CN116271485B - 一种可溶性蜂毒微针贴及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，公开了一种可溶性蜂毒微针贴及其制备方法和应用，蜂毒微针贴由聚二甲基硅氧烷微针模板、含药针部原液和基层原液组成；含药针部原液的有效成分为蜂毒肽；基层原液的有效成分为聚乙烯基吡咯烷酮；制备步骤包括：聚二甲基硅氧烷微针模板制备、含药针部原液配制、基层原液的配制和蜂毒微针贴的制备；制得的蜂毒微针贴用于制备偏头痛药物。本发明通过将蜂毒制备成蜂毒微针贴，在治疗偏头痛时，既保留了现有技术蜂毒注射液较高的生物利用度，又克服了现有技术对偏头痛患者的总有效率仍然太低的缺陷。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种可溶性蜂毒微针贴及其制备方法和应用。
背景技术
偏头痛是一种临床常见的原发性头痛，以反复发作的一侧或双侧搏动性头痛为临床特征，常伴有恶心、呕吐及畏光等表现。偏头痛的发病率呈上升趋势，反复发作、经久难愈，给患者的生活质量造成了严重影响，世界卫生组织将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病之一。现有技术在治疗偏头痛时，采用蜂毒疗法。蜂毒是工蜂毒腺分泌出来的一种具有芳香气味的、成分复杂的混合物。现代研究显示，蜂毒的主要成分为蜂毒肽、蜂毒明肽、肥大细胞脱粒肽、镇静肽、磷脂酶A2、透明质酸酶等。其中蜂毒肽是蜂毒中最主要的成分，约占蜂毒干重的40-60％。蜂毒具有抗炎镇痛、抗菌、抗病毒、抗辐射、抗肿瘤、降压等多种作用。现代临床研究表明，蜂毒疗法治疗的疾病种类繁多，大致可以概括为以下几类：免疫疾病：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；骨关节病：膝骨性关节炎、肩关节炎、神经根型颈椎病；神经疾病：面瘫、三叉神经痛；过敏性疾病：过敏性鼻炎、慢性荨麻疹等。
现有的蜂毒疗法是蜂毒制剂注射疗法，用的药品是蜂毒注射液，蜂毒注射液由于直接作用于肌内或皮下组织，使药物的生物利用度较高，目前也是最常用的蜂毒产品。曾经也有人试图将蜂毒制成口服制剂，但是由于蜂毒肽属于生物大分子多肽，结构不稳定，口服易被胃肠蛋白酶破坏分解，生物利用度低，临床使用受到很大限制；因此蜂毒注射液仍然作为目前最主要的产品剂型，这种方式虽然提高了药物的生物利用度，但是在治疗偏头痛时，对偏头痛患者的总有效率仍然太低。
发明内容
本发明公开了一种可溶性蜂毒微针贴的应用，解决了现有技术在治疗偏头痛时，采用蜂毒注射法，虽然提高了药物的生物利用度，但是对偏头痛患者的总有效率仍然太低的问题。
一种可溶性蜂毒微针贴，所述蜂毒微针贴由聚二甲基硅氧烷微针模板、含药针部原液和基层原液组成；
所述含药针部原液的有效成分为蜂毒肽；
所述基层原液的有效成分为聚乙烯基吡咯烷酮。
优选的，所述蜂毒微针贴的制备方法包括以下步骤：聚二甲基硅氧烷微针模板的制备、含药针部原液的配制、基层原液的配制和蜂毒微针贴的制备。
优选的，所述聚二甲基硅氧烷微针模板制备时使用的原料为聚二甲基硅氧烷预聚物溶液和固化剂。
优选的，所述聚二甲基硅氧烷微针模板制备的具体步骤为：
S1.聚二甲基硅氧烷薄片的制备：将聚二甲基硅氧烷预聚物溶液和对应的固化剂溶液混合，60～65℃下加热5～5.5h，得聚二甲基硅氧烷薄片；
S2.聚二甲基硅氧烷微针模板的制备：在S1制备的聚二甲基硅氧烷薄片上雕刻微针腔体阵列，得聚二甲基硅氧烷微针模板。
