CN115814169A - 一种鼻窦支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种鼻窦支架及其制备方法，制备方法包括以下步骤：S10：制备HA‑CS‑载药微球；S20：将HA‑CS‑载药微球、药物和PLCL混合均匀，获得混合液；S30：通过挤出机挤出混合液，冷却凝固，获得鼻窦支架。本发明解决了目前使用的鼻窦支架临床疗效不佳的技术问题，实现了提高鼻窦支架的载药量，药物的缓释效果更佳，进而提高鼻窦支架的临床疗效的技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料技术领域，具体而言，涉及一种鼻窦支架及其制备方法。
背景技术
慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是一种常见的病程超过12周的累及鼻腔、鼻窦黏膜的高度异质性疾病，我国CRS的总体患病率约为8％，对生活质量、社会经济都有严重影响，其中需要接受手术治疗的约为20％。根据欧洲慢性鼻窦炎及鼻息肉共识(The European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020，EPOS2020)，CRS的治疗主要以鼻用糖皮质激素等为代表的药物结合内镜鼻窦手术(endoscopic sinus surgery，ESS)治疗，但术后疗效不尽理想。
ESS术后鼻腔鼻窦粘连、窦口狭窄、中鼻甲偏移等问题易致手术失败，而术后局部激素使用可减少水肿、肉芽组织和纤维蛋白沉淀，加快鼻窦黏膜化及黏膜功能恢复，提高治疗效果。嗜酸粒细胞浸润是炎症严重程度的重要客观指标，嗜酸粒细胞浸润越广泛，鼻窦黏膜越容易出现水肿和息肉形成，而糖皮质激素的强而多向性抗炎治疗是针对CRS具有Ⅰa级循证医学证据的治疗方法。但由于鼻腔解剖结构的因素，鼻用激素喷剂难以喷到额窦、蝶窦等区域，且多数喷鼻药物由于鼻腔黏液纤毛传输系统的作用而无法长期停留在鼻腔鼻窦黏膜表面，另因需长期每日喷鼻导致患者对治疗的依从性差等都导致药物治疗的疗效显著下降。
鉴于上述传统给药方式的弊端，目前研究人员研发出了可降解鼻窦药物支架(以下简称鼻窦支架)，其精准、持续可控、安全的给药方式是革命性的治疗方案，能够将药物释放到鼻窦局部黏膜、防止窦口闭锁、抑制炎症等多重功效，显著减少患者术后接受药物治疗和再次手术治疗的几率，也相应减少了医疗费用。因此，EPOS2020和国际关于鼻窦炎的共识声明等强烈建议在CRS手术中使用鼻窦支架以取得良好治疗效果。
但是，目前国内临床使用的鼻窦支架存在的问题是：ESS术后黏膜康复是长期过程，而目前使用的鼻窦支架存在载药量低和降解时间短等问题，导致临床疗效不佳。
发明内容
本发明解决了目前使用的鼻窦支架临床疗效不佳的技术问题，实现了提高鼻窦支架的载药量，药物的缓释效果更佳，进而提高鼻窦支架的临床疗效的技术效果。
为解决上述问题，本发明提供一种鼻窦支架的制备方法，包括以下步骤：S10：制备HA-CS-载药微球；S20：将HA-CS-载药微球、药物和PLCL混合均匀，获得混合液；S30：通过挤出机挤出混合液，冷却凝固，获得鼻窦支架。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：微球载药原理是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部，聚合物的稳定保证了药物的缓释效果。壳聚糖是性能优良的天然黏膜黏着剂，可增强药物透过黏膜吸收的能力，利于黏膜给药，还可促进伤口愈合及抗微生物活性。透明质酸是许多细胞外基质的重要组成部分，可参与调节鼻腔黏膜血管舒缩张力和腺体分泌，刺激黏液纤毛清除、自由基产生和黏膜修复的作用，透明质酸可增强鼻用激素改善CRS相关症状，在过敏性CRS的治疗中效果更加明显。PLCL具有良好的生物安全性及相容性，是性能优良的形状记忆材料，最终降解产物均为水和二氧化碳，因此最终获得的鼻窦支架可降解，更为环保。获得载药微球之后，再将载药微球、原药与PLCL混合采用熔融挤出技术制备得到鼻窦支架，熔融挤出技术在聚合物和制药工业中被广泛成功应用，具有可扩展性、无有毒溶剂等优点。
在本发明的一个实例中，S10包括以下步骤：S11：制备HA-药物溶液；S12：制备HA-CS-载药微球溶液；S13：冷冻干燥，获得HA-CS-载药微球。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：采用复凝聚法，制备HA-CS-载药微球，此过程中不需要超声及有机溶剂的使用，可尽量减少对所载药物的损害，并可避免残留有机溶剂对细胞的毒性。微球表面Zeta电位为正电荷，由于生物黏膜表面的类脂层负电荷，易与带正电荷的微球发生静电吸附，这将有助于增强药物透过黏膜吸收的能力，有利于黏膜给药。
