CN101744772A - 一种制备兽用药物缓释微粒的方法 - Google Patents

Abstract

一种制备兽用药物缓释微粒的方法，属于药品制备领域。本发明采用水溶性纳米氧化硅作为兽用药物载体制备药物缓释微粒，选取水溶性或非水溶性药物作为药物负载对象，制备了纳米氧化硅负载药物的缓释微粒。其中纳米氧化硅为球形，粒径在15～20nm之间，所制得的缓释微粒粒径在50～700nm左右，载药率可在2％～60％范围内进行调解，得到的产物既可以是水基液体，也可以是药物粉末。体外缓释实验表明，制备的缓释微粒在磷酸盐缓冲溶液中持续释放2～5天以上，可大幅度延长药物在体内的保留和作用时间，从而提高药物的生物利用度。该制备方法简单易行，载药率高，成本低，可实现自动化和规模化生产。

Description

一种制备兽用药物缓释微粒的方法

技术领域

本发明属于药品制备技术领域，具体涉及一种制备兽用药物缓释微粒的方法。

背景技术

与传统药物相比，缓释药物具有作用时间长、血药浓度波动小、药物利用率高、副作用小、用药次数少等优点。到目前为止，缓释药物的制备主要是将药物分子与特定辅料混合后包覆在包衣材料内部或直接将药物负载到有机聚合物、脂质体、胶束等药物载体上的过程。这些载体普遍存在化学和热稳定性差、易被免疫系统吞噬等缺点。而二氧化硅材料由于具有良好的稳定性和生物相容性，逐渐被用作药物载体制备缓释制剂。大量试验结果表明，在大量服用和使用气相二氧化硅后，在血液中没有发现与硅有关的变化，因此二氧化硅具有高度的生理-化学稳定性，完全满足作为药物或者药物载体的要求。

在采用二氧化硅作为载体的研究中，目前广泛使用的是气相法生产的白碳黑、SiO₂气凝胶或干凝胶、以及各种介孔或空心的氧化硅，它们存在的共同问题是生产成本较高，很多研究和应用都只能局限在实验室或航空军事领域；此外，这些二氧化硅在水溶液中的分散稳定性较差，容易团聚，使材料的大比表面积难以充分发挥作用，吸附率较低。因此降低成本、改善二氧化硅在水溶液中的分散稳定性会极大提高纳米氧化硅作为药物载体的应用前景及吸附率和载药量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是现有用气相法制备的白碳黑、SiO₂气凝胶或经过处理的干凝胶以及各种介孔或空心的氧化硅作为药物载体，其生产成本较高，且在水溶液中的分散稳定性较差，吸附率低的技术问题，提供一种制备药物缓释微粒的方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

本发明的制备兽用药物缓释微粒的方法，采用水溶性纳米二氧化硅作为药物载体。

所述的水溶性纳米二氧化硅为硅溶胶或表面经过改性带上亲水性基团的纳米二氧化硅。

所述的兽用药物为水溶性药物，选自硫酸庆大霉素、盐酸脱氧土霉素和盐酸环丙沙星中的任意一种。

制备水溶性兽用药物缓释微粒的方法为：将药物和水溶性纳米二氧化硅溶解在水中搅拌混合，加入占药物总质量0.5％～2％的表面活性剂，然后静置过滤或离心分离，并用蒸馏水进行洗涤，最后将所得固体粉末置于烘箱中在低于40℃下进行干燥，干燥后进行研磨，即得到载药的缓释纳米微粒。

所述的兽用药物亦可以为非水溶性药物，包括恩诺沙星和氟本尼考等。

制备非水溶性兽用药物缓释微粒的方法为：在水溶性纳米二氧化硅载体的水溶液中加入非水溶性药物，搅拌并加热使其溶解，然后在搅拌状态下慢慢冷却至室温，在冷却过程中加入0.5％～2％的表面活性剂；得到载药缓释微粒的乳液；通过真空抽滤或离心分离收集缓释纳米药物微球，用蒸馏水洗涤微球，置于烘箱中在低于40℃下烘干；将烘干的载药微粒用球磨机研磨或用粉碎机粉碎，得到缓释微粒的粉剂。

所述的表面活性剂选自吐温、聚乙二醇、海藻糖、壳聚糖或十二烷基硫酸钠中的任意一种。

本发明制备非水溶性药物缓释微粒的方法中，也可以采用先将非水溶性药物溶解在酸性溶液、碱性溶液或少量的与水互溶的有机溶剂中(或采用水和有机溶剂的混合溶液)，然后将水溶性纳米氧化硅载体加入该溶液中，搅拌混合，分离干燥从而得到载药纳米微粒。