优选的，聚二甲基硅氧烷薄片制备时采用道康宁sygard 184硅橡胶，道康宁sygard 184硅橡胶分为基本组分和固化剂两种原料，基本组分为所述聚二甲基硅氧烷预聚物溶液，按照体积比10:1混合基本组分和固化剂。
优选的，所述含药针部原液的配制步骤为：
S1.将蜂毒肽溶于水中形成药物原液；其中，蜂毒肽:水＝50mg:1mL；
S2.将透明质酸溶于S1所得的药物原液中，4～6℃溶胀至溶液中无气泡，得含药针部原液；其中，透明质酸:药物原液＝300mg:1mL。
优选的，所述基层原液的配制步骤为：将聚乙烯基吡咯烷酮溶于水中，溶胀静置至溶液中无气泡，得基层原液；其中，聚乙烯基吡咯烷酮:水＝1g:3mL。
优选的，所述蜂毒微针贴的制备步骤为：取200μL针部原液注入聚二甲基硅氧烷微针模板，将含有针部原液的聚二甲基硅氧烷微针模板放入2～8℃的离心机中离心，然后20～25℃干燥10～12h后脱模即得蜂毒微针贴。
本发明的第二个目的在于，保护所述蜂毒微针贴用于制备偏头痛药物。
本发明所用原料及其机理如下：
偏头痛累及部位多在颞、额、眼眶处，为足少阳、阳明经及手少阳经循行区域，故属足少阳、阳明及手少阳经范畴。根据远端取穴原则“经脉所过，主治所及”，取少阳及阳明经腧穴可以治疗偏头痛。外关穴为手少阳三焦经腧穴，是八脉交会穴之一，通于阳维脉，具有疏风散邪、和解少阳之功，具有较强的理气活血止痛作用；足临泣穴属足少阳胆经，是五输穴之一，为胆经的输穴，《难经·六十八难》说：“井主心下满，荥主身热，俞主体节重痛，经主喘咳寒热，合主逆气而泄。”阳经输穴主治痛症及循经远端的病症。外关、足临泣为同名经配穴，一上一下，同气相求，疏导少阳经气血。合谷穴为手阳明大肠经原穴，且为四总穴之一，主治头面疾病，是治疗偏头痛的效穴；三阴交为足太阴脾经腧穴，血海具有很好的活血化瘀作用；三阴交为足三阴经交会穴，与合谷相配，两穴气血同调，活血化瘀、理气止痛。蜂毒，味辛、苦；性平；有毒；具有活血化瘀、通经活络的功效。从性味关系看，蜂毒味辛、苦，《素问·至真要大论》云：“辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴”，辛味能散、能行；具有行气、行血的作用，可以行气活血通络，通则不痛。从功效主治来看，蜂毒可以活血化瘀，通经活络，脉络通则疼痛自除。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明通过将蜂毒制备成蜂毒微针贴，在治疗偏头痛时，既保留了现有技术蜂毒注射液较高的生物利用度，又克服了现有技术对偏头痛患者的总有效率仍然太低的缺陷。
2.本发明采用蜂毒微针贴联合毫针针刺治疗偏头痛，弥补了针刺治疗时效性的缺陷，利用穴位贴敷法延长针刺作用时间，除此之外，蜂毒微针贴还具有药物作用，两种疗法的联合起到了“加强针刺、针药结合”的作用。药物、腧穴、针刺三效合一，共奏活血化瘀，理气止痛之功。本发明的临床治疗总有效率、中医证候治疗总有效率最高均达到100％，相较单纯毫针针刺治疗，联合蜂针贴后临床治愈率、有效率都有所提升；患者头痛VAS评分及日常生活质量MSQ评分均减低，患者减轻显著，表明蜂毒微针贴联合毫针针刺治疗，可以显著降低患者头痛程度且明显提高了患者日常生活质量。
3.本发明制备蜂毒微针贴时采用透明质酸作为原料，它具有：a.生物相容性好、无毒；b.短期临床研究表明，透明质酸可溶微针短期内不会引起未过敏及毒性反应，无免疫原性的优势。因此由它制备而成的微针贴也具备以上这些优点，同时还具备给药方便、容易制备、成本低的优点，使用可生物降解的蜂毒可溶微针，既方便蜂毒的运输，也为蜂毒的存储提供了便利。本发明使用的原料制备的蜂毒微针贴生物利用率得到极大提高，而且是可溶的，较传统不可溶的微针贴方便很多，也免去了取贴时的疼痛，使得该可溶蜂毒微针贴更容易被接受。可溶微针的整个针体均可以载药，这无疑提高了蜂毒的载药量以及蜂毒的利用率，较传统透皮贴给药方式有明显优势。相比较传统活蜂蛰刺治疗或蜂毒注射液治疗，该发明因其可溶微针结构，在治疗过程中具有无痛、安全的优势，降低了病人痛苦，同时增加了临床治疗安全性。