在本发明的一个实例中，S11包括以下步骤：S14：将HA溶于去离子水中，调整pH值后，加入药物，搅拌至药物溶解，获得HA-药物溶液。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：透明质酸带负电荷，壳聚糖带正电荷，两者之间能够通过静电力相互吸引，形成离子键，故可采用复凝聚法，制备HA-CS-载药微球。以两种带相反电荷的壁材物质做包埋物，药物分散于其中，通过调节pH值，使两壁材能够相互作用形成一种复合物，因电荷中和而导致溶解度下降，凝聚析出形成微球。
在本发明的一个实例中，S12包括以下步骤：S15：将CS溶于醋酸溶液中，调整pH值后，获得CS溶液；S16：在CS溶液中加入含三磷酸五钠的SH和HA-药物溶液，获得HA-CS-载药微球溶液。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：透明质酸是许多细胞外基质的重要组成部分，可参与调节鼻腔黏膜血管舒缩张力和腺体分泌，刺激黏液纤毛清除、自由基产生和黏膜修复的作用，透明质酸具有增强鼻用激素改善CRS相关症状的作用，在过敏性CRS的治疗中效果更加明显。壳聚糖和透明质酸都是天然可降解高分子材料，具有良好的生物相容性，常被用作制备各种SRS的载体。
在本发明的一个实例中，S20包括以下步骤：S21：将HA-CS-载药微球、药物和PLCL混合，获得混合物；S22：将混合物加热混合熔融，加热温度为125-130℃，混合均匀后，获得混合液。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：PLCL的熔点为110-120℃，故设置共混温度为125-130℃，使得三者能够混合均匀。
在本发明的一个实例中，混合液中，药物的含量为4％-8％。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：通过控制载药量，能够改善鼻窦支架的治疗效果。
在本发明的一个实例中，混合液中，PLCL中PCL的质量比为25％-35％。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：PLCL中PCL的含量与最终制备得到的鼻窦支架的弹性有关，合理的PCL的含量，能够使得鼻窦支架具有良好弹性，可与鼻窦术腔形成良好共形。
在本发明的一个实例中，药物为布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松中的任一种。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：上述任一种药物搭载在鼻窦支架中，鼻窦支架能够将药物释放到鼻窦局部黏膜，进而防止窦口闭锁、抑制炎症。
在本发明的一个实例中，将PLCL替换为PLGA。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：PLGA是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，因此，可以将PLCL替换为PLGA来制备鼻窦支架。
本发明还提供一种鼻窦支架，鼻窦支架通过上述任一实例的制备方法制备得到。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：通过上述任一实例的制备方法制得的鼻窦支架能够以可控方式降解，释放载药微球及游离药物，而微球在一段时间内缓慢稳定地降解，释放所载药物，通过支架材料及微球二次降解释放药物将有效避免药物爆发性释放现象。
附图说明
图1为本发明实施例提供的一种鼻窦支架的制备方法的流程示意图。
图2为本发明实施例提供的HA-CS-载药微球的粒径分布图。
图3为本发明实施例提供的HA-CS-载药微球的透射电镜图。
图4为本发明实施例提供的累积药物释放百分比随时间变化的曲线图。
图5为本发明实施例提供的实验组大鼠鼻窦黏膜内布地奈德的浓度随时间的变化图。
图6为本发明实施例提供的实验组大鼠血清内布地奈德的浓度随时间的变化图。
图7为本发明实施例提供的大鼠血清内皮质醇的浓度随时间的变化图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面对本发明的具体实施例做详细的说明。
