CN108403637B - 一种口腔喷雾制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种口腔喷雾制剂及其制备方法，含有液晶材料、海藻酸盐、巯基聚合物，所述口腔喷雾制剂的制备方法是先将药物与液晶材料在助溶剂的作用下溶解分散形成载药液晶纳米粒，再由所述海藻酸盐对所述载药液晶纳米粒进行包封，通过上述操作能够大大增加所述载药液晶纳米粒的稳定性，缓释作用明显，防止药物失活和纳米粒聚集沉淀；所述巯基聚合物与机体中半胱氨酸结合在患处成膜，对患处起到隔离和保护作用，延长了药物的作用时间，使得局部的药物浓度明显增高，有利于药物的发挥，且避免了口腔中唾液滞留，使得药剂稀释而失效。

Description

一种口腔喷雾制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种口腔喷雾制剂及其制备方法。
背景技术
口腔内的皮肤组织经常会出现各种皮肤损伤，例如溃疡、创伤、烫伤等，都可能引发机体的健康问题。研究表明，皮肤伤口愈合是一个复杂的病理生理过程。在伤口愈合过程中，由于口腔为湿热环境，且含有较多细菌，会使伤口愈合过程延长，愈合困难。
中国CN105687247A号专利公开了一种治疗口腔溃疡喷雾膜剂的制备方法，从鳕鱼肝脏中提取鱼肝油和蜂胶复配匀浆得到蜂胶纳米乳，辅以珍珠粉后经高压釜秘制，蒸汽灭菌，从而得到治疗口腔溃疡喷雾膜剂的制备方法。实例证明，本发明操作简单易行，制得的口腔溃疡喷雾膜剂可直接喷涂于口腔溃疡面，膜材料的缓释设计起到保护作用，延长了药物的作用时间，使得局部的药物浓度明显增高，有利于药剂的发挥，且避免了口腔中唾液滞留，使得药剂稀释而失败。该喷雾膜剂药物缓释作用不明显，且成本较高。
中国CN106729925A号专利公开了一种用于伤口修复的凝胶喷雾剂的制备方法和凝胶喷雾剂，该制备方法包括以下步骤：1)将刺槐豆胶分散于去离子水中，然后加入高碘酸钠30～45℃搅拌反应4～8h，反应液转入截留分子量为5000的透析袋中透析得到氧化刺槐豆胶；2)将步骤1)得到的氧化刺槐豆胶与聚氧乙烯双胺加入到氯化钙水溶液中，超声处理10～30min，静置得到促进伤口愈合水凝胶。本发明提供的水凝胶能够有效促进伤口的愈合，同时该水凝胶安全无刺激，具有良好的生物相容性，用于伤口处理，良好的吸水性使得其能够充分地吸收伤口的渗出液，维持创面生理性湿润；同时，该水凝胶还具有良好的抑菌性，从而免受细菌感染。该凝胶喷雾具有良好的缓释作用，能够较好的作用于治疗部位，但该喷雾剂不适用于口腔湿热环境。
目前市面上所售的口腔喷雾剂可将药物直接作用于患处，但由于口腔中唾液滞留，使得药剂稀释而失效；部分口腔喷雾剂涂抹在患处，能够在患处形成一层膜，阻止唾液带走药物，但药物的缓释作用不明显，作用于患处的药物有限，导致药物的利用率不高；此外，现有的口腔喷雾剂需要添加多种化学辅助制剂才能使其具有较长的保质期。因此，急需设计一种口腔喷雾制剂及其制备方法以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种口腔喷雾制剂及其制备方法，通过所述海藻酸盐包封所述载药液晶纳米粒，防止药物失活和纳米粒聚集沉淀，延长保质期；通过巯基聚合物与机体中的半胱氨酸反应在口腔患处成膜，起到隔离和保护作用，避免口腔中唾液将药物带走，提高药物利用率。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种口腔喷雾制剂,包含以下组分：治疗药物0.1-10wt％、液晶材料8-30wt％、海藻酸盐5-20wt％、巯基聚合物3-20wt％、水补足至100wt％，
其中，所述治疗药物包括阿米卡星、单环化素、多西环素、氯己定中的一种或组合；所述液晶材料为磷脂酰胆碱与二油酸甘油酯按重量比3-4:1-2混合而成。
