JP2011503162A - 固体組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図13
Description
i.マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター及び存在する場合は賦形剤を含有する圧縮剤形、例えば錠剤を製造し、そして、
ii.その圧縮剤形をガンマ線照射することにより滅菌する、
ことを含んでなる。
i.実質上水不溶性の治療物質の固体錠剤を形作り;そして、
ii.この錠剤をガンマ線で照射して滅菌する、
ことを含んでなる、実質上水不溶性の治療物質を含んでなる滅菌された固体医薬組成物を製造する方法を提供する。
溶解性実験は、イロマスタット及びその他のMMPインヒビターの治療用量が、固体錠剤形態のイロマスタット又はその他のMMPインヒビターの遅速溶解によって達成できる可能性を示唆した。クリアランスがインビトロフローセルにおいて5分未満で起こる単純な注射と比較して、この錠剤形態のイロマスタットでは長期放出が達成されることが証明された。次に、臨床的に検証されたインビボGFSモデルを用いて、最長30日間の様々な時点での、手術部位における長期放出の効果を調べた。GFSに関してイロマスタットは毒性でないことが見出されているが、この教示は、種々のMMPインヒビター及びその他の実質上水不溶性治療物質にも適用できる。
流動システム
放出動態について幾らかの指標を得るために、50〜200μl容量の流動リグを用いてブレブのモデルとした。イロマスタット錠剤(1リグあたり1個の錠剤)をフローチェンバー内に置いた。2本の管を各リグに接続する。一方は水溶液を導入する蠕動ポンプに接続し、他方はリグからこの溶液を排出させる。流速を利用して、結膜下腔への、及び結膜下腔から強膜静脈に至るこの水溶液の流動をモデル化する。溶液がリグから流出する際に試料を採取し、この徐放系におけるイロマスタットの濃度を決定する。
錠剤用パンチ及びダイを使用し、固体イロマスタットをダイに置き、パンチを取り付ける。この固体イロマスタットは、ダイに置く前に精確に秤量した。次に、取り付けたパンチ−ダイを錠剤圧縮機中に入れ、約10秒間5barの圧力で圧縮した。
幾つかの逆相カラム及び移動相を評価し、イロマスタットのHPLC分離に必要な最適条件を決定した。C−18カラム(SIGMA)及び25%アセトニトリル水性移動相が良好な基線分離を与えることが判明した。移動相は以下のように調製した。緩衝液1000mlを作製するために、酢酸アンモニウム(Fluka)1.54gm、99.5%トリエチルアミン6ml(Sigma Aldrich)、脱イオン水〜950mlを混合し、次いで100%酢酸(Analar BDH)およそ10mlを加え、この緩衝液のpHを5.0±0.1に調節した。pHを調節する際、脱イオン水を加えて緩衝液の容量を1000mlとした。各試料のアリコート(0.1ml)をHPLCバイアルに移し、次にこれをHPLCオートサンプラーに入れた。移動相を1ml/分で溶出し、UV検出機を280nmに設定し、イロマスタット溶液の濃度を決定した(Galardy et al. 1994b)。各時点で3回の注入(各10μl)を評価した。UV検出機にコンピューターを接続し、プログラムChrom+を使用してピーク面積を解析し、イロマスタットの量を決定した。ピーク表面は、被験溶液中のイロマスタットの濃度を表す。3個の測定値の平均を用いてイロマスタットの量を決定した。
欧州及び米国薬局方の規定に従い、投与される薬物の最終剤形は無菌である必要がある。錠剤製造は無菌条件で実施される訳ではなく、滅菌イロマスタットは市販されていないため、イロマスタット錠をガンマ線照射によって滅菌する必要があった。ガンマ線照射は、無菌処理及び濾過よりも優れた製品滅菌の確実性といった著明な利点を持つこと、製造された最終製品の内部を貫通すること、低温プロセスであること、そして単純な検証プロセスを有することから、幅広く利用されている。さらに、例えばエチレンオキシド滅菌の場合のような除去すべき残留物がない。潜在的な1つの不都合は、ガンマ線照射は試料内部の化学構造の改変を導き得る化学反応を開始させ得ることである。