CN104473866A - 一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，将水溶性药物溶解于高分子量的壳聚糖乙酸溶液中，利用静电喷雾技术制得载有药物的壳聚糖微球，装有透明质酸溶液的搅拌装置作为接收器，应用交联剂与透明质酸分子发生反应而获得具有药物缓释效果的透明质酸凝胶，然后经过无水乙醇浸泡洗涤除去交联剂。本发明具有良好的生物相容性和较好的药物缓释效果，适合组织填充，伤口愈合或药物缓释制剂等。

Description

一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于天然高分子材料领域，涉及一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶及其制备方法。
背景技术
壳聚糖作为一种共聚物，以β-(1,4)2-乙酰氨基-葡萄糖和β-(1,4)2氨基-葡萄糖为单元，是甲壳素的N-脱乙酰化衍生物。壳聚糖游离氨基的氮原子上有1对孤对电子，使氨基呈弱碱性。游离氨基能结合1个氢离子，使壳聚糖成为带正电荷的线形聚电解质，吸附在负电荷表面，同时壳聚糖的弱碱性使其表面带有弱的电荷，因此，壳聚糖是少数具有电荷性的天然产物之一，具有许多独特的物理、化学性质和生物功能。壳聚糖微球在药物、杀菌、微分离器等领域起着关键作用，不同粒径和形貌的壳聚糖微球担负着负载药物、杀菌、吸附分离等不同功能。
静电喷雾法是一种利用电流体动力学射流技术将聚合物溶液或熔体制成微、纳米球或纤维状物质的方法。它最突出的优势是第二乳液的省略、高温操作的避免，无需对壳聚糖进行任何改性即可制备微球。
透明质酸凝胶广泛应用于眼科、骨科、妇外科、整形外科等领域，其在临床已有十多年的历史，透明质酸凝胶的安全性和有效性得到了医学各界的普遍认可。天然的外源性的透明质酸分子量大约在10万—500万Dalton，在体内的残留时间大约在3—15天左右，很大程度上限制了其在某些领域的应用。例如在组织填充上用于改善面部皱纹和折痕及矫正面部轮廓等。
交联透明质酸凝胶是透明质酸与交联剂的交联产物，具有良好的生物相容性及良好的生物可降解性，根据交联透明质酸凝胶的上述性质，本发明将载有药物的壳聚糖微球分散在透明质酸凝胶中，可以获得很好的药物释放效果，可以将其应用于药物缓释剂、皮肤修复及组织填充剂等领域。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，载有药物的壳聚糖微球被包覆在交联的透明质酸凝胶中，随着透明质酸的降解，壳聚糖微球中的药物被逐渐释放。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)载药壳聚糖溶液的配制：先配制浓度为1～5％的稀酸溶液作溶剂，将壳聚糖溶解于该稀酸溶液中，配置成1～8wt％的壳聚糖溶液，经过充分搅拌，以至完全溶解；称取占壳聚糖量5～10％的水溶性药物于壳聚糖溶液中，继续搅拌，以至药物完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到载药壳聚糖溶液；
(2)透明质酸溶液的制备：将透明质酸直接溶解在去离子水中，透明质酸的质量浓度为0.5％～2％，磁力搅拌，以至完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到透明质酸溶液；
(3)载药透明质酸凝胶的制备：在室温下，将步骤1中的聚合物溶液置于5ml注射器中，通过微量注射泵控制挤出速度为0.1～1.0ml/h；电喷雾的电压为20～30kV，电喷雾喷头至接收器的距离为10～30cm；采用装有透明质酸溶液的容器为收集装置，并且向透明质酸溶液中加入浓度为0.1～0.5％的交联剂；
(4)后处理：将步骤3所制得的载药透明质酸凝胶浸泡在无水乙醇中，浸泡清洗2～4天，去除凝胶中残留的交联剂。
具体地，所述的稀酸为稀盐酸、醋酸、甲酸中的任一种。
具体地，所述的壳聚糖分子量为Mw＝2×105～1×106g·mol-1。
具体地，所述的水溶性药物为头孢拉丁、青霉素、阿霉素、丝裂霉素、维生素B、维生素C中的一种或几种。