名词解释：壳聚糖(chitosan，CS)；透明质酸(hyaluronic acid，HA)；聚L-丙交酯-co-ε-己内酯(poly-L-lactide-co-poly-ε-caprolactone,PLCL)；透明质酸钠(sodiumhyaluronate，SH)；聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)；聚己内酯(polycaprolactone,PCL)；布地奈德(Budesonide,BD)。
实施例一：
参见图1，本发明提供一种鼻窦支架的制备方法，包括以下步骤：
S10：制备HA-CS-载药微球；
S20：将HA-CS-载药微球、药物和PLCL混合均匀，获得混合液；
S30：通过挤出机挤出混合液，冷却凝固，获得鼻窦支架。
举例来说，挤出机为具有0.6mm针头的针管。
具体的，微球载药原理是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部，聚合物的稳定保证了药物的缓释效果。壳聚糖是性能优良的天然黏膜黏着剂，可增强药物透过黏膜吸收的能力，利于黏膜给药，还可促进伤口愈合及抗微生物活性。透明质酸是许多细胞外基质的重要组成部分，可参与调节鼻腔黏膜血管舒缩张力和腺体分泌，刺激黏液纤毛清除、自由基产生和黏膜修复的作用，透明质酸可增强鼻用激素改善CRS相关症状，在过敏性CRS的治疗中效果更加明显。PLCL具有良好的生物安全性及相容性，是性能优良的形状记忆材料，最终降解产物均为水和二氧化碳，因此最终获得的鼻窦支架可降解，更为环保。获得载药微球之后，再将载药微球、原药与PLCL混合采用熔融挤出技术制备得到鼻窦支架，熔融挤出技术在聚合物和制药工业中被广泛成功应用，具有可扩展性、无有毒溶剂等优点。
进一步的，S10包括以下步骤：
S11：制备HA-药物溶液；
S12：制备HA-CS-载药微球溶液；
S13：冷冻干燥，获得HA-CS-载药微球。
具体的，采用复凝聚法，制备HA-CS-载药微球，此过程中不需要超声及有机溶剂的使用，可尽量减少对所载药物的损害，并可避免残留有机溶剂对细胞的毒性。微球表面Zeta电位为正电荷，由于生物黏膜表面的类脂层负电荷，易与带正电荷的微球发生静电吸附，这将有助于增强药物透过黏膜吸收的能力，有利于黏膜给药。
进一步的，S11包括以下步骤：
S14：将HA溶于去离子水中，调整pH值后，加入药物，搅拌至药物溶解，获得HA-药物溶液。
具体的，将HA溶于去离子水中后，滴加10％醋酸溶液将pH值调至5.0，加入药物，加热，搅拌至药物溶解，获得HA-药物溶液。
具体的，透明质酸带负电荷，壳聚糖带正电荷，两者之间能够通过静电力相互吸引，形成离子键，故可采用复凝聚法，制备HA-CS-载药微球。以两种带相反电荷的壁材物质做包埋物，药物分散于其中，通过调节pH值，使两壁材能够相互作用形成一种复合物，因电荷中和而导致溶解度下降，凝聚析出形成微球。
进一步的，S12包括以下步骤：
S15：将CS溶于醋酸溶液中，调整pH值后，获得CS溶液；S16：在CS溶液中加入含三磷酸五钠的SH和HA-药物溶液，获得HA-CS-载药微球溶液。
具体的，将CS溶于体积分数为2％的醋酸溶液中，滴加10％醋酸溶液将pH值调至5.0，获得CS溶液；按CS:SH＝3：1的比例，将CS溶液以3000r/min搅拌30min后，加入含少量三磷酸五钠的SH和HA-药物溶液，再搅拌15min，获得HA-CS-载药微球溶液。
具体的，透明质酸钠是许多细胞外基质的重要组成部分，可参与调节鼻腔黏膜血管舒缩张力和腺体分泌，刺激黏液纤毛清除、自由基产生和黏膜修复的作用，透明质酸钠具有增强鼻用激素改善CRS相关症状的作用，在过敏性CRS的治疗中效果更加明显。壳聚糖和透明质酸钠都是天然可降解高分子材料，具有良好的生物相容性，常被用作制备各种SRS的载体。
进一步的，S20包括以下步骤：
S21：将HA-CS-载药微球、药物和PLCL混合，获得混合物；
S22：将混合物加热混合熔融，加热温度为125-130℃，混合均匀后，获得混合液。
具体的，PLCL的熔点为110-120℃，故设置共混温度为125-130℃，使得三者能够混合均匀。
进一步的，混合液中，药物的含量为4％-8％。
优选的，药物的含量为5％。
具体的，通过控制载药量，能够改善鼻窦支架的治疗效果。
进一步的，混合液中，PLCL中PCL的含量为25％-35％。
具体的，PCL的含量与最终制备得到的鼻窦支架的弹性有关，合理的PCL的含量，能够使得鼻窦支架具有良好弹性，可与鼻窦术腔形成良好共形。
优选的，PLCL中PCL的含量为30％。
进一步的，将PLCL替换为PLGA。
