CN103211753B - 一种凝胶剂基质 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种凝胶剂基质及其制备方法,用于制备凝胶剂型药物,本发明包括:0.5～10％的凝胶、0.1％～10％组织稳定剂、0.1％～10％组织修复剂、0.5%～5%的透皮促进剂、1%～10%的浓度为90%及以上的非水溶剂和水或浓度为50%及以下的非水溶剂。本发明具有一定的平流性(均匀度)、柔顺性和保湿性等特性，减少了“干透”现象；本发明具有较强的承载和释放药物的能力，满足药物成分的定量添加，保证在治疗过程中药物贮量、药物浓度的稳定和均匀；本发明可提高药物的释放度、药物透皮吸收率和治疗安全；本发明可增加制剂的组织相容性，可适当延长作用时间和施加次数，从而提高疗效减少局部副作用的发生。

Description

一种凝胶剂基质

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种凝胶剂基质。

背景技术

已知的医用凝胶剂主要有三类：一是半固体凝胶剂，比如外用凝胶剂和明胶/油/水复合乳剂；二是固体凝胶剂，比如镶嵌型微囊或微球剂；三是油状触变凝胶，比如硬脂酸铝植物油触变胶。第一类凝胶药物的平流性和触变性较强，扩散较快，缓释性不好，药物流动性大，难以在局部存留，无法保证施药总量，易发生干透现象；第二类凝胶剂辅料使用较多，药物包封较少；第三类凝胶含油太多，而且不适用于水溶性药物。

现有技术中的医用半固体凝胶剂，比如外用凝胶剂、水化明胶、复合乳剂、霜剂等，此类剂型扩散较快，且药物流动性大。作为外用的半固体凝胶剂，随着药物的溢出和溶剂的蒸发会出现“干透现象”，使药物释放度会进一度降低，使透药量大打折扣。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中的凝胶剂的“干透现象”、承载力不佳、溶解度不够、组织相容性差，易使病人过敏等的不足。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种凝胶剂基质，包括:0.5～10％的凝胶、0.1％～10％的组织稳定剂、0.1％～10％的组织修复剂、0.5%～5%的透皮促进剂、0.001～0.1％的防腐剂、1%～10%的浓度为90%及以上的非水溶剂、余量为水或浓度为50%及以下的非水溶剂。

进一步的，凝胶选自海藻酸盐、丙烯酰胺聚合物、环糊精、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酸酯中的一种或两种。

进一步的，组织稳定剂为透明质酸钠、白蛋白、硫酸软骨素中的一种或两种。

进一步的，组织修复剂为尿囊素、生长因子、水解多肽中的一种或两种。

进一步的，透皮促进剂为氮酮、冰片、樟脑、薄荷脑中的一种或两种。

进一步的，防腐剂为苯甲酸及盐、山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、纳他霉素的一种或两种。

进一步的，浓度为90%及以上的非水溶剂为乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇的一种或两种。

进一步的，浓度为50%及以下的非水溶液为乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇中的一种或两种。

进一步的，凝胶剂基质的PH值为5～12。

一种凝胶剂基质的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将选中的凝胶成分和组织稳定剂经称重后置于容器中充分混合，用总量1～10%的浓度为90%及以上的非水溶剂倾入容器中，充分搅拌，形成分散液A组分，其中A组分分散过程温度应不大于30℃；

步骤2，在搅拌的同时，向A组分中快速加入以总量30%的水或浓度为50%及以下的非水溶液，混匀后自然静止放置24小时以上，待容器中的溶质充分溶胀后制成半流动的溶胀液B组分，其中B组分溶胀过程的温度应不大于45℃；

步骤3，将组织修复剂、透皮促进剂和防腐剂称重后倾入另一容器，缓慢倾入水或浓度为50%及以下的非水溶液至预定量，充分搅拌溶解后逐渐加入充分溶胀的溶胀液B组分，顺一个方向缓慢搅拌，搅拌速度小于20转/分钟，搅拌时间不小于2小时后形成凝胶剂基质。