一般に、最低限の無菌性保証レベルSAL=10−6(処理後にその物体が非無菌である確率が百万分の一)の達成には25kGyの線量が必要である。より低い線量は、適当な無菌試験を使用して検証できる。欧州及び米国薬局方の規定の下では、25kGy線量の照射が無菌性を保証する(2000a;2000b)。英国のクランフィールド大学と協力して、コバルト60ガンマ線源を利用した。これは、薬物及び生体材料を照射により滅菌するのに好適であると考えられる。よってイロマスタットを未加工粉末及び製造済み錠剤として照射した。コバルト60ガンマ線源は1時間あたり約4500kGyの照射にあたることから、25kGyの暴露を達成するために試料をコバルト60パノラマ式チェンバーに約5時間35分間放置した。
1.ヒトテノン線維芽細胞(HTF)
インビトロ培養用にヒトテノン線維芽細胞(HTF)を使用した。これらの細胞は結膜下瘢痕形成に関与している。ヘルシンキ宣言の信条(1989)の下にモアフィールド病院アイバンクから取得したドナー眼由来の0.5cm3の組織外植片を使用して、HTF単離及び増殖の処理を実施した。0.5cm3の外植片を、25cm3のフラスコの底に、カバースリップを載せて2時間保持した。各フラスコには、10%牛胎児血清、2mM L−グルタミン、100U/mlペニシリン、50mg/mlゲンタマイシン、100μg/mlストレプトマイシン及び0.25μg/mlアムホテリシンを加えたダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)で構成される通常培地5mlを入れた。フラスコを、37℃及び空気中5%加湿CO2のインキュベーターに入れた。培地を3日毎に交換し、コンフルエントになった時に(通常1ヶ月以内)、新たなフラスコに継代し、直接実験に使用するか、液体窒素中に保存した。
HTFがコンフルエントに達した後、培地を吸引し、単層をトリプシン1x(Gibco)1mlで洗浄し、このトリプシンを約15秒間速やかに吸引した。次に、トリプシン1x(Gibco)2mlを各フラスコに加え、37℃及び空気中5%加湿CO2で2分間インキュベートすることにより、HTFをフラスコから剥離させた。x10倍率のLeica顕微鏡を用いる位相差顕微鏡検査によって、細胞がフラスコの底から剥離し、それらが球形を獲得したことを確認した後、細胞培地2mlを加えてトリプシン処理を中和した。細胞懸濁液を15ml遠心管(STARLAB GMBH)に移し、1600rpmで5分間遠心分離した。次いでこの細胞ペレットを細胞培地10mlに再懸濁し、4個の異なる75cm3フラスコに分けた(1:4の拡大)。各フラスコに細胞培地7.5mlを加えた。フラスコを37℃及び空気中5%加湿CO2のインキュベーターに入れ、3日毎に培地を交換した。コンフルエントに到達させるために継代から継代までに必要な時間は平均1週間であった。
ノイバウエルプレートを用いて6.2x104HTFを計数し、次いで50mlユニバーサル管に入れたFBS170μlに再懸濁した。濃縮培地(160μl)を加えた(3.5mlDMEM(x10原液)、0.35mlグルタミン(2mM原液)及び0.9ml重炭酸ナトリウム(7.5%原液)より成る保存溶液)。次に、First LinkI型コラーゲン溶液のコラーゲン(0.6%酢酸中原液2.2mg/ml)830μlを加え、気泡ができないよう、この溶液を回転させて混合した。滅菌1M NaOH(75〜80μl)を速やかに添加して溶液の酸性pHを変化させた。これにより溶液はピンク色となり、元の黄色には戻らなかった。直ちにコラーゲンゲル溶液150μlをMattek皿のウェルに流し入れ、ピペットチップを用いてこのゲルが確実に中央溝の隅に入っているようにした。ゲルをチップから排出する際、気泡の生成を回避せねばならない。気泡ができた場合はそれらを吸入除去した。通常、ゲル懸濁液1.2mlから6個のゲルが容易にできる。この処理の後、ゲルの入ったMakket皿のウェルをインキュベーターに入れ、少なくとも10〜15分間(最長30分間)で固まらせた。黄色のチップを用いて中央溝の隅からゲルを剥離し、ポリマー化しなかった過剰の溶液を吸引除去した。細胞培地2mlを加え、皿を37℃及び空気中5%加湿CO2のインキュベーターに入れた。培地は3日毎に交換した。
