WO2010118639A1 - 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2010118639A1
WO2010118639A1 PCT/CN2010/000509 CN2010000509W WO2010118639A1 WO 2010118639 A1 WO2010118639 A1 WO 2010118639A1 CN 2010000509 W CN2010000509 W CN 2010000509W WO 2010118639 A1 WO2010118639 A1 WO 2010118639A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amlodipine
solution
microspheres
carrier material
prescription
Prior art date
Application number
PCT/CN2010/000509
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
胡忍乐
王九成
梁华
丁多浩
焦亚奇
Original Assignee
西安力邦医药科技有限责任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 西安力邦医药科技有限责任公司 filed Critical 西安力邦医药科技有限责任公司
Priority to CN2010800078097A priority Critical patent/CN102316867B/zh
Publication of WO2010118639A1 publication Critical patent/WO2010118639A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to the field of medical technology.
  • the present invention relates to a drug-loaded microsphere formulation, a process for the preparation thereof, and use thereof. More specifically, the present invention relates to an amlodipine microsphere preparation, a preparation method thereof and use thereof. Background technique
  • Hypertension is the most common cardiovascular disease. After the improvement of modern living standards, the excess of meat and protein ingested from food, combined with the reduction of busy work and the increasing number of obese patients, many factors have led to an increase in the number of hypertensive patients. In the past 20 years, the average age of hypertensive patients has advanced ten years. About one billion people worldwide currently have high blood pressure, accounting for 20% of adults, and may increase to 1.5 billion by 2025. In China, 18.8% of patients over the age of 18 have a tendency to have high blood pressure. According to incomplete statistics, there are currently 160 million people with hypertension in China. Medical research has shown that every 20/10 mmHg of systolic/diastolic pressure increases the risk of cardiovascular death in patients. High blood pressure has become the most serious public health problem in China and the world.
  • Amlodipine is a known calcium antagonist antihypertensive drug. English name:
  • Amlodipine Chinese alias: alopine, amlodipine benzoate, dihydropyridine sulfonate, trade name: Luohuo, Qiaohe An; molecular formula: C 2 . H 25 N 2 0 5 C1.C 6 H 6 0 3 S; molecular weight: 567.06, the organic acid salt of amlodipine or amlodipine is a racemate, and its racemate and levorotatory is pharmacologically active, The dextro isomer has almost no pharmacological activity.
  • Amlodipine is excellent in retaining calcium antagonists On the basis of the point, it overcomes the defects of traditional calcium antagonist pharmacokinetics better, which has more advantages than the traditional dihydropyridine calcium antagonist, and reduces the reflex tachycardia caused by dilating blood vessels. The incidence of side effects such as speed, flushing, and headache is easily tolerated by patients with hypertension and myocardial ischemia.
  • amlodipine refers to an optional racemate, a pure stereoisomer, especially an enantiomer or diastereomer of amlodipine, or a form of a mixture of stereoisomers in any desired ratio; the "amlodipine” forms are in the form of their acids or in the form of their salts, or in the form of their solvates, especially hydrates presence.
  • the term also includes the individual (R) and (S) enantiomers, which may be used as their salt, mainly free, ie with another pair of less than 5%, preferably less than 2%, especially less than 1% Or a mixture of such enantiomers in any ratio, said mixture of enantiomers comprising a racemic mixture comprising substantially equal amounts of the two enantiomers.
  • the amount of active ingredient used refers to the weight of amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • salt as used herein, unless otherwise indicated, is understood to be a salt which is physiologically acceptable, especially when applied as a medicament to humans and/or mammals. Salts include acid addition salts such as hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid or succinic acid, and the acids mentioned are for illustrative purposes only and are not intended to be limiting.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of the drug that produces an effective effect (in the actual course of treatment, due to the age, weight, history of the disease, and the severity of the condition, acceptable for the patient being treated)
  • the effective amount of the treatment can be adjusted as appropriate, and the final dose is determined by the doctor. It is an object of the present invention to provide an amlodipine microsphere preparation suitable for maintaining a stable blood concentration for a long period of time in the body; another object of the present invention is to provide a preparation of the amlodipine microsphere preparation Process; Still another object of the present invention is to provide the use of the amlodipine microsphere formulation. Therefore, in view of the above object, the present invention provides the following technical solutions:
  • the present invention provides an amlodipine microsphere preparation comprising polylactic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer or polycaprolactone as a carrier material.
  • the particle diameter of the microsphere is 1 ⁇
  • the particle diameter of the microspheres is ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , and most preferably, the microparticle diameter is ⁇ ⁇ ⁇ 50 ⁇ schreib
  • the microspheres are loaded in an amount of 1.5% or more.
  • the present invention provides a method for preparing an amlodipine microsphere preparation of the present invention, which comprises polylactic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer or polycap A biodegradable material such as an ester encapsulates the drug amlodipine as a carrier material.
  • the drug-loaded microspheres are prepared by a liquid drying method, and the method comprises the following steps:
  • the organic solvent in the oil phase is dichlorosilane, or a mixed solution of dichlorosilane and ethanol, or a mixed solution of dichlorosilane and ethyl acetate;
  • the aqueous phase is one or a mixture of a surfactant solution, a monosaccharide or polysaccharide solution, a polyol solution, a cellulose solution, or a colloidal solution;
  • the pH of the aqueous phase is in the range of 3.0 to 10.5.
  • the substance for adjusting the pH may be a mineral acid, an organic acid, an inorganic base, an organic base or a buffer salt;
  • the microspheres carrying the drug are obtained after drying.
