에 의한 안전성의 문제와 제조 과정 중에 기포가 발생하여 NM의 품질이 떨어진다는 문제가 존재한다.
- PLA를 주 재료로 하는 NM을 용매주조법으로 제조함에 있어서 acetonitrile 대신 DMSO를 용매로 할 경우 i) DMSO는 화장품에서 사용 가능한 용매이기 때문에 잔류하더라도 안전성의 문제가 없으며, ii) acetontrile에 비해 니들 성형 시 기포 발생이 줄어들어 품질 저하의 위험성도 낮음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로써, 본 발명은 불용성 고분자인 PLA(폴리락트산, poly lactic acid)을 유기용매에 저온으로 용해시킨 후, 용매주조법, 또는 마이크로몰딩 방식으로 PDMS몰드를 이용하여 마이크로니들 구조체를 제작하는 기술을 제시한다.
다양한 분자량 및 물성의 PLA 중, 인히런트 점도(Inherent viscosity, IV)가 0.25~1.7의 영역을 갖는 D,L-PLA를 유기용매에 5~15 중량%의 중량으로 용해 시 마이크로니들 제작이 가능함을 확인하였다. 이때 용매는 Acetone, DMF(Dimethylformamide), DMSO(dimethylsulfoxide)등이 가능하며, 이들 용매들이 PDMS mold를 변형시키지 아니한다. 단 일부 PLA 조건과 용매에서는 지나치게 낮은 점도, 과다한 기포 형성 등으로 인해 마이크로니들 구조체가 형성되지 않음이 관찰되었다. 여러 조건 중 (Inherent viscosity, IV)가 0.25~1.7의 영역을 갖는 D,L-PLA와 DMSO의 5~15 w%가 마이크로니들 구조체 형성에 있어서 가장 바람직하다
상기 준비된 용액을 탈포 후 PDMS 몰드에 붓고 아래 하단 부분에서 진공을 형성하여, 미세구조체 몰드 내에 용액이 충분히 침투할 수 있게 한다. 이 과정은 약 15분 정도 지속한다.
상기 충진된 PDMS 몰드를 50도씨 오븐에 6시간 이상 건조한다. 건조 시간은 6시간 이상이 적합하며, 이때 용매의 약 99%가 증발함을 확인하였다. 이후 건조된 PLA 구조체를 mold에서 제거한다.
결과적으로 기존 PLA를 녹이기 위한 열을 가하는 공정을 사용하지 않고, 마이크로몰딩을 진행하여, 높이가 250um~500um에 이르는 미세구조체를 형성가능함을 확인하였다.
마이크로니들의 구조나 형태는 기반부로부터 첨단부까지 살펴 보았을 때, 기반의 너비가 넓은 곳에서 좁아지는 형태로 사각형 피라미드 형상, 삼각형 피라미드 형상, 계단형 피라미드 형상, 마이크로블레이드 형상, 총알 형상 등 어떠한 형태라도 모두 가능하며, 길이는 20 ㎛ 내지 2 mm 의 범위 내의 크기를 갖는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 생체친화적인 비용해성 PLA 고분자 및 용매를 이용하여, PDMS 몰드 위에 “용매주조법”이 적용가능한 조성 내지 조합, 그리고 이를 이용한 마이크로니들 제작 기술을 개발하였다.
제조 과정 중 고온, 고압 또는 고가의 제작 기술없이 경제적으로 불용성 마이크로니들을 대량생산 가능 하며, 기존 제조 기술에서는 다소 제약이 많은, 다양한 물리화학적 특성(강도, 생체분해능 등)을 가지는 비용해성 PLA 마이크로니들을 제조가능하다는 장점이 있다. 이를 이용해 고부가 가치 화장품 내지 의약품에 활용 가능할 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의, PLA를 용매주조법을 이용하여 마이크로니들 구조체의 제작 과정을 보여주는 모식도이다.
표 1은 PLA와 용매 조성 및 중량을 다르게 하여 마이크로니들을 제작 시, 강도를 측정한 것이다.