一般に固体イロマスタットは培地に添加する前にDMSOで希釈するが、この実験では、イロマスタットをDMSOを含まない通常培地に直接溶解できた。培地及び滅菌しておいた固体イロマスタット、並びに培地及び非照射固体イロマスタットを、異なる50mlユニバーサル管に入れ、約5〜6時間攪拌した。次いで両試料の濃度をHPLCで確認した。
コラーゲンIゲルのHTF収縮に及ぼす非照射イロマスタットの阻害効果が知られている。照射したイロマスタットと比較するため、3つの異なるコラーゲンゲルの処置群による実験を行った。各処置群はHTFを伴う3つのコラーゲンIゲルを有していた。第一群のゲルはイロマスタット無しの培地で処理し(負の対照)、第二群のゲルは非照射イロマスタットを加えた培地で処理し(正の対照)、そして第三群のゲルは照射したイロマスタットを加えた培地で処理した。
1.実験設計
左目に緑内障ドレナージ手術を受ける4匹のウサギによってランダムな1ブロック研究の設計を実施した。動物を30日間観察した。この実験は、マスキングされた観察者を用いるランダム化盲検対照研究として実施した。一人の観察者を臨床データの評価に利用した。
4匹の雌性ニュージーランドホワイトウサギ(Harlan UK Ltd; c.2〜2.2kg、12〜14週齢)を使用した。動物を眼科用BRUユニットに収容し、通常必要とされる順応期間7日間を与えた。
表1に示すように動物を2群の何れかにランダムに割り付けた。A群の動物には賦形剤不含イロマスタット錠(ペレットとも称する)を投与し、B群には対照としてエチルセルロース錠を投与した。エチルセルロースは水溶液に溶解しない賦形剤であり、MMPに対して既知の阻害活性を持たない。エチルセルロース錠のサイズは30日間のインビボ実験の間不変であった。単に不活性エチルセルロース錠を入れたためではなく、イロマスタット自体がブレブ及びその機能性を維持したのかどうかを判定するために、対照ペレットはイロマスタットペレットと同サイズとした。
手術は、文献に詳細に記載されている標準法を用いて実施する。外科的手技及びウサギにおけるその使用を一致させることにより、過去の研究とのおおよその比較が可能となる。このモデルは臨床的に検証されており、且つこの外科的手技は広く臨床使用されていることから、このことは特に重要である。
HPLCでイロマスタットの検出を行うため、第30日目の実験終了時に、房水、硝子体及び血液を採取した。
検量線
DMSOを含まないpH7.6の水溶液中でのイロマスタットの検量線を図1に示す。この曲線は、Chrom+と称するソフトウェアと共に上記の移動相及びUV検出機(280nm)を使用するHPLCカラム(C18)から溶出するイロマスタットを測定することにより作製した。
全般的な狙いは、緑内障濾過手術後に結膜下腔に純粋な圧縮イロマスタットで作られた小錠剤を配置したならば、イロマスタットが房水に持続放出する結果となるかどうかを確定することであった。イロマスタットは極めて高価な化合物であるため、イロマスタット錠の製造に先立ち、5−FUのような他の化合物を用いる小錠剤製造において経験を得た。6.5mg、5.6mg及び3.2mgの固体イロマスタットを用いて3種の賦形剤不含イロマスタット錠を製造した。標準的な錠剤用パンチ及びダイ並びに適用圧力5barのプレス機を使用した。第一の錠剤は直径3mm、厚さ0.87mm及び重量4.8mgであった。第二の錠剤は同じ直径、厚さ0.62mm及び重量4.1mgであった。第三の錠剤は直径3mm、厚さ0.4mm及び重量2.3mgであった。少量のイロマスタットがパンチ及びダイの表面に残留した。第一の錠剤の製造に用いられたイロマスタットの量は、30日間のあらゆる時点でイロマスタットが水溶液(約100μM)中で理論上最大の溶解性を維持するという仮説に基づいた。
試験された2個の錠剤が流動リグ内で30日後に完全に溶解していないことが判明したため、本発明者等は、2.3mgのイロマスタットを使用して、より柔らかい錠剤を作ろうと試みた。本発明者等はこの錠剤を200μl容量の流動リグに配置し、この系を流速2μl/分に設定した。この錠剤の放出プロファイルを表4に示す。