具体地，所述的透明质酸分子量为Mw＝1×104～1×106g·mol-1。
具体地，所述的交联剂为京尼平。
本发明的有益效果是：
1.本发明采用的是利用电喷雾技术制备载有药物的壳聚糖纳米微球，微球粒径小，药物包覆率高；
2.本发明采用的两大主材均为天然聚电解质材料：透明质酸和壳聚糖，与其他合成的材料相比，其生物相容性好，环境友好，没有过多的助剂、有机溶剂、对接触的机体无刺激性。
3.利用壳聚糖微球包覆药物，透明质酸凝胶控制药物释放，实现药物的可控装载和释放；
4.本发明对设备要求低，收集装置、后处理工序简单，原料易得，成本低廉。
附图说明
图1是本发明的装置示意图；
图2是按本发明实施例1所提供的技术方案获得的透明质酸凝胶SEM图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步对本发明进行阐述，应理解，引用实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
实施例1
1.载药壳聚糖溶液的配制：先配制浓度为1％的乙酸溶液作溶剂，将分子量为Mw＝2×105g·mol-1的壳聚糖溶解于乙酸溶液中，配置成5wt％的壳聚糖溶液，经过充分搅拌，以至完全溶解；称取占壳聚糖量5％的水溶性药物于壳聚糖溶液中，继续搅拌，以至药物完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到载药壳聚糖溶液；
2.透明质酸溶液的制备：将分子量为Mw＝1×104g·mol-1透明质酸直接溶解在去离子水中，透明质酸的质量浓度为2％，磁力搅拌，以至完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到透明质酸溶液；
3.载药透明质酸凝胶的制备：在室温下，将步骤1中的聚合物溶液置于5ml注射器中，通过微量注射泵控制挤出速度为0.5ml/h；电喷雾的电压为20kV，电喷雾喷头至接收器的距离为20cm；采用装有透明质酸溶液的容器为收集装置，并且向透明质酸溶液中加入浓度为0.5％的京尼平作为交联剂；
4.后处理：将步骤3所制得的载药透明质酸凝胶浸泡在无水乙醇中，浸泡清洗2天，去除凝胶中残留的交联剂。
实施例2
1.载药壳聚糖溶液的配制：先配制浓度为1％的乙酸溶液作溶剂，将分子量为Mw＝2×105g·mol-1的壳聚糖溶解于乙酸溶液中，配置成6wt％的壳聚糖溶液，经过充分搅拌，以至完全溶解；称取占壳聚糖量5％的水溶性药物于壳聚糖溶液中，继续搅拌，以至药物完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到载药壳聚糖溶液；
2.透明质酸溶液的制备：将分子量为Mw＝5×104g·mol-1透明质酸直接溶解在去离子水中，透明质酸的质量浓度为2％，磁力搅拌，以至完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到透明质酸溶液；
3.载药透明质酸凝胶的制备：在室温下，将步骤1中的聚合物溶液置于5ml注射器中，通过微量注射泵控制挤出速度为0.3ml/h；电喷雾的电压为20kV，电喷雾喷头至接收器的距离为20cm；采用装有透明质酸溶液的容器为收集装置，并且向透明质酸溶液中加入浓度为0.5％的京尼平作为交联剂；
4.后处理：将步骤3所制得的载药透明质酸凝胶浸泡在无水乙醇中，浸泡清洗2天，去除凝胶中残留的交联剂。
实施例3
1.载药壳聚糖溶液的配制：先配制浓度为1.5％的乙酸溶液作溶剂，将分子量为Mw＝3×105g·mol-1的壳聚糖溶解于乙酸溶液中，配置成4wt％的壳聚糖溶液，经过充分搅拌，以至完全溶解；称取占壳聚糖量5％的水溶性药物于壳聚糖溶液中，继续搅拌，以至药物完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到载药壳聚糖溶液；
2.透明质酸溶液的制备：将分子量为Mw＝5×104g·mol-1透明质酸直接溶解在去离子水中，透明质酸的质量浓度为2％，磁力搅拌，以至完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到透明质酸溶液；