具体的，PLCL和PLGA都是载体材料，鼻窦支架材料由20％微球和80％的载体材料混合熔融挤出。并且，PLGA是一种可降解的功能高分子有机化合物，PLGA中乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)的比例为25:75到50:50，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能。因此，可以将PLCL替换为PLGA来制备鼻窦支架，其余制备方法的步骤相同。
进一步的，药物为布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松中的任一种。
具体的，上述任一种药物搭载在鼻窦支架中，鼻窦支架能够将药物释放到鼻窦局部黏膜，进而防止窦口闭锁、抑制炎症。
实施例二：
在实施例一的基础上，本实施例采用的药物为BD，在一个具体实施例中，HA-CS-载药微球的制备方法包括以下步骤：
步骤1：将15mg HA溶于去离子水中，滴加10％醋酸溶液将pH值调至5.0，再加入15mg BD加热情况搅拌至溶解；
步骤2：将45mg CS溶于体积分数为2％的醋酸溶液中，滴加10％醋酸溶液将pH值调至5.0；
步骤3：按CS:SH＝3：1的比例，将CS溶液以3000r/min搅拌30min后，加入含少量三磷酸五钠的SH和步骤1得到的HA-BD溶液再搅拌15min，得到HA-CS-BD溶液；
步骤4：冷冻干燥，制得HA-CS-BD微球。
进一步的，观察HA-CS-BD微球的形貌及特征。通过Zeta电位粒度分析仪测量微球的粒径及表面Zeta电位，表面Zeta电位为29.2±0.49mV。微球表面Zeta电位为正电荷，由于生物黏膜表面的类脂层负电荷，易与带正电荷的微球发生静电吸附，这将有助于增强药物透过黏膜吸收的能力，有利于黏膜给药。参见图2，粒径分布图显示粒度分布呈近正态分布，说明微球的粒度分布均匀，一致性及使用性能良好。
进一步的，将微球悬液滴于干净玻璃片上，经冷冻干燥后，固定于铜台上，喷铂金后，微球透射电镜观察，观察结果参见图3，比例尺为200nm，微球基本成球形，粒径约200nm。
实施例三：
在实施例二的基础上，对微球载药量进行测定。
具体的，精密称取10mg BD，用二甲基甲酰胺(N,N-Dimethylformamide，DMF)配置成2.000mg/mL的标准溶液。随后用DMF稀释成一系列浓度(0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8及1.0mg/mL)，以DMF液为空白溶液，于紫外光谱仪240nm处测吸光度，以浓度对吸光度作标准曲线。
取20mg干燥后的微球，溶于2mL的DMF，定容。于紫外光谱仪240nm处测吸光度，计算出BD的含量。载药率按以下公式计算：载药率(％)＝微球中BD质量/微球总质量×100％，计算测得微球载药量为14.95％。
实施例四：
在实施例二的基础上，采用熔融挤出技术制备鼻窦支架。
具体的，将HA-CS-BD微球、一定量的BD原药、PLCL加热混合熔融，加热温度为125-130℃，搅拌均匀，其中PLCL内PCL质量分数为30％，BD的质量比为5％。搅拌30min后，用具有0.6mm针头的针具挤出，冷却凝固，获得鼻窦支架。得到的鼻窦支架为半透明状物，具有良好弹性和韧性。鼻窦支架降解时释放微球及游离药物，支架以可控方式降解，释放载药微球，而微粒在一段时间内缓慢而稳定地降解，释放所载药物。
实施例五：
在实施例四的基础上，在一个具体实施例中，取鼻窦支架进行体外药物缓释实验。
具体的，取一定量的鼻窦支架装入透析袋内，将透析袋置于100mL的释放介质(pH6.2磷酸盐缓冲液/乙醇＝80/20)，于37.0℃慢速震荡下，进行体外释放实验。每天取出2mL(并用相同体积释放介质替换)，持续100天，采用紫外分光光度法，在240nm波长下测定释放出的BD含量。实验结果参见图4，图4为累积药物释放百分比随时间变化的曲线图，可以清楚知道，鼻窦支架的体外药物释放平稳，无爆释现象。
实施例六：
在实施例四的基础上，在一个具体实施例中，取鼻窦支架进行细胞毒性实验。
具体的，人鼻上皮细胞培养后，消化收集各组细胞，1000rpm离心5min，弃上清，用新鲜的完全培养基重悬各组细胞。在96孔板中接种细胞悬液(100μL/孔)，将培养板放在37℃、5％CO2培养箱中培养一段时间。待细胞完全贴壁后，细胞根据分组加入共培养材料，即在细胞中加入鼻窦支架，孵育24h和48h。向每孔加入10μL CCK-8反应液，在培养箱内孵育2h，用酶标仪测定在450nm处的吸光度。结果显示细胞增殖率无影响，由此证明鼻窦支架无细胞毒性，具有良好的生物安全性。