  • the present invention provides a method for preparing the amlodipine microsphere preparation of the present invention.
  • the solution used as the aqueous phase is a surfactant solution, for example, a sodium oleate solution, Tween-80 solution or sodium lauryl sulfate solution, etc.;
  • the solution used as the aqueous phase is a monosaccharide or polysaccharide solution, such as a glucose solution, a sucrose solution or Trehalose solution or the like;
  • the solution used as the aqueous phase is a polyol solution, such as a mannitol solution, polyethyl b.
  • the solution used as the aqueous phase is a cellulose solution, such as a thiol cellulose solution, a carboxy thiol group. a cellulose solution or a hydroxypropionin solution or the like; in some embodiments, in the preparation method of the present invention, the solution used as the aqueous phase is a colloidal solution, for example, a gelatin solution, an acacia solution, or a tragacanth gum. Solution, xanthan gum solution or guar solution.
  • the concentration of the solution used as the aqueous phase is from 0.01% to 50.0% (g/ml).
  • the present invention provides a method for preparing the amlodipine microsphere preparation of the present invention.
  • the o/w emulsion is stirred and heated by an emulsion solvent evaporation method to make the organic solvent in the o/w emulsion. Fully volatile.
  • the present invention provides a method for preparing the amlodipine microsphere preparation of the present invention.
  • the drying method is freeze drying, and in another embodiment, the drying method is 80. Normal pressure or vacuum drying is carried out below °C.
  • the present invention provides a method for preparing the amlodipine microsphere preparation of the present invention.
  • the volume percentage of the dichlorosilane and the ethanol is 65 to 100:0 to 35, in the present invention.
  • the volume percentage of the dichloromethane to ethyl acetate is from 65 to 100:0 to 35.
  • the invention also provides a method of preparing amlodipine microsphere formulation by spray drying, the method comprising the steps of:
  • step 1) Spray the above solution into a drying tower of a spray drying equipment in a mist form, and dry, separate, and collect.
  • step 1) further comprises dissolving the plasticizer in an organic solvent.
  • the plasticizer may be selected from the group consisting of dinonyl benzoate, diethyl benzoate, dibutyl benzoate, dioctyl phthalate, dibutyl phthalate. , one or more of dioctyl sebacate, dibutyl sebacate, tributyl phthalate, tributyl acetyl citrate and triglyceride; the plasticizer and the The mass ratio of the carrier material is from 0% to 50%.
  • step 1) further comprises dissolving or dispersing the anti-adherent agent in the solution.
  • the anti-adhesive agent is one or more of cholesterol, glyceryl monostearate, talc, silica gel, magnesium stearate, and the mass ratio of the anti-adhesive agent to the carrier material is 0% ⁇ 100%.
  • the organic solvent may be selected from the group consisting of dichlorosilane, chloroform, tetrahydrofuran, ethanol and ethyl acetate or a mixture thereof.
  • the concentration of the carrier material in the organic solvent system is 0.1% to 50% (g/ml).
  • the concentration of the drug in the organic solvent system is preferably 0.01% to 50% (g/ml).
  • the inlet air temperature during spray drying is preferably room temperature to 80 ° C; on the other hand, the present invention provides The amlodipine microsphere formulation of the invention is used to treat hypertension.
  • the invention provides the use of the amlodipine microsphere formulation of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of hypertension.
  • the amlodipine in the amlodipine microsphere preparation, is an amlodipine monomer or an organic acid salt of amlodipine, which is a racemate or a left-handed isomer body.
  • the organic acid salt of amlodipine may be selected from the group consisting of: amlodipine besylate, amlodipine sulfonate, amlodipine ethanesulfonate, amlodipine maleate, Aspartate amlodipine, pyroglutamate amlodipine, amlodipine gentisate, amlodipine dichloroacetate, amlodipine p-chlorobenzoate, amlodipine p-fluorobenzoate, cinnamic acid Amlodipine, amlodipine niacin, amlodipine lipoate, amlodipine camphorsulfonate, amlodipine lactate, amlodipine tartrate, amlodipine citrate, amlodipine fumarate and ammonia adipate One or more of the chlorides.
  • the carrier material is a polylactic acid-polyglycolic acid copolymer
  • the entrapped drug is amlodipine
  • the carrier material is a polylactic acid-polyglycolic acid copolymer
  • the drug to be contained is levamlodipine
  • the carrier material is a polylactic acid-polyglycolic acid copolymer
  • the entrapped drug is amlodipine besylate
  • the carrier material is a polylactic acid-polyglycolic acid copolymer
  • the drug to be contained is levamlodipine maleate.
  • the carrier material is a polylactic acid-polyglycolic acid copolymer
  • the drug to be contained is L-aspartate amlodipine
  • the polylactic acid-polyglycolic acid copolymer has a molecular weight of 5 ⁇ 10 3 to 1.5 x 10 s , and preferably the polylactic acid-polyglycolic acid copolymer has a molecular weight of 1 ⁇ 10 4 to ⁇ 5 , more preferably polylactic acid-polyhydroxyl
  • the molecular weight of the acetic acid copolymer is from 1 ⁇ 10 4 to 5 ⁇ 10 4 .
  • the polyemulsion The molecular weight of the acid-polyglycolic acid copolymer is ⁇ 4 , and in another embodiment, the molecular weight of the polylactic acid-polyglycolic acid copolymer is 2 ⁇ 10 4 , and in another embodiment, the polylactic acid-polyglycolic acid copolymer The molecular weight is 5 ⁇ 10 4 .