도 2는 실시예1과 비교예1로 제작된 마이크로니들 어레이를 보여주며, 잔여 용매량을 측정한 것이다. (Acetonitrile은 DMSO에 비해 고온에서 증발이 매우 빨라, 니들 성형 시 기포가 발생하는 경우가 있음, 동일 중량(15%)에서 니들 형성에 다소 부적합한 낮은 점성; 본원에서 D,L PLA 마이크로니들 성형에 있어서 DMSO가 Acetonitrile에 비해 더 적합, Acetonitrile는 독성 issue 에서 자유롭지 못함, 본 특허상 DMSO 용매의 선택의 적합성)
도 3는 표1의 조성 중 마이크로니들 성형에 적합하다고 보이는 일부 조건을 그래프화 한 것이다.
도 4는 실시예 1로 제작된 마이크로니들의 주사전자현미경(SEM) 이미지를 보여주는 것이다,
도 5는 마이크로니들 단일 구조체의 강도를 compression test로 측정하고 이를 force-strain 그래프로 나타낸 것이다.
도 6는 실시예 1로 제작된 마이크로니들을 인체 피부에 반복 삽입 시 관통 효율 및 구조체의 견고성을 확인한 결과이다.
도 7는 실시예 1 조건에 해당되는 조성에서 PLA의 건조 중량을 다르게 했을 때, 생분해도 차이를 보여주는 것이다.
(좌: 용매(DMSO) 내 PLA 농도에 따른 강도(물성) 차이 관찰: 마이크로니들 강도(또는 물성)를 다양하게 조절 가능하다는 점에 있어 차별성; 기존 PLA MN은 1)hot-pressing 방식 ,2) solvent casting(코리움 특허) 방식으로 제작 되는데 단일화 된 강도를 보임
우: 용매(DMSO) 내 PLA 농도에 따른 생분해도능 차이 관찰: 생분해성 마이크로니들의 생분해능 조절 가능하다는 점에서 차별성 용 등으로 응용 가능)
표 1은 PLA와 용매 조성 및 중량을 다르게 하여 마이크로니들을 제작 시, 강도를 측정한 것이다.
도 2는 실시예1과 비교예1로 제작된 마이크로니들 어레이를 보여주며, 잔여 용매량을 측정한 것이다. (Acetonitrile은 DMSO에 비해 고온에서 증발이 매우 빨라, 니들 성형 시 기포가 발생하는 경우가 있음, 동일 중량(15%)에서 니들 형성에 다소 부적합한 낮은 점성; 본원에서 D,L PLA 마이크로니들 성형에 있어서 DMSO가 Acetonitrile에 비해 더 적합, Acetonitrile는 독성 issue 에서 자유롭지 못함, 본 특허상 DMSO 용매의 선택의 적합성)
도 3는 표1의 조성 중 마이크로니들 성형에 적합하다고 보이는 일부 조건을 그래프화 한 것이다.
도 4는 실시예 1로 제작된 마이크로니들의 주사전자현미경(SEM) 이미지를 보여주는 것이다,
도 5는 마이크로니들 단일 구조체의 강도를 compression test로 측정하고 이를 force-strain 그래프로 나타낸 것이다.
도 6는 실시예 1로 제작된 마이크로니들을 인체 피부에 반복 삽입 시 관통 효율 및 구조체의 견고성을 확인한 결과이다.
도 7는 실시예 1 조건에 해당되는 조성에서 PLA의 건조 중량을 다르게 했을 때, 생분해도 차이를 보여주는 것이다.
(좌: 용매(DMSO) 내 PLA 농도에 따른 강도(물성) 차이 관찰: 마이크로니들 강도(또는 물성)를 다양하게 조절 가능하다는 점에 있어 차별성; 기존 PLA MN은 1)hot-pressing 방식 ,2) solvent casting(코리움 특허) 방식으로 제작 되는데 단일화 된 강도를 보임
우: 용매(DMSO) 내 PLA 농도에 따른 생분해도능 차이 관찰: 생분해성 마이크로니들의 생분해능 조절 가능하다는 점에서 차별성 용 등으로 응용 가능)
실시예1 : Resomer®R 207 S PLA를 DMSO에 15 중량%로 용해하여 마이크로니들 어레이를 성형한 것이다.