緑内障濾過手術中にイロマスタット錠を埋め込むためには、この錠剤が無菌である必要があった。医薬品規制調和国際会議(ICH)は、照射された製品と照射されていない製品の特性解明及び比較に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析又はガスクロマトグラフィーの使用を推奨している。これらの指針に従い、ガンマ線照射イロマスタットをpH7.6の水溶液に溶解し、それをHPLCで評価した。照射されたイロマスタットのクロマトグラムを非照射イロマスタットのクロマトグラムと比較した。照射イロマスタットのクロマトグラムは、イロマスタット全体と比較して、照射後に形成される0.25%の微量生成物を表す追加のピークを示した。これは、米国及び欧州薬局方何れの基準にも適合する。
イロマスタットを0.1mMの濃度でDMSO又は水に溶解した溶液は、4℃で1ヶ月あたり1%が分解し、37℃ではこれが一日あたり1%に増大する(Caldiochemのデータ)。37℃の湿潤環境で数日間放置した場合のイロマスタット固体錠剤の安定性を記載したデータは公表されていない。イロマスタット錠を、37℃の水性環境で30日間潜在的分解について評価した。第二の錠剤から試料を採取した後、本発明者等は、リグから残存固体を除去し、それを水溶液(pH7.6)に溶解した。残存イロマスタット化合物を含むこの水溶液の第30日目におけるクロマトグラム及び第一の時点においてリグから採取された水溶液のクロマトグラムを比較した。両クロマトグラムは極めて似通っており、この30日間で分解が起こらなかったことを示唆した(データは記載されていない)。
DMSO無しで直接媒質に溶解した照射イロマスタット粉末及び照射イロマスタット錠がインビトロで収縮を阻害する能力
3種類の処置カテゴリー(通常媒質、非照射及び照射イロマスタット)のゲルはすぐには収縮を開始させなかった。この理由により、3つの処置群において第1日目までは著明な変化が見られなかった。第2日目からゲルが収縮し始め、照射及び非照射イロマスタットの阻害効果が明らかとなった。実験が終了した7日目までに、負の対照群及びイロマスタット群の収縮に統計的有意差があった。
インビボ実験におけるイロマスタット錠の有効性
1.臨床的観察
エチルセルロース錠(対照)を投与されたウサギのブレブは、緑内障濾過手術の10日後に不全となった。対照的に、イロマスタット錠を投与された3匹のウサギのブレブは不全とならなかった。30日後、計画された実験は終了した。1匹のウサギにおいて、7日目に強膜の縫合が裂け、管が前房に落下した。これが起こった場合、通常の予想ではブレブが不全になる。しかしながら驚くべき事に、良好な構造のブレブが30日目までこのウサギに存続した。処置群及び対照群のウサギに角膜上皮症は観察されなかった。さらに、ブレブ領域上部の結膜は正常で無血管性ではなかった。緑内障濾過手術においてMMCを使用した後には無血管性ブレブが観察されてきた。そのうえ、柔らかい眼は観察されなかった。
上記のHPLC法を使用したところ、30日目にウサギの左(手術された)眼から採取した前房由来の房水、硝子体又は血液試料にはイロマスタットが検出されなかった。先に述べたようにイロマスタットの保持時間は6.5〜8分間であり、その時点付近でピークは検出されなかった。これらの観察は、GFS処置について、いかなる潜在的局所毒性も回避できるという結果を伴ってイロマスタットの流出が起こることを示している。
本発明者等は、試験された錠剤からのイロマスタットの持続放出を観察した。これらの錠剤は、賦形剤を使用せずに製造された。放出期間(30日間)の間、イロマスタットの治療用量(10μM)が達成された。固体形態のイロマスタットの使用は、複数回の注射を必要としない組織瘢痕形成の防止方法を提供する。過去のインビトロ及びインビボ実験とは対照的に、本発明者等は実験全体を通じてDMSOの使用を回避したが、それは、眼科での臨床使用が認可されていないためである。
5−FUを用いたインビトロ実験
上に指摘したように、固体5−FUの錠剤を上記と同じ技術を用いて製造した。次にこの錠剤の溶解速度を上記と同じリグを用いて測定した。
検量線