4.本试验使用以蜂毒为提取物，临床上已批准生产的注射用蜂毒制作蜂针贴，注射用蜂毒保留了蜂毒中的大部分活性物质，去除了易致敏的杂质，提高了蜂毒临床使用的安全性及简便性。
附图说明
图1为本发明制备的微针外观形态图。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述内容中，聚二甲基硅氧烷薄片的制备时采用道康宁sygard 184硅橡胶，道康宁sygard 184硅橡胶分为基本组分和固化剂溶液两种原料，基本组分为所述聚二甲基硅氧烷预聚物溶液，按照体积比10:1混合基本组分和固化剂溶液。
实施例1
一种可溶性蜂毒微针贴的制备方法，具体步骤包括：
S1.聚二甲基硅氧烷薄片的制备：将聚二甲基硅氧烷预聚物溶液和对应的固化剂溶液按照体积比10:1的比例在称量船中均匀混合；随后混合溶液倒进模具中，将其置于60℃下加热5h即可得到聚二甲基硅氧烷薄片。
S2.聚二甲基硅氧烷微针模板的制备：基于激光雕刻技术，在制备的聚二甲基硅氧烷薄片上按照设定的几何参数雕刻微针腔体阵列，即可得到聚二甲基硅氧烷微针模板；模板尺寸：高度约为800μm，底部直径约为300μm，相邻两针之间中心距离约为800μm。
S3.含药针部原液的配制步骤为：称取50mg蜂毒肽粉末于1ml水中充分溶解成50mg/mL的药物原液，称取300mg透明质酸(HA，160kDa)粉末于1mL药物原液中，将未溶胀完全的HA搅拌至全部溶解，4℃溶胀至溶液中无气泡，得透明均一的含药针部原液。
S4.基层原液的配制：
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K90)1g于3ml水中，溶胀，把未溶胀完全的PVP K90搅拌至溶解完全，室温中静至溶液中无气泡，得基层原液。
S5.蜂毒微针贴的制备：
取200μl含药针部原液注入聚二甲基硅氧烷微针模板，将带有含药针部原液的聚二甲基硅氧烷微针模板放入2℃高速离心机中，3000g、转速3500r/min，离心2min，将模具取出旋转180°放置，3000g离心2min。离心结束后将模具取出，刮去模具内多余含药针部原液，置于干燥箱中12h，再加120μl基层原液，3000g离心2min再次离心，离心结束后立即放入干燥箱中，20℃干燥10h后脱模即得。
蜂针贴取穴外关、足临泣、合谷、三阴交，第1-2周：取单侧上述腧穴，每穴一贴，左右交替进行；第3-4周：取双侧外关、足临泣、合谷、三阴交，每穴一贴，贴敷4小时。毫针针刺取穴：双侧丝竹空、率谷、太阳、风池、合谷、太冲、膈俞、血海、足三里、三阴交，采用平补平泻法，留针30分钟。1周3次，4周为1个疗程。毫针针刺取穴时，如果穴位上有峰针贴，则用毫针穿透峰针贴，再刺入穴位。
实施例2
一种可溶性蜂毒微针贴的制备方法，具体步骤包括：
S1.聚二甲基硅氧烷薄片的制备：将聚二甲基硅氧烷预聚物溶液和对应的固化剂溶液按照体积比10:1的比例在称量船中均匀混合；随后混合溶液缓慢倒进模具中，将其置于63℃下加热5.5h即可得到聚二甲基硅氧烷薄片。