3.载药透明质酸凝胶的制备：在室温下，将步骤1中的聚合物溶液置于5ml注射器中，通过微量注射泵控制挤出速度为0.3ml/h；电喷雾的电压为20kV，电喷雾喷头至接收器的距离为20cm；采用装有透明质酸溶液的容器为收集装置，并且向透明质酸溶液中加入浓度为0.5％的京尼平作为交联剂；
4.后处理：将步骤3所制得的载药透明质酸凝胶浸泡在无水乙醇中，浸泡清洗3天，去除凝胶中残留的交联剂。
实施例4
1.载药壳聚糖溶液的配制：先配制浓度为2％的乙酸溶液作溶剂，将分子量为Mw＝4×105g·mol-1的壳聚糖溶解于乙酸溶液中，配置成4wt％的壳聚糖溶液，经过充分搅拌，以至完全溶解；称取占壳聚糖量5％的水溶性药物于壳聚糖溶液中，继续搅拌，以至药物完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到载药壳聚糖溶液；
2.透明质酸溶液的制备：将分子量为Mw＝1×105g·mol-1透明质酸直接溶解在去离子水中，透明质酸的质量浓度为1.5％，磁力搅拌，以至完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到透明质酸溶液；
3.载药透明质酸凝胶的制备：在室温下，将步骤1中的聚合物溶液置于5ml注射器中，通过微量注射泵控制挤出速度为0.3ml/h；电喷雾的电压为20kV，电喷雾喷头至接收器的距离为20cm；采用装有透明质酸溶液的容器为收集装置，并且向透明质酸溶液中加入浓度为0.5％的京尼平作为交联剂；
4.后处理：将步骤3所制得的载药透明质酸凝胶浸泡在无水乙醇中，浸泡清洗3天，去除凝胶中残留的交联剂。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (6)

1.一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)载药壳聚糖溶液的配制：先配制浓度为1～5％的稀酸溶液作溶剂，将壳聚糖溶解于该稀酸溶液中，配置成1～8wt％的壳聚糖溶液，经过充分搅拌，以至完全溶解；称取占壳聚糖量5～10％的水溶性药物于壳聚糖溶液中，继续搅拌，以至药物完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到载药壳聚糖溶液；
(2)透明质酸溶液的制备：将透明质酸直接溶解在去离子水中，透明质酸的质量浓度为0.5％～2％，磁力搅拌，以至完全溶解；将溶液静置到气泡全部析出，成均匀透明溶液即得到透明质酸溶液；
(3)载药透明质酸凝胶的制备：在室温下，将步骤1中的聚合物溶液置于5ml注射器中，通过微量注射泵控制挤出速度为0.1～1.0ml/h；电喷雾的电压为20～30kV，电喷雾喷头至接收器的距离为10～30cm；采用装有透明质酸溶液的容器为收集装置，并且向透明质酸溶液中加入浓度为0.1～0.5％的交联剂；
(4)后处理：将步骤3所制得的载药透明质酸凝胶浸泡在无水乙醇中，浸泡清洗2～4天，去除凝胶中残留的交联剂。
2.根据权利要求1所述的一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于：所述的稀酸为稀盐酸、醋酸、甲酸中的任一种。
3.根据权利要求1所述的一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于：所述的壳聚糖分子量为Mw＝2×105～1×106g·mol-1。
4.根据权利要求1所述的一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于：所述的水溶性药物为头孢拉丁、青霉素、阿霉素、丝裂霉素、维生素B、维生素C中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于：所述的透明质酸分子量为Mw＝1×104～1×106g·mol-1。
6.根据权利要求1所述的一种具有药物缓释效果的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于：所述的交联剂为京尼平。
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