  • the carrier material is polylactic acid
  • the drug to be contained is amlodipine.
  • the carrier material is polylactic acid
  • the drug to be contained is levamlodipine.
  • the carrier material is polylactic acid
  • the drug to be contained is amlodipine camphorsulfonate.
  • the carrier material is polylactic acid
  • the drug to be contained is amlodipine tartrate.
  • the carrier material is polylactic acid
  • the drug to be contained is levamlodipine citrate.
  • the molecular weight of the polylactic acid is 5 ⁇ 10 3
  • the molecular weight of the polylactic acid is IxlO 4
  • the molecular weight of the polylactic acid is 2 ⁇ 10 4
  • the molecular weight of the polylactic acid is 5 ⁇ 10 4
  • the molecular weight of the polylactic acid is 7.5 ⁇ 10 4 .
  • the carrier material is a polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer
  • the drug to be loaded is levamlodipine
  • the carrier material is a polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer
  • the entrapped drug is amlodipine
  • the carrier material is a polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer
  • the drug to be contained is amlodipine fumarate.
  • the carrier material is a polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer
  • the drug to be contained is amlodipine adipate.
  • the carrier material is a polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer
  • the entrapped drug is levamlodipine gentisate.
  • the carrier material is a polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer
  • the entrapped drug is amlodipine besylate
  • the polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer has a molecular weight of from about 5 x 10 3 to about 1.5 ⁇ 10 5 . In one embodiment, the molecule of the polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer The amount is 7 ⁇ 10 3 , wherein the molecular weight ratio of polylactic acid to polyethylene glycol is 5:2.
  • the polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer has a molecular weight of 1.2 ⁇ 10 4 , wherein the molecular weight ratio of polylactic acid to polyethylene glycol is 5:1, and in another embodiment, poly The lactic acid-polyethylene glycol block copolymer has a molecular weight of 2.2 ⁇ 10 4 , wherein the molecular weight ratio of polylactic acid to polyethylene glycol is 10: 1, in another embodiment, polylactic acid-polyethylene glycol block copolymerization The molecular weight of the material is 4.2 ⁇ 10 4 , wherein the molecular weight ratio of polylactic acid to polyethylene glycol is 20:1.
  • the molecular weight of the polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer is 8.2 ⁇ 10 4 , wherein The molecular weight ratio of polylactic acid to polyethylene glycol is 40: 1, in another embodiment, the molecular weight of the polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer is 1.52 ⁇ 10 5 , wherein the molecular weight of polylactic acid and polyethylene glycol The ratio is 300: 1.
  • the amlodipine microsphere preparation of the present invention has the following superior technical effects:
  • amlodipine microsphere formulation of the present invention can be used in a variety of routes of administration.
  • the amlodipine microsphere formulation of the present invention is formulated for injection for subcutaneous injection.
  • the drug is slowly released in the body with the degradation of the polymer material, and the release rate is approximately zero-order release mode, and the drug is absorbed into the blood through the subcutaneous tissue to exert antihypertensive effect. .
  • amlodipine microsphere preparation of the present invention After administration of the amlodipine microsphere preparation of the present invention, the concentration in the body is maintained at a stable level for a long time (2 weeks to 3 months), and the blood concentration caused by frequent oral administration is avoided as compared with the ordinary tablet. The change has reduced the occurrence of toxic side effects and improved the safety of patients.
  • the amlodipine microspheres prepared according to the method of the present invention have a round shape and a particle size distribution, and the particle size is in the range of 1 ⁇ 125 ⁇ , the drug loading is more than 1.5%, and the encapsulation efficiency is above 70%.
  • the Ryukyu is a long-acting preparation that can be administered once every 2 weeks to 3 months, which solves the problem of missed medication in patients with hypertension, and the blood concentration in the patient is stable, which greatly reduces the incidence of cardiovascular events.
  • FIG. 1 is an average plasma concentration-time curve of a single subcutaneous injection of 10 mg/kg of amlodipine besylate microspheres in five different samples;
  • Figure 2 shows the in vitro release profile of closodipine besylate microspheres. The best way to implement the invention
  • the microsphere preparation of the invention comprises polylactic acid (PLA), polylactic acid-polyglycolic acid copolymer (PLGA), or polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer (PLA-mPEG) as a carrier material for encapsulating the drug ammonia chloride.
  • the ratio of the carrier material to the drug is 50:1 ⁇ 3:1 (w / w), and the concentration of the carrier material in the oil phase is 1% ⁇ 50% (g / ml).
  • the molecular weight of the carrier material ranges from 5 x 10 3 to 1.5 x 10 5 . Although the molecular weight of the carrier material is less than 5 ⁇ 10 3 and higher than 1.5 ⁇ 10 5 , stable microspheres can be produced, but in clinical applications and medicaments. There is no meaning in learning, so no case study has been conducted.
  • Table 1 Names, specifications and sources of drugs, materials, reagents, etc. Reagent name Standard or level Specifications Manufacturer
  • Citric acid analytical purity 500g Tianjin Chemical Reagent First Plant Disodium hydrogen phosphate Analytical purity 500g
  • Diphenyl phthalate The name, model and manufacturer of the equipment involved in the following examples are shown in Table 2.
  • Example 1 This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was prepared by a liquid-drying method for amlodipine.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was levamlodipine, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine prepared by a liquid drying method.