S2.聚二甲基硅氧烷微针模板的制备：基于激光雕刻技术，在制备的聚二甲基硅氧烷薄片上按照设定的几何参数雕刻微针腔体阵列，即可得到聚二甲基硅氧烷微针模板；模板尺寸：高度约为800μm，底部直径约为300μm，相邻两针之间中心距离约为800μm。
S3.含药针部原液的配制步骤为：称取50mg蜂毒肽粉末于1ml水中充分溶解成50mg/mL的药物原液，称取300mg透明质酸(HA，160kDa)粉末于1mL药物原液中，将未溶胀完全的HA搅拌至全部溶解，5℃溶胀至溶液中无气泡，得透明均一的含药针部原液。
S4.基层原液的配制：
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K90)1g于3ml水中，溶胀，把未溶胀完全的PVP K90搅拌至溶解完全，静至溶液中无气泡，得基层原液。
S5.蜂毒微针贴的制备：
取200μl含药针部原液注入聚二甲基硅氧烷微针模板，将带有含药针部原液的聚二甲基硅氧烷微针模板放入5℃高速离心机中，3300g、转速4000r/min，离心2min，将模具取出旋转180°放置，3300g离心3min。离心结束后将模具取出，刮去模具内多余含药针部原液，置于干燥箱中13h，再加120μl基层原液，3300g离心3min再次离心，离心结束后立即放入干燥箱中，23℃干燥11h后脱模即得。
蜂针贴取穴外关、足临泣、合谷、三阴交，第1-2周：取单侧上述腧穴，每穴一贴，左右交替进行；第3-4周：取双侧外关、足临泣、合谷、三阴交，每穴一贴，贴敷4小时。毫针针刺取穴：双侧丝竹空、率谷、太阳、风池、合谷、太冲、膈俞、血海、足三里、三阴交，采用平补平泻法，留针30分钟。1周3次，4周为1个疗程。毫针针刺取穴时，如果穴位上有峰针贴，则用毫针穿透峰针贴，再刺入穴位。
实施例3
一种可溶性蜂毒微针贴的制备方法，具体步骤包括：
S1.聚二甲基硅氧烷薄片的制备：将聚二甲基硅氧烷预聚物溶液和对应的固化剂溶液按照体积比10:1的比例在称量船中均匀混合；随后混合溶液缓慢倒进模具中，将其置于65℃下加热5.5h即可得到聚二甲基硅氧烷薄片。
S2.聚二甲基硅氧烷微针模板的制备：基于激光雕刻技术，在制备的聚二甲基硅氧烷薄片上按照设定的几何参数雕刻微针腔体阵列，即可得到聚二甲基硅氧烷微针模板；模板尺寸：高度约为800μm，底部直径约为300μm，相邻两针之间中心距离约为800μm。
S3.含药针部原液的配制步骤为：称取50mg蜂毒肽粉末于1ml水中充分溶解成50mg/mL的药物原液，称取300mg透明质酸(HA，160kDa)粉末于1mL药物原液中，将未溶胀完全的HA搅拌至全部溶解，6℃溶胀至溶液中无气泡，得透明均一的含药针部原液备用。
S4.基层原液的配制：
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K90)1g于3ml水中，溶胀，把未溶胀完全的PVP K90搅拌至溶解完全，室温中静至溶液中无气泡，得基层原液。
S5.蜂毒微针贴的制备：
取200μl针部原液注入聚二甲基硅氧烷微针模板，将含有针部原液的聚二甲基硅氧烷微针模板放入8℃高速离心机中，3580g、转速4000r/min，离心3min，将模具取出旋转180°放置，3580g离心3min。离心结束后将模具取出，刮去模具内多余含药针部原液，置于干燥箱中14h，再加120μl基层原液，3580g离心3min再次离心，离心结束后立即放入干燥箱中，25℃干燥12h后脱模即得。
蜂针贴取穴外关、足临泣、合谷、三阴交，第1-2周：取单侧上述腧穴，每穴一贴，左右交替进行；第3-4周：取双侧外关、足临泣、合谷、三阴交，每穴一贴，贴敷4小时。毫针针刺取穴：双侧丝竹空、率谷、太阳、风池、合谷、太冲、膈俞、血海、足三里、三阴交，采用平补平泻法，留针30分钟。1周3次，4周为1个疗程。毫针针刺取穴时，如果穴位上有蜂针贴，则用毫针穿透蜂针贴，再刺入穴位。