비교예1: Resomer®R 207 S PLA를 Acetonitrile에 15 중량%로 용해하여 마이크로니들 어레이를 성형한 것이다
비교예1 : 히알루론산 수용액을 기반으로 제조한 용해성 마이크로니들 어레이다.(건조중량 10%)
<실험예1. 용매주조법 내지 마이크로몰딩 기반 PLA 마이크로니들 제조>
Evonik사의 3가지 분자량의 D,L-PLA Resomer®R(203S, 205S, 207S)를 다양한 유기용매에 5~20 중량% 범위로 용해하여 용액을 준비하였다. 준비된 용액을 실리콘 몰드에 도포하여, 15분간 진공을 잡은 후 50도에서 6시간 이상 건조하였다. 건조된 마이크로니들 구조체는 몰드로부터 분리하였다. (도 1 참조).
a Too low viscosity b Too high viscosity c non-uniform drying
-
용매(3종) 및 PLA 분자량/농도에 따른 물성/강도 차이
-
최적 조건 : PLA 207S 15% in DMSO
도 1 모식도에서 표현된 마이크로몰딩 방식에 있어, 용액의 점도 및 증발 수준이 적정 범위에 있어야한다. 점도가 너무 낮거나, 높은 경우 마이크로니들 구조체가 형성이 되지 않으며, 건조 과정 중의 용매의 급작스러운 증발은 기포을 발생시켜 마이크로니들 구조체 형성이 불가하다. 이를 고려한, 마이크로니들 구조체 형성 여부 및 어레이의 강도를 표1에 나타내었다. 빈칸의 a,b,c 항목들의 조건 에서는 마이크로니들 구조체 형성이 불가하다.
타 유사 특허 등에서 (KR20150130391A)에서 통상사용되는 Acetonitrile을 용매로 사용하였을 시, 본 특허에서 적용된 마이크로몰딩 방식을 적용했을 경우 과다한 기포가 발생하여, 구조체가 형성되지 않음을 확인하였다. 이를 [도2]에 나타내었다. 또한 건조 시 잔여 용매양을 측정하였을 때, 근소하나 DMSO에서 좀더 적은 잔여량이 있음을 확인하였다. Acetonitrile의 인체 독성을 고려하였을 시, 완전환 휘발 제거가 요구되나, DMSO의 경우 생물학적으로 안전한 용매로써, 다양한 약물들의 formulation에 사용된 바가 있다. 이점들을 고려하였을 때, DMSO가 Acetonitrile에 비해 생체 안전성 및 제조과정에 있어서 좀더 적합하다가 판단된다.
표1 에서 나타낸 조건 중 마이크로니들 구조체 형성에 적합하다고 보여지는 일부 조건을 하단 도3에 강도와 함께 나타내었다.
도 4에서는 본 발명의 실시예1로서, 다양한 높이의 마이크로니들을 제작한 것을 주사전자현미경(Scanning electron microscope ; SEM)으로 측정한 것이다. 니들 tip의 직경은 10~20um에 이르는 것을 확인하였다.
추가: 또한 건조 과정에서 DMSO 용매가 얼마나 남아 있는지 관찰했다(하기 그림 1e). 330분 후, DMSO의 ~98%가 증발되었다. 이 관찰은 PLA 미세바늘에 잔류하는 DMSO로 인한 유해한 영향의 가능성을 배제한다. 마이크로니들 어레이의 마이크로니들 팁의 일부만이 피부를 관통한다는 점을 고려하면, 천공된 피부에 잠재적으로 침투할 수 있는 잔류 DMSO의 양은 무시할 수 있음을 알 수 있다.