  • Example 4 The microspheres have a good roundness, a particle size of about 10 to 50 ⁇ m, and a drug loading of 4.5%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was levamlodipine, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine besylate, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was levamlodipine maleate, which was prepared by a liquid drying method.
  • PLGA and levamlodipine maleate were weighed according to the prescription, dissolved in 5 ml of dichloromethane, slowly added to the aqueous phase at a shear rate of 2800 rpm, and sheared for 5 minutes, then stirred at 300 rpm. Hour, slowly warm to 30 ° C, stir for 3 hours, then warm to 40 ° C and stir for 0.5 hours; then first filter with 125 ⁇ mesh, collect the filtrate, then filter with ⁇ mesh, collect the microspheres, wash with appropriate amount of water The microspheres are dried several times, dried and dried at 40 ° C. The microspheres have a good roundness, a particle size of about 1 to 50 ⁇ m, and a drug loading of 11.2%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was L-aspartate amlodipine, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was levamlodipine, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was amlodipine, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was amlodipine camphorsulfonate, which was prepared by a liquid drying method.
  • the PLA and the amlodipine camphorsulfonate were weighed according to the prescription, dissolved in 7.5 ml of a mixed solvent of dichlorosilane:ethyl acetate (75:25), and gradually added to the aqueous phase at a shear rate of 3000 rpm.
  • the cutting is continued for 3 minutes, and then the temperature is gradually raised to 30 ° C, stirred at 300 rpm for 3 hours, and then heated to 40 ° C for 0.5 hour; then filtered through a 125 ⁇ m sieve, the filtrate is collected, and sieved with ⁇ ⁇ The net is filtered, the microspheres are collected, the microspheres are washed several times with appropriate amount of water, the water is filtered, and dried under vacuum at 40 ° C.
  • the microspheres have good roundness, the particle size is about 1 ⁇ 30 ⁇ , and the drug loading is 1.5%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was amlodipine tartrate, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was amlodipine citrate, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, the entrapped drug was levamlodipine, and the hydrazine was prepared by a liquid drying method.
  • PLA-mPEG and levamlodipine dissolve in 5 ml of dichloromethane, slowly add to the aqueous phase at 600 rpm, continue stirring for 30 minutes, then slowly warm to 30. °C, stir for 3 hours, then warm to 40 ° C for 0.5 hour, first filter with 125 ⁇ screen, collect the filtrate, then filter with ⁇ ⁇ sieve, collect 4 balls, wash the microspheres with appropriate amount of water several times, filter Dry water, dried at 40 ° C, that is.
  • the microspheres have good roundness, and the particle size is about 20 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , and the drug loading is 1.6%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine, which was prepared by a liquid drying method.
  • PLA-mPEG and amlodipine dissolve in 5 ml of dichloromethane, slowly add to the aqueous phase at 600 rpm, continue stirring for 30 minutes, then slowly warm to 30 °. C, stir for 3 hours, then warm to 40 ° C for 0.5 hour, first filter with 125 ⁇ screen, collect the filtrate, filter with ⁇ ⁇ sieve, collect the microspheres, wash the microspheres with appropriate amount of water several times, filter dry , dried at 40 ° C, that is.
  • the microspheres have good roundness, the particle size is about 30 ⁇ 1 00 ⁇ , and the drug loading is 3.3%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine fumarate, which was prepared by a liquid drying method.
  • the aqueous phase is 262ml of Labojiao 0.8g, dissolved, that is.
  • the pH of the solution is 262ml of Labojiao 0.8g, dissolved, that is.
  • PLA-mPEG and amlodipine fumarate were weighed according to the prescription, dissolved in 5 ml of a mixed solvent of dichlorosilane:ethanol (65:35), and added to the aqueous phase at a shear rate of 6000 rpm.
  • the cutting was continued for 3 minutes, and the temperature was gradually raised to 30 ° C, stirred at 300 rpm for 2 hours, heated to 40 ° C for 1 hour, and then heated to 70 ° C for 1 hour; then filtered through a 125 ⁇ m sieve to collect the filtrate. Then filter with ⁇ mesh, collect the microspheres, wash the microspheres with appropriate amount of water several times, filter the water, freeze-dry, and obtain.
  • the microspheres have good roundness, the particle size is about 1 ⁇ 10 ⁇ , and the drug loading is 8. V.
  • Example 16 Example 16:
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine adipate, which was prepared by a liquid drying method.
  • PLA-mPEG and amlodipine adipate dissolve in 10 ml of dichloromethane, slowly add water at a shear rate of 3500 rpm, continue cutting for 5 minutes after the addition, and then slowly heat up. Stirring to 30 ° C, 300 rpm for 2 hours, then heating to 35 ° C for 1 hour, then heating to 40 ° C for 0.5 hour; then first filter with 125 ⁇ mesh, collecting the filtrate, and then filtering with ⁇ mesh, collecting Microspheres, the microspheres are washed several times with appropriate amount of water, filtered to dryness, and lyophilized. The microspheres have a good roundness, a particle size of about 1 to 50 ⁇ m, and a drug loading of 13.9%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was levamlodipine gentisate, which was prepared by a liquid drying method.
  • PLA-mPEG and amlodipine gentisate were weighed according to the prescription, dissolved in 5 ml of a mixed solvent of dichloromethane:ethyl acetate (90:10), and slowly added to the aqueous phase at a shear rate of 3000 rpm.