DMSOを含まないpH7.6の水溶液における5−FU溶解の検量線を図6に示す。この曲線は、ソフトウェアPC Chrom+を使用してHPLC読み取り機で5−FUのピークを測定することにより作製した。
第一の錠剤(錠剤A)は、直径3mm、厚さ0.71mm及び重量7.1mgであった。第二の錠剤(錠剤B)は、同じ直径、厚さ0.88mm及び重量8.7mgであった。第三の錠剤(錠剤C)は、直径3mm、厚さ0.76mm及び重量7mgであった。
賦形剤を含まない錠剤からの活性物質の持続放出
図9〜13は、フロースルー溶解リグを使用し、賦形剤不含錠剤(上に記載のとおり)として製剤化された様々な化学的に無関係の活性物質を用いて得られた結果を示す。各々の場合において、(a)は錠剤中の総薬物含有量のパーセントとして薬物の累積放出を示し、(b)は、各時点でのフロースルーセル中の濃度を示す。
固体抗体を含有する錠剤組成物
ベバシズマブの水性注射剤(アバスチンとして市販されている)を出発材料として使用した。賦形剤(例えばトレハロース)を除去するため、医薬品アバスチン(25mg/mlを50μl)をカットオフ10000ダルトンの膜を付けたスピンカラム(Vivascience社製Vivaspin 10000)に入れた。蒸留水(4ml)を加え、カラムを4000rpmで4分間遠心分離した。この工程を2回反復した。薄層クロマトグラフィー(TLC;水性メタノール90%)でトレハロースの除去を確認した。種々の濃度のトレハロース及び未処理アバスチンを対照に使用した。TLCフィルムを硫酸(10%)及びエタノール(90%)の混合物に浸し、次いで加熱した。
試料の注入容量:150μl
移動相:リン酸緩衝液(NaH2PO4、25mM、pH6.8及びNaCl 150mM)
流速:1mL/分
カラム:(Hiload TM、Superdex TM 200)
UV検出機:280nm
図16のデータは、製剤化されたベバシズマブの分子量は、アバスチン対照溶液と比較して変化がない、即ち、精製及び錠剤化工程はこの抗体の凝集を導いていないことを裏付けている。実施例4に示した結果でも同様であるが、本実施例に従って製造された剤形の埋め込み部位への滞留は、例えば点眼剤や眼科用注射剤よりはるかに長いであろう。これは著しい臨床上の利益を提供することになるであろう。
Claims (58)
- 固体の埋め込み可能な剤形であって、固体形態の治療活性物質を、任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなり、前記の1又は2以上の賦形剤が存在する場合は、インビトロで試験した時に、賦形剤を含有しない同等の剤形と比較して、活性物質放出の著明な遅延又は延長を導かない、剤形。
- 疾患の局所的予防又は治療に好適な、請求項1に記載の剤形。
- 眼への、眼周囲への、又は眼内への埋め込みに好適な、請求項1又は請求項2に記載の剤形。
- 滅菌されている、請求項1〜3の何れかに記載の剤形。
- 1又は2以上の賦形剤が、それが存在する場合、インビボ埋め込み後に生分解性及び/又は生体吸収性である、請求項1〜4の何れかに記載の剤形。
- 圧縮により製造される、請求項1〜5の何れかに記載の剤形。
- 錠剤である、請求項6に記載の剤形。
- 0.1mm3〜1.5cm3の体積を持ち、及び/又は5mm以下の最大寸法を有し、及び/又は10mg以下の重量を有する、請求項1〜7の何れかに記載の剤形。
- 実質上賦形剤を含まない、請求項1〜8の何れかに記載の剤形。
- 活性物質が実質上水不溶性である、請求項1〜9の何れかに記載の剤形。
- 活性物質がマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターである、請求項1〜10の何れかに記載の剤形。
- マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターが、マトリックスメタロプロテイナーゼの活性部位において亜鉛と可逆的に結合するヒドロキサム酸誘導体である、請求項11に記載の剤形。
- マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターが右側結合体である、請求項12に記載のマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター。