本发明所用的水溶性纳米二氧化硅包括两大类，第一类是经过表面改性表面带上亲水性基团如氨基或羧基的纳米二氧化硅，另一类则是制备方法已经比较成熟的硅溶胶，其本身为纳米二氧化硅在水溶液中的稳定分散体系。这些纳米二氧化硅表面有羟基或氨基基团，因此能够负载的药物其药物分子结构中应具有羟基、羧基、氨基等亲水性基团，药物和载体能够通过静电引力、氢键以及其它化学键发生相互作用，从而达到负载药物的目的。这些纳米二氧化硅颗粒小，尺寸均匀，并且在水溶液中由于分散性良好，其巨大的比表面积可以充分发挥作用，因此更容易吸附药物分子。对于非水溶性药物分子，尽管其在水溶液中的溶解度很低，但是通过分析其分子结构我们发现，这些分子都含有亲溶液慢慢冷却至室温，在冷却过程中加入2～4滴表面活性剂吐温80，在冷至室温情况下，呈混浊不透明状态，在室温下保存可慢慢沉降，将沉淀物分离出来，40℃干燥一天，再将干燥后的产物进行研磨成粉，即可得到粉状的缓释颗粒。载药量为24％。经透射电镜表征，该颗粒大小略比硅溶胶颗粒大，团聚现象严重。体外磷酸盐中缓释实验表明，恩诺沙星在磷酸缓冲液中在4小时内便可达到饱和，但是恩诺沙星的缓释微粒却需要5天时间才能达到饱和，以原粉在溶液中地饱和浓度为100％，缓释微粒地释放百分率随时间呈不断增加的趋势，说明其对药物的释放是一个缓慢的过程，通过该方法在水溶液中制备非水溶性的药物缓释微粒是可行的。

实施例5

取6mL硅溶胶溶液，称取1.50g氟苯尼考加入硅溶胶溶液中，在不断磁力搅拌下升温至100℃，使氟苯尼考慢慢溶解成透明液，然后停止加热，使溶液慢慢冷却至室温，在冷却过程中加入2～4滴表面活性剂吐温80，在冷至室温情况下，呈混浊不透明状态，在室温下保存可慢慢沉降，将沉淀物分离出来，40℃干燥一天，再将干燥后的产物进行研磨成粉，即可得到粉状的缓释颗粒，载药量为53％。经透射电镜表征，该颗粒大小在500nm左右，分散性较好。体外磷酸盐中缓释实验表明，氟苯尼考在磷酸缓冲液中在4小时内便可达到饱和，但是恩诺沙星的缓释微粒却需要2天时间才能达到饱和，以原粉在溶液中的饱和浓度为100％，缓释微粒地释放百分率随时间呈不断增加的趋势，说明其对药物的释放是一个缓慢的过程，通过该方法在水溶液中制备非水溶性的药物缓释微粒是可行的。

实施例6

称取1g盐酸脱氧土霉素溶解在10mL蒸馏水中，再和10mL硅溶胶溶液进行混合，并不断进行磁力搅拌，加入氢氧化钠调节pH值为中性，得到混浊不透明乳液，通过过滤或离心分离将沉淀物分离出来，洗涤，40℃干燥一天，再将干燥后的产物进行研磨成粉，即可得到粉状的缓释粉末。结果表明硅溶胶对硫酸庆大霉素的吸附率和载药量，分别为76.2％和40.8％，随着时间的延长，硅溶胶对硫酸庆大霉素的放率呈不断增加的趋势，48h内，释放率为81％，释放速率较慢，通过该方法在水溶液中制备水溶性的药物缓释微粒是可行的。

Claims (9)

1.一种制备兽用药物缓释微粒的方法，其特征在于：采用水溶性纳米二氧化硅作为药物载体。

2.根据权利要求1所述的制备兽用药物缓释微粒的方法，其特征在于：所述的水溶性纳米二氧化硅为硅溶胶或表面经过改性带上亲水性基团的纳米二氧化硅。

3.根据权利要求1或2所述的制备兽用药物缓释微粒的方法，其特征在于：所述的兽用药物为水溶性药物。

4.根据权利要求3所述的制备兽用药物缓释微粒的方法，其特征在于：所述的水溶性药物为硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素和盐酸环丙沙星中的任意一种。

5.根据权利要求4所述的制备兽用药物缓释微粒的方法，其特征在于：将药物和水溶性纳米二氧化硅溶解在水中搅拌混合，加入0.5％～2％的表面活性剂，然后静置过滤或离心分离，并用蒸馏水进行洗涤，最后将所得固体粉末置于烘箱中在低于40℃下进行干燥，干燥后进行研磨，即得到载药的缓释纳米微粒。

6.根据权利要求1或2所述的制备兽用药物缓释微粒的方法，其特征在于：所述的兽用药物为非水溶性药物。

7.根据权利要求6所述的制备兽用药物缓释微粒的方法，其特征在于：所述的非水溶性药物为恩诺沙星或氟本尼考。

8.根据权利要求7所述的制备兽用药物缓释微粒的方法，其特征在于：在水溶性纳米二氧化硅载体的水溶液中加入非水溶性药物，搅拌并加热使其溶解，然后在搅拌状态下慢慢冷却至室温，在冷却过程中加入占药物总质量0.5％～2％的表面活性剂；得到载药缓释微粒的乳液；通过真空抽滤或离心分离收集缓释纳米药物微球，用蒸馏水洗涤微球，置于烘箱中在低于40℃下烘干；将烘干的载药微粒用球磨机研磨或用粉碎机粉碎，得到缓释微粒的粉剂。

9.根据权利要求5或8所述的制备药物缓释微粒的方法，其特征在于：所述的表面活性剂选自吐温、聚乙二醇、海藻糖或十二烷基硫酸钠中的任意一种。