实施例七：
在实施例四的基础上，在一个具体实施例中，取鼻窦支架进行动物实验。
具体的，取SPF级体重为300-400g的雄性SD大鼠45只，随机分为空白对照组(A组，数量为30只)、实验对照组(B组，数量为15只)。
进一步的，大鼠全麻后鼻背消毒，切开骨质，暴露上颌窦，尽量保留窦内粘膜，将侧向骨膜瓣从中线抬高至右侧，钻一个直径约1.5mm的小孔，用眼科镊将长约2mm的鼻窦支架(BD含量为0.4mg)塞入B组上颌窦内，A组上颌窦内不放入任何东西。缝合切口，充分消毒。
进一步的，于术后第15天、30天、60天、90天及120天，随机取B组大鼠6只、A组3只的心脏取血，处死大鼠，取鼻窦组织及鼻窦内残留的鼻窦支架。鼻窦支架晾干后称重，计算降解率，在60天时，鼻窦支架降解率为61.6％；在90天时，鼻窦支架降解率为89.2％；在120天时，鼻窦支架降解率为96.4％。由此证明，鼻窦支架能够被降解。
进一步的，采用反相高效液相色谱法计算B组大鼠血清及鼻窦黏膜内的BD浓度，实验结果参见图5和图6，ELISA检测实验组及对照组大鼠血清皮质醇浓度，实验结果参见图7。参见图5和图6，鼻窦黏膜内BD浓度在大于3个月内保持在最低治疗量(200ng/g)以上，而血清内BD浓度均保持在低水平范围，说明药物缓释效果佳。参见图7，实验组及对照组血清皮质醇浓度无显著区别，说明鼻窦支架无肾上腺抑制作用，具有良好的生物安全性。
实施例八：
本发明还提供一种鼻窦支架，鼻窦支架通过上述任一实例的制备方法制备得到。
优选的，通过上述任一实例的制备方法制得的鼻窦支架能够以可控方式降解，释放载药微球及游离药物，而微球在一段时间内缓慢稳定地降解，释放所载药物，通过支架材料及微球二次降解释放药物将有效避免药物爆发性释放现象
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。
Claims (10)
1.一种鼻窦支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S10：制备HA-CS-载药微球；
S20：将所述HA-CS-载药微球、药物和PLCL混合均匀，获得混合液；
S30：通过挤出机挤出所述混合液，冷却凝固，获得所述鼻窦支架。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S10包括以下步骤：
S11：制备HA-药物溶液；
S12：制备HA-CS-载药微球溶液；
S13：冷冻干燥，获得所述HA-CS-载药微球。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述S11包括以下步骤：
S14：将HA溶于去离子水中，调整pH值后，加入所述药物，搅拌至所述药物溶解，获得所述HA-药物溶液。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述S12包括以下步骤：
S15：将CS溶于醋酸溶液中，调整pH值后，获得CS溶液；
S16：在所述CS溶液中加入含三磷酸五钠的SH和所述HA-药物溶液，获得所述HA-CS-载药微球溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S20包括以下步骤：
S21：将所述HA-CS-载药微球、所述药物和所述PLCL混合，获得混合物；
S22：将所述混合物加热混合熔融，加热温度为125-130℃，混合均匀后，获得所述混合液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合液中，所述药物的含量为4％-8％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合液中，所述PLCL中PCL的含量为25％-35％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物为布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松中的任一种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述PLCL替换为PLGA。
10.一种鼻窦支架，其特征在于，所述鼻窦支架通过权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到。
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