  • the cutting is continued for 5 minutes, and then the temperature is gradually raised to 30 ° C, stirred at 300 rpm for 3 hours, then heated to 40 ° C for 1 hour, and then heated to 70 ° C for 1 hour; then first sieved at 125 ⁇ m The net is filtered, the filtrate is collected, and then filtered with a ⁇ mesh, 4 balls are collected, the microspheres are washed several times with an appropriate amount of water, the water is filtered, and dried under vacuum at 40 ° C. The microspheres have good roundness, the particle size is about 1 ⁇ 50 ⁇ , and the drug loading is 15. 0%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine benzenesulfonate, which was prepared by a liquid drying method.
  • PLA-mPEG and amlodipine besylate were weighed according to the prescription, dissolved in 3 ml of a mixed solvent of dichlorosilane:ethyl acetate (65:35), and slowly added at a shear rate of 3000 rpm. In the aqueous phase, continue to shear for 5 minutes after the addition, then slowly increase the temperature to 30 ° C, stir at 300 rpm for 3 hours, then warm to 40 ° C for 1 hour, then warm to 70 ° C for 1 hour; The mixture was filtered through a 125 ⁇ screen, and the filtrate was collected, filtered through a ⁇ sieve, and the pellet was collected.
  • microspheres were washed several times with an appropriate amount of water, dried with water, and dried at 40 ° C.
  • the microspheres have a good roundness, a particle size of about 1 to 50 ⁇ m, and a drug loading of 28.1%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PCL, and the entrapped drug was amlodipine besylate, which was prepared by a liquid drying method.
  • PCL and amlodipine besylate were weighed according to the prescription, dissolved in 5 ml of a mixed solvent of chloroform:ethyl acetate (9:1), slowly added to the aqueous phase at a shear rate of 2500 rpm, and continued after the addition. After shearing for 3 minutes, the temperature was gradually raised to 30 ° C, stirred at 300 rpm for 1 hour, and then heated to 40 ° C for 0.5 hour. Then, the mixture was filtered through a 125 ⁇ m sieve, and the filtrate was collected, and then filtered through a mesh of ⁇ . Ball, wash the microspheres several times with appropriate amount of water, drain the water, and dry at 40 ° C. The microspheres have good roundness, the particle size is about 1 ⁇ 50 ⁇ , and the drug loading is 8. 1%.
  • Example 20 Example 20
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PCL, and the entrapped drug was amlodipine prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine besylate, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine besylate, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine benzenesulfonate, which was prepared by a liquid drying method.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine benzenesulfonate, which was prepared by spray drying.
  • PLA-mPEG ( Mw-20000/2000 ) 8.67g
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine besylate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was amlodipine besylate, which was prepared by spray drying.
  • PLA glyceryl monostearate, dibutyl sebacate and amlodipine besylate were weighed according to the prescription, and dissolved in a mixed solvent of chloroform:ethyl acetate (8:2), spray-dried,
  • the inlet air temperature is 80 ° C
  • the ring fan wind is 90%
  • the nitrogen flow rate is 5 L/min
  • the peristaltic pump speed material flow rate
  • the obtained microspheres have good roundness
  • the particle size is about 1 ⁇ 20 ⁇
  • the drug loading is 8.5%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PCL, and the entrapped drug was amlodipine besylate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine sulfonate, which was prepared by spray drying.
  • PLA-mPEG, dibutyl benzoate, talc and amlodipine sulfonate were weighed according to the prescription.
  • Ultrasonic solution was added to tetrahydrofuran to dissolve, spray drying, the inlet air temperature was 50 °C, and the wind power of the ring fan was 70%.
  • the obtained drum ball has a good roundness, a particle size of about 1 ⁇ 20 ⁇ , and a drug loading of 5.3%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine ethanesulfonate, which was prepared by spray drying.
  • PLA-mPEG ( Mw-5000/2000 ) l .Og
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine maleate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was aspartate amlodipine, which was prepared by spray drying.
  • PLA-mPEG, dioctyl sebacate, cholesterol and amlodipine amlodipine were weighed according to the prescription, dissolved in chloroform:ethyl acetate (8:2), spray-dried, and the inlet air temperature was 65. °C, air blower wind 70%, nitrogen flow 5L/min, peristaltic pump speed (material flow) 10%.
  • the obtained microspheres have a good roundness, a particle size of about 1 to 30 ⁇ m, and a drug loading of 7.3%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was pyroglutamate amlodipine, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine gentisate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine dichloroacetate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine p-chlorobenzoate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was amidoxime p-fluorobenzoate, which was prepared by spray drying.
  • PLA ( Mw-20000 ) l.Og Dibutyl sebacate o. ig
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG (Mw-40000/2000), and the entrapped drug was amlodipine cinnamate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine niacin, which was prepared by spray drying.
  • PLA-mPEG ( Mw- 10000/2000 ) l .Og
  • PLA-mPEG, dibutyl sebacate, glyceryl monostearate and amlodipine niacin were weighed according to the prescription.
  • Ultrasonic solution was added to ethyl acetate to dissolve, spray-dry, and the inlet air temperature was room temperature.
  • the obtained microspheres have a good roundness, a particle size of about 1 to 30 ⁇ m, and a drug loading of 6.8%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine lipoate, which was prepared by spray drying.
  • This embodiment provides a preferred formulation and preparation of an amlodipine microsphere preparation of the present invention.
  • Preparation method The carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was amlodipine camphorsulfonate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was lactate amlodipine, which was prepared by spray drying.