PLA는 생체 적합성과 생분해성 때문에 조직 공학 및 이식 장치의 3D 지지체에 널리 사용되었다. 우리는 PLA 마이크로 니들 어레이가 거의 생리학적 조건에서 어떻게 분해되거나 가수분해되는지 조사했다(하기 그림 1f). PLA의 분해는 다양한 조건에서 연구되었다. Proteinase K는 이전 연구에서 PLA의 분해를 효과적으로 촉매하는 것으로 알려져 있으며 생분해성 평가에 사용되었습니다. 흥미롭게도 PLA의 분자 비율이 높을수록 PLA 마이크로니들 어레이의 분해율이 더 높아졌다. 배양 23일 후, 5%, 10%, 15% 캐스팅 용액으로 만든 마이크로니들 어레이는 각각 91.39%, 82.72%, 86.39%의 잔류 중량비를 보였다. 이전 연구에서는 필름 또는 스캐폴딩을 준비하기 위한 유기 용매가 포함된 용액에서 PLA 농도가 PLA 기반 구조에서 공동의 다공성 및 기공 크기에 영향을 미친다는 것을 보여주었다. 다공성과 기공 크기가 PLA의 가수분해 및 분해를 조절하는 것으로 관찰되었다. PLA 농도에 따른 생분해성의 차이는 기공의 크기나 구조의 기공도의 차이에 기인하는 것으로 보인다. PLA 스캐폴드의 구조, 특히 용매 주조 후 건조 과정에서 다공성에 대한 추가 연구가 필요한 것으로 보인다.
[그림 1e 및 1f]
<실험예2. 마이크로니들 단일 구조체 강도 측정>
마이크로니들의 물성을 분석하기 위해 단일 구조체의 강도를 측정하였다. (도 5) 이를 위해, 207S -PLA를 DMSO 용매에 15% 중량으로 용해한 용액을 기반으로 하여 제작된 마이크로니들을 사용하였다. 히알루론산 용해성 마이크로니들의 경우 force-strain 그래프 상에서 구조체의 비가역적 파손(needle failure) 구간이 존재함이 관찰되었다. PLA 마이크로니들의 경우 파손 구간을 확인할 수 없었다. 이는 PLA 마이크로니들이 연속적 변성이 일어나는 특성을 보임을 의미한다.
추가: 우리는 이전 연구를 기반으로 히알루론산 기반 용해 미세바늘을 제작하고 기계적 특성을 분석했다. PLA 미세바늘의 힘-변위 곡선과 달리 용해 미세바늘에서는 바늘 실패가 관찰되었다(하기 그림 2b). 이전 보고서에서 단일 미세바늘이 피부를 관통하는 데 필요한 최소 힘은 0.058N으로, PLA 미세바늘이 사람의 피부를 관통하기에 충분한 기계적 강도를 보장하는 것으로 관찰되었니다.
마이크로니들 어레이의 텍스처 분석에서 높이가 250, 300 또는 350μm인 마이크로니들 어레이 간에는 유의한 차이가 없었다(하기 그림 2c).
0.1N을 받은 단일 PLA 미세바늘의 압축 테스트에서 미세바늘 구조의 팁(전체 높이의 ~ 5%)이 약간 구부러졌지만 전체 구조의 심각한 변형은 없었다(그림 2d). 이 관찰은 압축력이 5N(0.06N/바늘)인 미세바늘 어레이의 압축 테스트와 유사하다(하기 그림 2e). 피부에 침투하기 위해서는 0.058N이 필요하고 PLA 마이크로니들은 0.058N에서 임계 변형을 나타내지 않는다는 점에 주목해야 한다.
[그림 2c ~ 2e]
<실험예3. 마이크로니들의 반복 삽입 확인>
솔리드 마이크로니들은 일반적으로 용해성 마이크로니들에 비해 그 강도가 강하여 여러 번 반복삽입가능하다고 알려져있다. 상기 실험예2에서도 물리적 강도가 더 강함을 보인바 있다. 본 발명의 PLA 마이크로니들이 실제 피부에 여러 번 반복 적용 가능한지 확인하였다.