- 活性物質が、イロマスタット、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、タノマスタット、トロケード(シペマスタット)、AG3340、CGs227023A、BAY12−9566、及びBMS−275291より成る群、又はそれらの任意の機能的誘導体から選ばれる、請求項11に記載の剤形。
- 活性物質が、抗癌剤、ステロイド、抗生物質、抗体分子、抗炎症物質及び抗瘢痕形成物質より成る群から選ばれる、請求項1〜10の何れかに記載の剤形。
- 抗癌剤が5−フルオロウラシルであり、ステロイドがトリアムシノロン及びデキサメタゾンから選ばれ、そして、抗炎症物質がナプロキセンである、請求項15に記載の剤形。
- 治療に使用するための、請求項1〜16の何れかに記載の剤形。
- 組織瘢痕形成を防止又は低減させるための、請求項11〜14の何れかに記載の剤形。
- 瘢痕形成が眼、眼周囲又は眼内である、請求項18に記載の剤形。
- 該剤形を緑内障濾過手術後に埋め込む、請求項18又は請求項19に記載の剤形。
- 該剤形を結膜下腔に埋め込む、請求項19又は請求項20に記載の剤形。
- 眼への、眼周囲への、又は眼内への埋め込みによる治療に使用するための埋め込み可能な固体剤形であって、固体形態の治療活性物質を、任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる、剤形。
- 活性物質が実質上水不溶性である、請求項22に記載の剤形。
- 活性物質がマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターである、請求項22又は請求項23に記載の剤形。
- 疾患の局所的予防又は治療のための埋め込み用薬剤の製造における、請求項1〜10、又は15の何れかに記載の剤形の使用。
- 組織瘢痕形成の局所的予防又は治療のための埋め込み用薬剤の製造における、請求項11〜14の何れかに記載の剤形の使用。
- 固体形態の治療活性物質を任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる、埋め込み可能な固体剤形の使用であって、眼への、眼周囲への、又は眼内への埋め込みによる疾患の局所的予防又は治療のための埋め込み用薬剤の製造のための使用。
- 患者において疾患を局所的に予防又は治療する方法であって、請求項1〜10、又は15の何れかに記載の固体剤形を、該疾患を予防又は治療するに充分な量で、埋め込みにより患者に投与することを含んでなる方法。
- 患者において瘢痕形成を局所的に防止する方法であって、請求項11〜14の何れかに記載の固体剤形を、該瘢痕形成の改善に充分な量で、埋め込みにより患者に投与することを含んでなる方法。
- 該剤形を眼への、眼周囲への、又は眼内への埋め込みにより投与する、請求項29に記載の方法。
- 該剤形を結膜下腔に埋め込む、請求項30に記載の方法。
- 瘢痕形成が緑内障濾過手術後のものである、請求項29〜31の何れかに記載の方法。
- 請求項1〜15の何れかに記載の固体剤形の製造におけるマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの使用。
- 患者において疾患を局所的に予防又は治療する方法であって、固体形態の治療活性物質を任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる埋め込み可能な固体剤形を、眼への、眼周囲への、又は眼内への埋め込みにより投与することを含んでなる方法。
- 活性物質が実質上水不溶性である、請求項34に記載の方法。
- 活性物質がマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターである、請求項34又は請求項35に記載の方法。
- 患者において組織瘢痕形成を局所的に予防又は治療する方法であって、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターを任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる埋め込み可能な固体剤形を、局所埋め込みにより投与することを含んでなる方法。