  • PLA-mPEG, dibutyl sebacate, cholesterol and amlodipine lactate were weighed according to the prescription. Ultrasonic solution was added to dichloromethane to dissolve, spray drying, the inlet air temperature was 30 °C, and the ring fan wind was 70%. Nitrogen flow rate 5L/min, peristaltic pump speed (material flow rate) 10%. 4% ⁇ The obtained ball has a good roundness, a particle size of about 1 ⁇ 20 ⁇ , a drug loading of 6.4%.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine tartrate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLGA, and the entrapped drug was amlodipine citrate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA-mPEG, and the entrapped drug was amlodipine fumarate, which was prepared by spray drying.
  • This example provides a preferred formulation and preparation method for preparing an amlodipine microsphere formulation of the present invention.
  • the carrier material used in this example was PLA, and the entrapped drug was amlodipine adipate, which was prepared by spray drying.
  • PLA ( Mw-20000 ) l.Og
  • LC system Agilent 1 100 LC system (including G1311A quaternary infusion pump, G1367A autosampler, G1316A column oven and G1322A degasser), Agilent, USA; MS/MS System: TSQ Quantum Ultra triple quadrupole mass spectrometer with atmospheric piezoelectric ion source; Data acquisition: Xcalibur 2.0.7 software, Thermo Finnigan, USA.
  • Reagents acetonitrile, chromatographically pure. Tannic acid, analytically pure.
  • Drug test Amlodipine besylate drug substance: 99.6%.
  • Test samples 4 samples of amlodipine besylate microspheres, wherein: prescription 1 is the sample obtained in example 21; prescription 2 is the sample obtained in example 22; prescription 3 is the sample obtained in example 24; prescription 4 and prescription 5 All were the samples obtained in Example 23.
  • Sample solvent 1 (per lml sample contains: mannitol 50mg, sodium carboxymethyl cellulose
  • Sample solvent 2 per lml sample contains: mannitol 50mg, sodium carboxymethyl cellulose 5mg, Tween -80 lmg and water for injection: 2 bottles, 50ml / bottle.
  • the prescriptions 1, 2, 3, and 4 are dispersed by the solvent 1 and the prescription 5 is dispersed by the solvent 2 .
  • the concentration of amlodipine in rat plasma was determined by LC/MS/MS method. Sample pretreatment was carried out by protein precipitation method. The linear range of the analytical method was determined by deuterated amlodipine.
  • the peak times of the five samples were all 1 hour. All the five samples had a certain burst in the early stage. Except for the prescription 2, the blood concentrations of the other four kinds were more stable and stable at 1.0 ng/ml. Both prescription 1 and prescription 2 use PLGA as the carrier material, and the weight average molecular weight is also the same, except that the molar ratio of lactic acid to glycolic acid is different during polymerization, the molar ratio of prescription 1 is 75:25, and the prescription 2 is 50:50. The release rate of prescription 2 was significantly higher than that of prescription 1, indicating that the content of glycolic acid in PLGA increased and the release rate increased.
  • sample of Formulation 3 was prepared by spray drying, and its Cmax was much larger than the other four prescriptions, possibly related to the fact that the sample was not washed at the later stage of preparation, and the unencapsulated drug was not removed.
  • the same sample (sample 4 and sample 5) uses different sample solvents (solvent 1 does not contain Tween-80, solvent 2 contains 0.1% Tween-80, the rest are the same) as a dispersant, and its release characteristics are similar, indicating dispersion Whether or not the surfactant is contained in the agent has no significant effect on the drug release characteristics of the drug-loaded microspheres. In addition, there was no irritating reaction at the site of administration by pathological examination, indicating that the amlodipine besylate microspheres have good biocompatibility.
  • Example 48
  • Drug test amlodipine besylate, purity 99.6%, Ningbo Dahongying Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Reagents sterol, chromatographic grade, US TEDIA; potassium dihydrogen phosphate, sodium lauryl sulfate, analytical grade, Tianjin Komi Chemical Reagent Co., Ltd.
  • Sample 1 Amlodipine besylate microspheres, the carrier material was PLGA (75/25, Mw-40000), and the drug loading was 5.9%, which was the sample obtained in Example 19.
  • Sample 3 Amlodipine besylate ruthenium, carrier material is PLA-mPEG
  • Sample 4 Amlodipine besylate ruthenium, carrier material is PLA-mPEG
  • Chromatographic conditions using high performance liquid chromatography.
  • the octadecylsilane-bonded silica gel was used as a filler, and a methanol-0.03 mol/L potassium dihydrogen phosphate solution (70:30) was used as a mobile phase, and the detection wavelength was 237 nm.
  • the number of theoretical plates should be no less than 2000 according to the amlodipine peak.
  • amlodipine besylate was accurately weighed, and the mobile phase was dissolved and diluted into a solution containing 3 O g per 1 ml as a reference solution. Precisely measure 20 ⁇ 1 of the reference solution and the test solution, inject into the chromatograph, record the chromatogram, and calculate the cumulative release amount by peak area according to the external standard method.
  • microsphere preparation characterized in that the microsphere preparation comprises:
  • one or more carrier materials selected from the group consisting of polylactic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer and polycaprolactone;
  • the amlodipine compound is a racemic amin of amlodipine, a pure stereoisomer, especially an enantiomer or diastereomer, or a stereoisomer in a desired ratio. a mixture, preferably a racemate or a levo isomer
  • amlodipine microsphere preparation according to claim 1, wherein the globule has a particle diameter of 1 ⁇ m to ⁇ 25 ⁇ -. preferably 1 ( um ⁇ 1 ⁇ ⁇ , more preferably 1 Let * ⁇ 50 ⁇ .:! ⁇ «
  • amlodipine microsphere preparation according to claim 1 or 2, wherein:
  • the solvate of the amlodipine compound is a hydrate of amlodipine;
  • the pharmaceutically acceptable salt of amlodipine is an organic acid salt of amlodipine, preferably an organic acid salt selected from the group consisting of amlodipine besylate, amlodipine mesylate, amlodipine ethanesulfonate.