도 6 a에서 나타낸 것과 마찬가지로, 실제 인체 피부에 8번 이상 삽입하여도 그 관통 효율이 90% 이상 유지됨을 확인하였다. 그리고 매 삽입 적용 후, 마이크로니들의 구조의 변형이 야기되는지를 현미경 상으로 확인하였을 때, (도 6 b) 구조의 큰 차이가 발생하지 않은 것으로 확인되었다.
<실험예6. 마이크로니들 제조시 PLA 중량%에 따른 생분해도 차이>
PLA는 생체친화적 고분자로서 체내에서 분해되는 생분해성 기능을 가지고 있어, 임플란트 내지 조직 스캐폴드(Tissue scaffold)로 활용된다. 본 발명에 따른 제조법은 용매 내 PLA의 중량을 다르게 하여 마이크로니들을 제작가능하다는 특징이 있어, 기존의 열압착(heat compression) 방식과는 차별성을 가진다. PLA의 중량을 다르게 한 용액으로 제작한 마이크로니들 어레이를 proteinase K가 포함된 37도씨의 PBS에 담구고 생분해도를 관찰하였다.
도 7에서 보이는 바와 같이, 제조 용액의 PLA 중량 %가 증가할수록 생분해도가 다소 빠름을 관찰 하였으며, 이러한 차이는 10일차 전후로 뚜렷하였다. 이는 본 발명의 제조법으로 생분해도의 차이를 보이는 마이크로니들 어레이를 제조할 수 있음을 의미한다.
<추가 실험예: 다양한 플랫폼과 연계 가능성 검증>
먼저 PLA 마이크로니들 패치와 결합된 스펀지형 리저버를 적용한 후 Franz 확산 셀 실험을 수행하였다. 250, 350, 500μm 높이의 미세바늘을 사용하였다. 실험 절차의 세부 사항은 방법 섹션에 설명되어 있다. 예상대로 미세바늘의 적용은 피부에 미세 구멍을 형성하여 FITC의 경피 전달을 촉진했다(그림 4a 참조). PU 폼과 결합된 250μm PLA 미세바늘을 적용하면 FITC의 경피 전달이 3.3배 증가하는 것으로 나타났다. 음성 대조군(돼지 피부에 FITC 용액을 국소 적용)과 비교하여 진피 및 프란츠 세포 저장소로 전달되는 FITC의 양이 극적으로 증가했다. 이는 피부에 생성된 미세 기공과 채널이 약물 분자의 효율적인 전달을 촉진한다는 것을 의미한다. 이전 연구에 따르면 돼지 피부의 각질층(SC)은 20~26μm 두께이고 표피는 30~140μm 두께이다. 350 및 500 μm PLA 미세바늘 어레이의 사용은 모두 FITC의 경피 전달을 개선했다(각각 5.6배 및 6.6배). 350 및 500 μm 미세바늘의 전달 효율에는 큰 차이가 관찰되지 않았습니다. 이 관찰은 더 긴 길이의 미세바늘이 항상 더 높은 경피 전달 효율을 초래하지 않을 수 있음을 의미한다
이전 보고서에서는 피부에서 비타민 C의 역할에 주목했다. 비타민 C는 1) 프롤린 및 라이신 수산화효소의 보조 인자로 작용하여 콜라겐 형성에 관여하고, 2) 자유 라디칼 제거제로서 강력한 항산화제로서, 3) 멜라닌 생성 억제, 각질세포 및 섬유아세포와 같은 피부 구성 세포의 분화 또는 증식에 관여하는 것으로 알려져 있다. 자외선에 의해 유발되는 내인성 피부 노화 및 외인성 피부 노화에서 비타민 C의 다양성과 역할에 대한 증거는 여전히 나타나고 있다. 이러한 이유로 화장품 제형에 비타민 C를 국소 적용하는 것은 내인성 또는 UV 유발 광노화로부터 보호하기 위한 효과적인 접근 방식으로 제안된 반면, 비타민 C의 경피 전달은 수많은 요인으로 인해 어려움을 겪고 있다. 이번 작업에서는 25% 용액에 담근 시트 마스크를 이용하여 비타민 C를 전달해 보았다. 이전 연구에 따르면 피부 폐쇄(테이프, 시트 또는 기타 불침투성 드레싱 재료로 피부를 덮는 것)는 각질층 수화를 증가시키고 세포 내 지질 조직을 변경함으로써 경피 전달 효율을 증가시킬 수 있음을 보여주었다. 일부 연구 결과에 따르면 피부 폐색에 의한 피부 표면 온도 및 혈류 증가도 경피 전달 효율에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 다른 문화권에서 '페이셜 마스크' 또는 '마스크팩'이라고도 하는 시트 마스크는 화장품의 중요한 범주 중 하나로 널리 사용되는 예이며 피부 폐색 효과를 제공한다.