- 組織瘢痕形成の局所的防止又は低減に使用するためのMMPインヒビターであって、MMPインヒビターが、局所埋め込みのための、任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含有していてもよい埋め込み可能な固体薬剤として製剤化される、MMPインヒビター。
- マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターを任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる、滅菌されている埋め込み可能な固体剤形。
- 請求項39に記載の剤形を製造する方法であって、
i.マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター及び存在する場合には賦形剤を含有する圧縮剤形、例えば錠剤を製造し、そして、
ii.その圧縮剤形をガンマ線で照射することにより滅菌する、
ことを含んでなる方法。 - 請求項11〜14の何れか1項に記載の剤形及び緑内障濾過手術の実施に必要な手術用機器を含んでなるキット。
- 固体形態の抗体を、任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる、固体単位剤形の医薬組成物。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項42に記載の組成物。
- 抗体が、腫瘍性疾患の予防又は治療を適応とする、例えば抗VEGF抗体である、請求項42又は43に記載の組成物。
- 滅菌されている、請求項42〜44の何れかに記載の組成物。
- 1又は2以上の賦形剤が、それが存在する場合、インビボ埋め込み後に生分解性及び/又は生体吸収性である、請求項42〜45の何れかに記載の組成物。
- 実質上賦形剤を含まない、請求項42〜45の何れかに記載の組成物。
- 圧縮により製造される、請求項42〜47の何れかに記載の組成物。
- 錠剤である、請求項48に記載の組成物。
- 各固体単位剤形が、0.1mm3〜1.5cm3の体積を持ち、及び/又は、5mm以下の最大寸法を有し、及び/又は、10mg以下の重量を有する、請求項42〜49の何れかに記載の組成物。
- 抗体又は非抗体の、固体形態又は非固体形態の、1又は2以上のさらなる治療活性成分を含有する、請求項42〜50の何れかに記載の組成物。
- 治療に使用するための、請求項42〜51の何れかに記載の組成物。
- 腫瘍性疾患の予防又は治療に使用するための、請求項44に記載の組成物。
- 患者において腫瘍性疾患を予防又は治療する方法であって、請求項44に記載の医薬組成物を該患者に投与することを含んでなる方法。
- 固体形態の治療活性物質を、任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる、埋め込み可能な固体剤形であって、前記1又は2以上の賦形剤が存在する場合、その1又は2以上の賦形剤の化学的又は生化学的分解により活性物質の放出が制御されない、剤形。
- 固体形態の治療活性物質を任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる、埋め込み可能な固体剤形であって、圧縮により製造される剤形。
- 固体形態の治療用又は診断用蛋白物質、例えば抗体を、任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる、固体単位剤形の医薬組成物であって、該剤形が圧縮により製造される医薬組成物。
- インビボ部位を冒している状態を局所的に予防又は治療するために、治療活性物質を前記インビボ部位にデリバリーする方法であって、固体形態の治療活性物質を任意により1又は2以上の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含んでなる固体剤形を該部位に埋め込むことを含んでなる方法。
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