本发明所述液晶材料包括磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯，所述磷脂酰胆碱是一种两性分子，由亲水的头部和疏水的尾部组成，对于不同性质的药物均能起到较好的载体作用；此外，磷脂是细胞膜和各种细胞器的重要组分，几乎细胞所含有的全部磷脂都集中在生物膜中，当作为药物载体时，在体内能较好的与细胞膜结合，使药物作用于治疗部位，同时所述磷脂酰胆碱既亲脂又亲水，所以具有乳化功能，采用所述磷脂酰胆碱作为液晶材料，无需另外添加乳化剂，减少物质成分；所述二油酸甘油酯作为液晶材料能够起到表面活性剂、助剂的作用，本发明将所述磷脂酰胆碱与二油酸甘油酯按重量比3-4:1-2混合作为液晶材料，在二者的协同作用下，无需另外添加其他化学辅助试剂，作为药物载体能够使药物均匀的分散在液晶材料中得到所述液晶纳米粒。
本发明所采用的海藻酸盐是一种天然多糖高分子，由古洛糖醛酸和甘露糖醛酸两种单体构成。其来源于海藻类植物，具有原料丰富易得、生物相容性好等优势。海藻酸盐可以与多价金属离子交联形成凝胶的性质被广泛应用于食品、医学等领域。其中海藻酸盐凝胶微粒可用作包封细胞、药物传输载体和介入治疗用血管栓塞材料。本发明采用海藻酸盐包封所述液晶纳米粒，使液晶纳米粒分散体系具有较强的稳定性，起到明显的缓释作用，有效避免药物泄露失活和纳米粒聚集沉淀的问题，延长药物保质期。
本发明采用所述巯基聚合物作为生物粘附材料，它能够与机体中的半胱氨酸粘膜糖蛋白发生类似“受体-配体”的特异性结合，形成作用力强的二硫键，能显著增强粘附性，无需额外添加其他成膜辅料；所述巯基聚合物在患处成膜，对患处起到隔离和保护作用，延长了药物的作用时间，使得局部的药物浓度明显增高，有利于药物的发挥，且避免了口腔中唾液滞留，使得药剂稀释而失效。
优选地，所述治疗药物1-2wt％、液晶材料10-15wt％、海藻酸盐8-12wt％、巯基聚合物5-10wt％、水补足至100wt％。
所述巯基聚合物为聚丙烯酸酯、壳聚糖、海藻酸盐及羧甲基纤维素中的一种在其侧链上进行巯基化后所得的产物；优选地，所述巯基聚合物为巯基化海藻酸钙，所述海藻酸盐为海藻酸钙，所述海藻酸钙的分子量为5千-9千。
本发明所选取的生物粘附材料和药物包封材料均为海藻酸盐类化合物，保证了所述喷雾膜制剂成分的单一性，安全有效，生物相容性好；此外所述钙离子在溶液中能够促进交联形成凝胶，有利于药物的稳定性。
一种口腔喷雾制剂的制备方法，包含以下步骤：
a、将治疗药物、液晶材料在助剂的作用下溶解，得到前体溶液；
b、将前体溶液缓慢加入水相中，将水相混合物置于剪切均质机内，进行高剪切分散，所得混合物再转入高压均质机内，进行高压均质，得到载药液晶纳米粒溶液；
c、将所述海藻酸盐溶解在水中，作为X组分；将所述巯基聚合物溶解在水中，作为Y组分，向所述载药液晶纳米粒溶液中同时滴加X、Y两个组分，滴加时间分别为1-3h、1-4h；
d、滴加结束后，保温熟化，加氢氧化钾溶液调节pH为6.5-7，装瓶，包装后即得一种口腔喷雾制剂。
本发明所述前体溶液尚未形成液晶晶格单元，向前体溶液中加入水溶液，即得到具有液晶晶格单元的大体积凝胶，再经过机械力分散得到纳米粒。通过所述海藻酸盐溶液对所述载药液晶纳米粒进行包封，保证药物的活性，防止纳米粒聚集沉降；成品制剂涂抹到口腔患处，制剂中的所述巯基聚合物与机体中半胱氨酸反应在患处成膜。本发明的制备方法简单、条件温和。
优选地，所述海藻酸盐溶液浓度为9％-15％w/v，所述巯基聚合物溶液浓度为0.5％-8％w/v。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明采用所述磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯液晶材料作为药物载体，同时采用所述海藻酸盐进行包封，大大增加了纳米粒的稳定性，缓释作用明显，有效避免液晶纳米粒中药物泄露，提高药物的生物利用度,延长保质期；