  • amlodipine microsphere preparation is prepared by a liquid drying method, the method comprising the steps of:
  • the organic solvent in the oil phase is dichloromethane, or a mixed solution of dichloromethane and ethanol, or a mixed solution of dichloromethane and ethyl acetate;

Description

„^
氨氯地平微球制剂、 其制备方法及应用 本申请要求 2009年 4月 15 日递交的中国发明专利申请号 200910022 030.1的优先权。 技术领域
本发明涉及医药技术领域。 具体地， 本发明涉及一种载药微球制剂、 其制备方法及应用。 更具体地， 本发明涉及一种氨氯地平微球制剂、 其制 备方法及应用。 背景技术
高血压是最常见的心血管疾病。 现代生活水平提高后， 从食物中摄取 的肉和蛋白质过剩， 加之工作繁忙运动量减少， 肥胖患者日益增加， 诸多 因素导致了高血压患者日增。 近 20年来， 高血压患者的平均年龄提前了 十岁。 目前全球约有 10亿人患有高血压， 占成人的 20%, 到 2025年可能 增至 15亿。 在中国， 18岁以上的年龄中， 有 18.8%的患者有高血压倾向， 据不完全统计， 目前中国有高血压 1.6亿人。 医学研究表明： 收缩压 /舒张 压每升高 20/10mmHg, 就会使患者心血管疾病死亡的风险增加一倍。 高血 压已经成为中国乃至世界最严重的重大公共卫生问题。
但在目前， 人群对高血压的知晓率、 治疗率和控制率都很低， 高血压 治疗率仅为 24.7%， 控制率仅为 6.1%。 这其中一个重要的原因， 就是因为 高血压是终身疾病， 患者需要终身服用降压药， 而且及时、 按时吃药是控 制高血压的最好办法。 高血压虽然不能治愈， 但只要控制得好， 可终身无 事， 高血压患者出外时， 最好随身携带降压药， 以防意外。 而多数患者却 难以做到这一点， 所以漏服事件时常发生， 常见的脑卒中 （俗称 "中风，，） 和脑溢血都是因为突然停药和用药不及时导致的。 另外， 每天不按时服药 也是常见的现象， 这会导致患者血压波动较大， 从而升高心血管事件的发 生率。
氨氯地平是一种已知的钙拮抗剂类抗高血压药， 英文名称：
Amlodipine, 中文别名： 阿洛地平、 苯曱酸氨氯地平、 二氢吡啶磺酸盐， 商品名：络活喜、侨合安；分子式： C2。H25N205C1.C6H603S;分子量： 567.06, 氨氯地平或者氨氯地平的有机酸盐为外消旋体， 其消旋体和左旋异构体具 有药理活性， 右旋异构体几乎没有药理活性。 氨氯地平在保留钙拮抗剂优 点的基础上， 较好地克服了传统钙拮抗剂药代动力学的缺陷， 使其比传统 的二氢吡啶类钙拮抗剂具有更多的优点， 减少了因扩张血管引起的反射性 心动过速、 面色潮红、 头痛等副作用的发生率， 易为高血压、 心肌缺血等 患者所耐受。
目前需要开发一种血药浓度达峰平緩、 半衰期长、 生物利用度高， 且 可以制成长效制剂的氨氯地平或者氨氯地平的有机酸盐药物制剂。 发明内容
为有助于理解本发明， 下面定义了一些术语。 本文定义的术语具有本 发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。
除非另外说明， 本文所用的术语 "氨氯地平" 是指氨氯地平的任选的 外消旋体、 单纯立体异构体， 尤其是对映异构体或非对映异构体， 或以任 意所需比例混合的立体异构体混合物的形式； 所述 "氨氯地平" 形式是以 它们的酸的形式或以它们的盐的形式， 或以它们的溶剂化物， 尤其是水合 物的形式存在。 该术语还包括各个（R )和（S )对映体， 可以将它们作为 其盐、 主要是游离的即与低于 5 %、 优选低于 2 %、 特别是低于 1% 的另 一对映体或作为按任意比例的这类对映体的混合物使用， 所述的对映体的 混合物包括含有基本上等量的两种对映体的外消旋混合物。
除非另外说明， 活性成分的用量指的是氨氯地平或其药学上可接受的 盐或其溶剂化物的重量。
除非另外说明， 本文所用的术语 "药学上可接受的盐" 可被理解成由 具有生理学上-尤其在作为药物施加至人类和 /或哺乳动物时可接受的盐。 盐包括酸加成的盐， 所述的酸例如有盐酸、 富马酸、 马来酸、 柠檬酸或琥 珀酸， 所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
除非另外说明， 本文所用的术语 "治疗有效量" 系指可产生有效作用 的药物用量（在实际治疗过程中， 由于接受治疗的患者年龄、 体重、 发病 经历和病情的严重程度、 可接受的给药途经等因素和条件不同， 该治疗的 有效量可以作适当调整， 最终服量由医生决定） 。 本发明的一个目的在于， 提供一种适于在体内长时间维持稳定血药浓 度的氨氯地平微球制剂； 本发明的另一个目的在于， 提供一种所述氨氯地 平微球制剂的制备方法； 本发明的还一个目的在于， 提供所述氨氯地平微 球制剂的应用。 因此， 针对上述发明目的， 本发明提供以下技术方案：