与现有技术相比，本发明具有以下特点：（1）具有一定的平流性(均匀度)、柔顺性和保湿性等特性使应用和操作简便、快捷，减少了“干透”现象；（2）作为药物的贮库，具有承载和释放药物的能力，满足药物成分便于定量添加，保证在治疗过程中药物贮量、药物浓度的稳定和均匀；（3）可提高药物的释放度、药物透皮吸收率和治疗安全，增进治疗效果；（4）可增加制剂的组织相容性，可适当延长作用时间和施加次数，从而提高疗效减少局部副作用的发生；（5）制剂化学性质稳定性提高，使贮存、运输、使用条件和环境较为宽泛，有效期延长。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1本发明的药物凝胶的流变性效果对比图。

■：实验凝胶；▲：对照凝胶。

横坐标为剪切速率(1/s)，纵坐标为剪切强度(Pa．s)。

图2本发明的实施例1的触变性效果对比图。

●：实验凝胶；▲：对照凝胶。

横坐标为转速为60/s时作用时间，纵坐标为剪切强度(Pa．s)。

图3本发明的实施例2的透皮释放动力学曲线对比图。

▲：实验凝胶；：●:对照凝胶。

横坐标为时间(h)，纵坐标为累积透皮量(ng)。

具体实施方式

本发明的各个组成成分的作用与用途

玻璃酸钠（透明质酸钠）：一种高分子多糖体生物凝胶材料。具有高度的粘弹性、可塑性，可作为以及良好的生物相容性，并具有组织稳定和组织修复促进作用。

海藻酸盐：一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。良好的生物降解性和相容性

丙烯酰胺聚合物：是一种人工合成凝胶，是以丙烯酰胺为单位，由甲叉双丙烯酰胺交联成的，经干燥粉碎或加工成形制成粒状，控制交联剂的用量可制成各种型号的凝胶。用作增稠剂、絮凝剂、减阻剂，具有凝胶、沉降、补强等作用。

环糊精：环糊精能有效地增加药物在水中的溶解度和溶解速度，还能提高药物的稳定性和生物利用度；减少药物的不良气味或苦味；降低药物的刺激和毒副作用；以及使药物缓释和改善剂型。

羟丙基甲基纤维素：水溶液具有表面活性，透明度高、性能稳定，医药行业用于包衣材料；膜材；缓释制剂的控速聚合物材料；稳定剂；助悬剂；片剂黏合剂；增黏剂。

羧甲基纤维素钠:具吸湿性,易于分散在水中成透明胶状溶液,在乙醇等有机溶媒中不溶。在医药工业中可作乳化稳定剂，粘结剂和成膜剂。

聚乙烯醇:有良好的生物相容性，尤其在医疗中的如其水性凝胶在眼科、伤口敷料和人工关节方面,是一种常用的安全性成膜剂

聚乙烯吡咯烷酮:不参与人体新陈代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激.：用作制剂的粘结剂、助溶剂或结晶生成阻止剂、成膜剂、延缓剂、缓释剂药物的可控释放可延长药物的作用时间。

白蛋白：是具有黏性、胶质性的物质，具有膜稳定和解毒的作用。白蛋白对组织还有保护作用。

硫酸软骨素：对胶原纤维具有保护作用，能促进基质中纤维的增长，增强通透性，改善循环，加速新陈代谢，促进渗透液的吸收及炎症的消除；具有强的保水性，能改善组织的水分代谢。

尿囊素：尿囊素具有促进细胞生长，加快伤口愈合，软化角质蛋白等生理功能，是组织创伤的良好修复剂和抗溃疡药剂。

生长因子：是一类具有生物活性的小分子蛋白，能够促进细胞的生长、修复并补充营养，对促进成纤维细胞的代谢和胶原蛋白的形成发挥着重要功能。水解多肽：作为药物透皮给药的载体，是磷脂，磷脂分子在一定条件下形成双分子层，这种结构改进药物的渗透速率。透皮传递体的特征是这种载体具有高度变形性。