(2)本发明采用所述巯基聚合物作为生物粘附材料，与机体中的半胱氨酸发生结合在患处成膜，对患处起到隔离和保护作用，延长了药物的作用时间，使得局部的药物浓度明显增高，有利于药物的发挥，且避免了口腔中唾液滞留，使得药剂稀释而失效；
(3)本发明无需添加额外辅助化学试剂，保证成品制剂所含物质的单一性；
(4)本发明所述口腔喷雾制剂无毒、副作用小，喷涂在患处愈合快，治疗可靠，优于常规治疗。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种口腔喷雾制剂，由下列成份按重量比制备得到：
Figure BDA0001635275960000041
制备方法如下：
(1)将脂酰胆碱、二油酸甘油酯和阿米卡星在无水乙醇的作用下溶解，溶解后挥发无水乙醇得到磷脂酰胆碱/二油酸甘油酯脂质溶液；
(2)在搅拌条件下，将上述含有阿米卡星的脂酰胆碱/二油酸甘油酯脂质溶液，滴入超纯水中，然后继续搅拌一段时间；
(3)将步骤(2)中的溶液以8000r/min的速度高速剪切2min，然后进行高压均质，均质压力为200bar，均质循环3次，得到载药液晶纳米粒；
c、将所述海藻酸钙溶解在水中，作为X组分；将所述巯基化海藻酸钙溶解在水中，作为Y组分，向40mL所述载药液晶纳米粒溶液中同时滴加100mLX组分和100mLY组分，滴加时间分别为2h、2h；
d、滴加结束后，保温熟化0.5h，加氢氧化钾溶液调节pH为6.5-7，装瓶，包装后即得一种口腔喷雾制剂。
对制备所得的口腔喷雾制剂进行测试得到：所述载药液晶纳米粒的包封率为90％、所述载药液晶纳米粒粒径为100-200nm、PDI小于0.2，喷涂于口腔患处的成膜时间为4s。
实施例2
本实施例提供一种口腔喷雾制剂，由下列成份按重量比制备得到：
Figure BDA0001635275960000042
Figure BDA0001635275960000051
按照实施例1的制备方法制备所述口腔喷雾制剂，对制备得到的口腔喷雾制剂进行测试得到：所述载药液晶纳米粒的包封率为80％，所述载药液晶纳米粒粒径为80-300nm，PDI小于0.3，喷涂于口腔患处的成膜时间为7s。
实施例3
本实施例提供一种口腔喷雾制剂，由下列成份按重量比制备得到：
Figure BDA0001635275960000052
按照实施例1的制备方法制备所述口腔喷雾制剂，对制备得到的口腔喷雾制剂进行测试得到：所述载药液晶纳米粒的包封率为75％，所述载药液晶纳米粒粒径为250-400nm，PDI小于0.5，喷涂于口腔患处的成膜时间为10s。
实施例4
本实施例提供一种口腔喷雾制剂由下列成份按重量比制备得到：
Figure BDA0001635275960000053
按照实施例1的制备方法制备所述口腔喷雾制剂，对制备得到的口腔喷雾制剂进行测试得到：所述载药液晶纳米粒的包封率为90％，所述载药液晶纳米粒粒径为100-200nm，PDI小于0.2，喷涂于口腔患处的成膜时间为7s。
实施例5
本实施例提供一种口腔喷雾制剂，各成份及其重量比与实施例1相同；
制备方法与实施例1的不同之处在于，所述海藻酸钙溶液浓度为9％w/v，所述巯基化海藻酸钙溶液浓度为0.5％w/v。
对制备得到的口腔喷雾制剂进行测试得到：所述载药液晶纳米粒的包封率为80％，所述载药液晶纳米粒粒径为80-200nm，PDI小于0.3，喷涂于口腔患处的成膜时间为6s。
对比例1
本对比例提供一种口腔喷雾制剂及其制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，制备所述口腔喷雾的原材料中不包含巯基化海藻酸钙，水补足100％w/v。
对制备得到的口腔喷雾制剂进行测试得到：所述载药液晶纳米粒的包封率为90％，所述载药液晶纳米粒粒径为100-200nm，PDI小于0.2，喷涂于口腔患处无法成膜。
对比例2
本对比例提供一种口腔喷雾制剂及其制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，制备所述口腔喷雾的原材料中液晶材料仅为脂酰胆碱，含量为14g。