경피 전달에 대한 폐쇄 효과에 관한 이전 연구에서와 같이, 시트 마스크의 적용은 국소 용액의 적용에 비해 피부로의 비타민 C 전달을 1.9배 증가시켰다. 진피에서 비타민 C의 극적인 증가(3배)가 관찰되었다. 흥미롭게도 시트 마스크와 PLA 마이크로니들 적용(구체적으로 마이크로니들 어레이로 전처리된 돼지 피부에 시트 마스크 적용)은 비타민 C의 경피 전달을 극적으로 증가시켰다. 비타민 C의 12.9배 및 6.8배 증가가 있었다. 음성 대조군(국소 용액 도포) 및 시트 마스크 단독군과 각각 전달. 표피가 포화된 것처럼 표피로 전달되는 비타민 C의 양은 세 그룹 간에 큰 차이가 없었다는 점에 주목할 만하다. 이전 스폰지 패치 실험에서도 유사한 결과가 관찰되었다. Franz 확산 세포 실험을 수행한 이전 연구에 따르면 약물(또는 표적 분자)의 양이 피부 조직에서 포화되는 경향이 있으며 일부 시뮬레이션 연구에서는 표피의 약물 농도가 약 3시간 이내에 안정기에 도달하는 것으로 나타났다.
[그림 4]
그림 4. PU 리저버형 패치와 페이셜 마스크 시트를 결합한 PLA 마이크로니들의 적용. (a) Franz-cell에 조립된 돼지 피부에 PLA 마이크로니들 결합 패치를 부착한 후, 하이드로콜로이드 패치에 포함된 PU 스펀지에 FITC 용액(50,000ng/ml)을 주입하였다. 16시간 후, 돼지 피부 및 Franz-cell Reservoir용액을 분석하였다. (b) 길이가 250μm인 PLA 마이크로니들을 돼지 피부에 적용하였다. 마이크로 니들 어레이를 제거한 후, 비타민 C 25% 용액을 적신 마스크 시트를 니들 처리 부위에 도포하였다. 3시간 후, 피부 하부 구조 및 프란츠 세포 저장소의 비타민 C 함량을 분석했다. 데이터는 n = 3 반복 실험의 평균을 나타냅니다. 표준 편차 막대가 표시됩니다. *유의하게 다름(스튜던트 t-검정, p < 0.05)
Claims (1)
- DMSO를 용매로 하여 PLA를 용해시킨 다음에 PDMS mold에 주입하는 단계를 포함하는, PLA를 주 재료로 하여 용매주조법으로 solid type microneedle을 제조하는 제조 방법.
Priority Applications (1)
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| KR1020210117918A KR20230034772A (ko) | 2021-09-03 | 2021-09-03 | 비용해성 마이크로니들 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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|---|---|
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-
2021
- 2021-09-03 KR KR1020210117918A patent/KR20230034772A/ko unknown
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Fabrication of microneedle using poly lactic acid sheets by thermal nanoimprint, Precision Engineering, 2019 |
| Pyramid-Shaped Tips Based Polymer Microneedles for Transdermal Drug or Nanoparticle Delivery, IEEE Xplore, 2007 |
| Twice Stretched Fabrication of Polylactic Acid Microneedle Arrays Using Drawing Lithography, International Journal of Precision Engineering and Manufacturing, 2020 |
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