氮酮：一种透皮促进剂，用作外用药物涂抹、按摩的促渗剂；

冰片、樟脑、薄荷脑：在中医药分类属芳香走窜类，具有腠理的作用，用于促进药物的透皮吸收。

乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇：溶剂，有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。它们具有优良的润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等作用。

山梨酸（钾）：能有效地抑制霉菌，酵母菌和好氧性细菌的活性。

脱氢乙酸钠：对酵母菌、腐败菌、霉菌有着较强的抑菌作用，是新型广谱抑菌剂。

对羟基苯甲酸丙酯：对霉菌、酵母与细菌有广泛的抗菌作用，其抗菌作用大于尼泊金乙酯。

丙酸钙：对霉菌、酵母菌及细菌等具有广泛的抗菌作用。

双乙酸钠：是一种多功能的试剂，可作为防腐剂、防霉剂．螯合剂、调味剂、PH调节剂，也是复合型防霉剂的主要原料。

乳酸钠：抑制HT大肠杆菌、李斯特菌单核增生菌、肉毒梭状芽苞杆菌等的生长。

纳他霉素：是一种天然、广谱、高效安全的酵母菌及霉菌等丝状真菌抑制剂。

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

一种凝胶剂基质，制备预定量1000克：

制备方法：

分别制备A、B和凝胶剂基质：

A组分：将羟丙基甲基纤维素50g、海藻酸盐20g、透明质酸钠14g和硫酸软骨素15g经称重充分混合后置于容器中，用浓度为90%的丙二醇溶液100克倾入该容器中，用搅棒充分搅拌,形成分散液A组分，其中A组分分散过程温度不大于30℃；

B组分：在该容器中加注浓度为45%的丙二醇溶液300克，在用搅棒搅拌的同时，混匀后自然静止放置24小时以上，待该容器中的溶质充分溶胀后制成半流动的备用的溶胀液B组分，其中溶胀液B组分不大于45℃；

凝胶剂基质：在另一个相同的容器中将尿囊素30g、氮酮10g、脱氢乙酸钠1g、薄荷脑10g和余量的浓度20%丙三醇倾入该容器至预定量1000克，充分搅拌溶解后，逐渐加入溶胀液B组分，以搅拌器的搅棒顺一个方向缓慢搅拌，搅拌速度小于20转/分钟，搅拌时间不小于2小时后形成凝胶剂基质。

实施例2:

一种凝胶剂基质，制备预定量1000克：

制备方法：

分别制备A、B和凝胶剂基质：

A组分：将羧甲基纤维素钠40g、环糊精30g、白蛋白20g和透明质酸钠9g经称重充分混合后置于容器中，用浓度为90%的乙醇溶液100g倾入该容器中，以搅棒充分搅拌，形成分散液A组分，其中A组分分散过程温度不大于30℃；

B组分：在该容器中加注50%的乙醇溶液300克，在用搅棒搅拌的同时，混匀后自然静止放置24小时以上，待该容器中的溶质充分溶胀后制成半流动的备用的溶胀液B组分，其中B组分溶胀过程温度不大于45℃；

凝胶剂基质：在另一个相同的容器中将冰片10g、氮酮10g和乳酸钠1g称重后倾入，加余量的浓度20%丙三醇溶液至预定量1000克，充分搅拌溶解后，逐渐加入溶胀液B组分，以搅拌器的搅棒顺一个方向缓慢搅拌，搅拌速度小于20转/分钟，搅拌时间不小于2小时后形成凝胶剂基质。

本发明的技术效果：

本发明以双氯芬酸钠为模型药物，按本发明上述的具体实施方式的实施例1和实施例2所制成的凝胶剂分别为实验凝胶1和2，市售双氯芬酸钠凝胶为对照凝胶，以实验结果来说明本发明的技术优势。