对比例1
取24g水杨酸和800g凡士林混合，涂在空白透皮贴上，得安慰剂贴。安慰剂贴取穴外关、足临泣、合谷、三阴交，第1-2周：取单侧上述腧穴，每穴一贴，左右交替进行；第3-4周：取双侧外关、足临泣、合谷、三阴交，每穴一贴，贴敷4小时。毫针针刺取穴：双侧丝竹空、率谷、太阳、风池、合谷、太冲、膈俞、血海、足三里、三阴交，采用平补平泻法，留针30分钟。1周3次，4周为1个疗程。毫针针刺取穴时，如果穴位上有安慰剂贴，则用毫针穿透安慰剂贴，再刺入穴位。
对比例2
蜂毒注射液选用华北制药股份有限公司的注射用蜂毒，对患者进行皮下注射。根据说明书用法用量实施。
对比例3
毫针针刺取穴：双侧丝竹空、率谷、太阳、风池、合谷、太冲、膈俞、血海、足三里、三阴交，采用平补平泻法，留针30分钟。1周3次，4周为1个疗程。
本发明制备的微针外观形态如图1所示。
一、方法
选取2022年3月到2022年12月在北京中医药大学第三附属医院、社区卫生服务站及延庆区中医院就诊且符合纳入标准的偏头痛患者46名，根据随机数字表、双盲分为观察组23例与对照组23例。研究经医院伦理委员会批准同意。纳入标准：①患者符合无先兆(普通型)偏头痛和(或)有先兆(典型)偏头痛的诊断标准；②符合瘀阻脑络证偏头痛的中医症候诊断；③年龄18至70岁之间，病程3月至120月；④入组前2周未服用过有预防偏头痛发作或干扰偏头痛治疗的药物，如钙拮抗剂、β-受体阻滞剂、5-HT受体阻滞剂、抗癫痫药、抗抑郁药等；⑤临床资料详细；患者或家属知情同意。排除标准：①肝病、结核等传染性疾病的患者；②合并心、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病患者及手术后仍在恢复者；③妊娠及哺乳期妇女；④蜂毒皮试阳性者。观察组患者中，男7例，女16例，年龄(47.7±10.0)岁。对照组患者中，男9例，女14例，年龄(44.4±10.2)岁。
1.2观察指标
①比较两组患者治疗后临床疗效，根据头痛积分量表评价：诊治以后无发作性偏头痛症状出现，且停药1个月内不发病为临床痊愈；疗效积分减少＞50％为显效；减少21～50％为有效；减少＜20％为无效；临床总有效率＝(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100％。②比较两组患者治疗后中医证候疗效评分：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％为临床痊愈；证候积分减少≥70％为显效；证候积分减少≥30％为有效；临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％为无效。③视觉模拟量表(VAS)评分以及偏头痛特异性生活质量问卷(MSQ)评分。④观察两组患者治疗期间的不良反应。
1.4统计学方法
采用SPSS20.0统计软件对所得数据进行分析处理。计量资料用均数±标准差表示，符合正态分布且方差齐性时，采用两独立样本t检验，不符合时采用非参数检验。计数资料采用例数或百分比(％)表示，采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
二、结果
表1两组患者治疗后临床疗效比较[例(％)]
注：与对比例比较，aP＜0.05。
两组患者治疗后临床疗效比较：根据头痛积分量表评价，观察组患者临床总有效率为95.65％，高于对照组临床总有效率82.60％(P＜0.05)，结果见表1。