对制备得到的口腔喷雾制剂进行测试得到：所述载药液晶纳米粒的包封率为60％，所述载药液晶纳米粒粒径为400-500nm，PDI小于0.6，喷涂于口腔患处的成膜时间为7s。
对比例3
本对比例提供一种口腔喷雾制剂及其制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，制备所述口腔喷雾的原材料中液晶材料仅为二油酸甘油酯，含量为14g。
对制备得到的口腔喷雾制剂进行测试得到：所述载药液晶纳米粒的包封率为50％，所述载药液晶纳米粒粒径为450-550nm，PDI小于0.8，喷涂于口腔患处的成膜时间为10s。
测试结果
表1试验对比数据
Figure BDA0001635275960000061
Figure BDA0001635275960000071
上述实施例为在本发明所述范围内调整各参数，实施例1-3为在本发明所述范围内改变各成分的重量比，从表1中可以看出，实施例1-3所制得的口腔喷雾制剂均具有较好的包封率和均一性，且成膜时间较短，其中，实施例1性能最优；实施例4所使用的生物粘附材料为巯基化壳聚糖，所制得的口腔喷雾具有优异的包覆率和均一性，成膜时间略长于实施例1,仍然具有优异的性能；实施例5在本发明范围内改变制备条件，对所述口腔喷雾制剂的性能影响不大。
对比例1原材料中不采用生物粘附材料，使得所制得的喷雾制剂喷涂于患处时无法成膜，导致口腔中唾液滞留，使得药剂稀释失效，达不到治疗目的；对比例2和对比例3中的液晶材料分别为磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯，为单一成分，所述磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯协同作用可以起到乳化剂、表面活性剂、助剂等方面的作用，单独使用性能下降。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种口腔喷雾制剂，其特征在于，包含以下组分：治疗药物1-2wt％、液晶材料10-15wt％、海藻酸钙8-12wt％、巯基聚合物5-10wt％、水补足至100wt％，
其中，所述治疗药物包括阿米卡星、单环化素、多西环素、氯己定中的一种或组合；所述液晶材料为磷脂酰胆碱与二油酸甘油酯按重量比3-4:1-2混合而成；所述海藻酸钙的分子量为5千-9千。
2.根据权利要求1所述的一种口腔喷雾制剂，其特征在于，所述巯基聚合物为聚丙烯酸酯、壳聚糖、海藻酸盐及羧甲基纤维素中的一种在其侧链上进行巯基化后所得的产物。
3.根据权利要求1所述的一种口腔喷雾制剂，其特征在于，所述巯基聚合物为巯基化海藻酸钙。
4.权利要求1-3任意一种口腔喷雾制剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
a、将治疗药物、液晶材料在助剂的作用下溶解，得到前体溶液；
b、将前体溶液缓慢加入水相中，将水相混合物置于剪切均质机内，进行高剪切分散，所得混合物再转入高压均质机内，进行高压均质，得到载药液晶纳米粒溶液；
c、将所述海藻酸钙溶解在水中，作为X组分；将所述巯基聚合物溶解在水中，作为Y组分，向所述载药液晶纳米粒溶液中同时滴加X、Y两个组分，滴加时间分别为1-3h、1-4h；
d、滴加结束后，保温熟化，加氢氧化钾溶液调节pH为6.5-7，装瓶，包装后即得一种口腔喷雾制剂。
5.根据权利要求4所述的一种口腔喷雾制剂的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钙溶液浓度为9％-15％w/v。
6.根据权利要求4所述的一种口腔喷雾制剂的制备方法，其特征在于，所述巯基聚合物溶液浓度为0.5％-8％w/v。
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