1、稳定性提高

将实验凝胶1和对照凝胶各一组密封，放置在室温条件下，观察凝胶性状的变化。结果显示，前者室温下可以放置2年以上，而后者放置一年以上会发生胶溶现象。

将两种凝胶各一组放在水浴箱内加热，观察记录凝胶-溶胶相转变温度。结果实验凝胶的凝胶-溶胶相转变温度为43℃以上，而对照凝胶为40℃以下。

以上两个实验表明本发明可使凝胶稳定性得到明显改善。

2、流变性和触变性改善

流变性和触变性均为剪切力作用下的凝胶特性。用粘度计分别测定实验凝胶1和对照凝胶在一定温度下不同时相的粘度，依据流变公式T=u（dv/dy）计算出每一时相剪切速率dv/dy流体对应的剪切力T，以T为纵坐标、dv/dy为横坐标作图，比较两种凝胶的流变性和触变性（见图1和图2）。结果实验凝胶的流变性和触变性更接近于牛顿流体，其粘度对剪切和时间作用的影响远小于对照凝胶。显示实验凝胶制剂加工和使用时的涂展性和平流行较为稳定。

3、分子凝胶体系的透皮释放动力学。

作为一种外用制剂，模型药物实验凝胶应具有较好的透皮促进作用。采用离体双向扩散方法，测定相同条件下实验凝胶2和对照凝胶对人皮肤的透皮速率，研究两种双氯芬酸药物凝胶的透皮释放动力学(见图3)。结果表明，在24h内，实验凝胶透皮释放速率稳定，采用高效液相色谱在2h内即可检测到药物透过量，说明起效快。单位面积累积透皮量Q与释放时间t呈良好的线性关系，实验凝胶的平均透皮释放速率是对照的2.19倍，表明实验凝胶的透皮效果好。

将实验凝胶2和对照凝胶对比，结果表明，在24h内，透皮释放速率稳定。采用高效液相色谱在2h内即可检测到药物透过，说明起效快。单位面积累积透皮量Q与释放时间t呈良好的线性关系，实验凝胶的平均透皮释放速率是对照凝胶的2.19倍，表明实验凝胶的透皮效果好。

与现有技术相比，本发明具有以下特点：（1）具有一定的平流性(均匀度)、柔顺性和保湿性等特性使应用和操作简便、快捷，减少了“干透”现象；（2）作为药物的贮库，具有承载和释放药物的能力，满足药物成分便于定量、添加，保证在治疗过程中药物贮量、药物浓度的稳定和均匀；（3）可提高药物的释放度、药物透皮吸收率和治疗安全，增进治疗效果；（4）可增加制剂的组织相容性，可适当延长作用时间和施加次数，从而提高疗效减少局部副作用的发生；（5）制剂化学性质稳定性提高，使贮存、运输、使用条件和环境较为宽泛，有效期延长。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种凝胶剂基质，其特征在于，包括:0.5～10％的凝胶、0.1％～10％的组织稳定剂、0.1％～10％的组织修复剂、0.5％～5％的透皮促进剂、0.001～0.1％的防腐剂、1％～10％的浓度为90％及以上的非水溶剂、余量为水或浓度为50％及以下的非水溶剂，其中，

所述凝胶选自海藻酸盐和羟丙基甲基纤维素，或者环糊精和羧甲基纤维素钠；

所述组织稳定剂为透明质酸钠、白蛋白、硫酸软骨素中的两种；

所述的防腐剂为脱氢乙酸钠、乳酸钠的一种或两种；

所述的浓度为90％及以上的非水溶剂或浓度为50％及以下的非水溶剂,为乙醇、丙二醇、丙三醇的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的一种凝胶剂基质，其特征在于所述组织修复剂为尿囊素。

3.根据权利要求1所述的一种凝胶剂基质，其特征在于所述透皮促进剂为氮酮、冰片、薄荷脑中的一种或两种。

4.根据权利要求1至3的之一的所述的凝胶剂基质,其特征在于,所述凝胶剂基质的pH值为5～12。