表2两组患者治疗后中医证候疗效比较[例(％)]
注：与对照组比较，aP＜0.05。
两组患者治疗后中医证候疗效比较：观察组患者中医证候明显减少，总有效率为97.10％，高于对照组总有效率78.26％(P＜0.05)，结果见表2。
次要观察指标
表3两组患者治疗前后VAS评分比较(分)
注：与对照组比较，P＜0.01。
视觉模拟量表(VAS)评分两组患者治疗前VAS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者VAS评分均降低，且与对照组相比观察组VAS评分降低显著(P＜0.01)，结果见表3。
表4两组患者治疗前后MSQ评分比较(分)
注：与对照组比较，P＜0.05。
偏头痛特异性生活质量问卷(MSQ)评分两组患者治疗前MSQ评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者MSQ评分均降低，且与对照组相比观察组MSQ评分降低显著(P＜0.05)，结果见表4。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (1)
1.一种用于制备偏头痛药物的可溶性蜂毒微针贴，其特征在于，所述蜂毒微针贴由聚二甲基硅氧烷微针模板、含药针部原液和基层原液组成；
所述含药针部原液的有效成分为蜂毒肽；
所述基层原液的有效成分为聚乙烯基吡咯烷酮；
用于制备偏头痛药物的可溶性蜂毒微针贴的制备方法，包括以下步骤：聚二甲基硅氧烷微针模板的制备、含药针部原液的配制、基层原液的配制和蜂毒微针贴的制备；
所述聚二甲基硅氧烷微针模板制备时使用的原料为聚二甲基硅氧烷预聚物溶液和固化剂；
所述聚二甲基硅氧烷微针模板制备的具体步骤为：
S1. 聚二甲基硅氧烷薄片的制备：将聚二甲基硅氧烷预聚物溶液和固化剂混合，60~65℃下加热5~5.5 h ，得聚二甲基硅氧烷薄片；
S2. 聚二甲基硅氧烷微针模板的制备：在S1制备的聚二甲基硅氧烷薄片上雕刻微针腔体阵列，得聚二甲基硅氧烷微针模板；
聚二甲基硅氧烷薄片制备时采用道康宁sygard 184硅橡胶，道康宁sygard 184硅橡胶分为基本组分和固化剂两种原料，基本组分为所述聚二甲基硅氧烷预聚物溶液，按照体积比10:1混合基本组分和固化剂；
所述含药针部原液配制步骤为：
S1. 将蜂毒肽溶于水中形成药物原液；其中，蜂毒肽:水=50 mg:1 mL；
S2. 将透明质酸溶于S1所得的药物原液中，4~6 ℃溶胀至溶液中无气泡，得含药针部原液；其中，透明质酸:药物原液=300 mg:1 mL；
所述基层原液的配制步骤为：将聚乙烯基吡咯烷酮溶于水中，溶胀静置至溶液中无气泡，得基层原液；其中，聚乙烯基吡咯烷酮:水=1 g:3 mL；
所述蜂毒微针贴的制备步骤为：取200μL针部原液注入聚二甲基硅氧烷微针模板，将含有针部原液的聚二甲基硅氧烷微针模板放入2~8 ℃的离心机中离心，然后20~25 ℃干燥10~12 h后脱模即得蜂毒微针贴。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310248633.3A CN116271485B (zh) | 2023-03-15 | 2023-03-15 | 一种可溶性蜂毒微针贴及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
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