一方面，本发明提供一种氨氯地平微球制剂，该微球制剂包含聚乳酸、 聚乳酸-聚羟乙酸共聚物、 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或者聚己内酯作为 载体材料。
优选地， 在本发明的氨氯地平微球制剂中， 所述微球的粒径为 1 μιη ~
125μιη, 更优选地， 所述微球的粒径为 Ι μιη ~ ΙΟΟμιη, 最优选地， 所述微 求的粒径为 Ι μπι ~ 50μηι„
优选地，在本发明的氨氯地平微球制剂中， 所述微球的载药量为 1.5% 以上。 另一方面， 本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法， 该方 法以聚乳酸、 聚乳酸 -聚羟乙酸共聚物、 聚乳酸 -聚乙二醇嵌段共聚物或者 聚己内酯等生物可降解材料作为载体材料包封药物氨氯地平。 优选地， 釆 用液中干燥法制备载药微球， 该方法包括以下步骤：
1 )将药物与载体材料溶于有机溶剂中制成油相， 其中药物与载体材 料的质量比为 1 :50 ~ 1 :3 , 载体材料的相对分子质量在 5 χ 103 ~ 1.5χ 105之 间， 载体材料在油相中的浓度为 1% ~ 50% ( g/ml ) ；
所述的油相中的有机溶剂为二氯曱烷， 或二氯曱烷与乙醇的混合溶 液， 或二氯曱烷与乙酸乙酯的混合溶液；
2 )然后将油相加入到水相中，并使油相与水相的体积比为 1 :300 ~ 1 :5 ; 经机械搅拌或高速剪切充分乳化， 得到 o/w乳液， 对 o/w乳液进行搅拌 并升温， 使 o/w乳液中的有机溶剂完全挥发；
所述的水相为表面活性剂溶液、 单糖或多糖溶液、 多元醇溶液、 纤维 素溶液、 胶质溶液其中的一种或几种混合溶液； 水相的 pH值在 3.0 ~ 10.5 的范围内， 调节 pH值的物质可以为无机酸、 有机酸、 无机碱、 有机碱或 緩冲盐；
3 ) 经过滤、 洗涤、 收集微球， 干燥后即得载有药物的微球。 针对本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法， 在一些实施 方案中， 在本发明的制备方法中， 用作水相的溶液为表面活性剂溶液， 例 如为油酸钠溶液、 吐温 -80溶液或十二烷基硫酸钠溶液等； 在一些实施方 案中， 在本发明的制备方法中， 用作水相的溶液为单糖或多糖溶液， 例如 为葡萄糖溶液、 蔗糖溶液或海藻糖溶液等； 在一些实施方案中， 在本发明 的制备方法中， 用作水相的溶液为多元醇溶液， 例如为甘露醇溶液、 聚乙 烯醇 （PVA )溶液、 甘油溶液或丙二醇溶液等； 在一些实施方案中， 在本 发明的制备方法中， 用作水相的溶液为纤维素溶液， 例如为曱基纤维素溶 液、 羧曱基纤维素溶液或羟丙曱纤维素溶液等； 在一些实施方案中， 在本 发明的制备方法中， 用作水相的溶液为胶质溶液， 例如为明胶溶液、 阿拉 伯胶溶液、 西黄蓍胶溶液、 黄原胶溶液或瓜尔胶溶液等。 优选地， 用作水 相的溶液的浓度为 0.01% ~ 50.0% ( g/ml ) 。
针对本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法， 在本发明的 一个实施方案中， 采用乳液溶剂蒸发法对 o/w乳液进行搅拌并升温， 使 o/w乳液中的有机溶剂完全挥发。
针对本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法， 在本发明的 一个实施方案中， 所述的干燥方法为冷冻干燥， 在另一个实施方案中， 所 述的干燥方法为在 80°C以下进行常压或真空干燥。
针对本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂的制备方法， 在本发明的 一个实施方案中， 所述的二氯曱烷与乙醇的体积百分比为 65 ~ 100:0 ~ 35 , 在本发明的另一个实施方案中， 所述的二氯曱烷与乙酸乙酯的体积百分比 为 65 ~ 100:0 ~ 35。 再一方面， 本发明还提供采用喷雾干燥法制备氨氯地平微球制剂的方 法， 该方法包括以下步骤：
1 )将药物、 载体材料溶于有机溶剂系统中， 得到溶液；
2 ) 以雾状将上述溶液喷到喷雾干燥设备的干燥塔中， 并进行干燥、 分离、 收集。 优选地， 其中步骤 1 ) 中还包括将增塑剂溶于有机溶剂中。
进一步优选地， 所述增塑剂可选自苯曱酸二曱酯、 苯曱酸二乙酯、 苯 曱酸二丁酯、 邻苯二曱酸二辛酯、 邻苯二曱酸二丁酯、 癸二酸二辛酯、 癸 二酸二丁酯、 枸橼酸三丁酯、 乙酰基枸橼酸三丁酯和三甘油醋酸酯中的一 种或多种； 所述增塑剂与所述载体材料的质量比为 0% ~ 50%。
优选地， 其中步骤 1 )还包括将抗粘剂溶于或分散于所述溶液中。 进一步优选地， 所述抗粘剂是胆固醇、 单硬脂酸甘油酯、 滑石粉、 硅 胶、 硬脂酸镁中的一种或多种， 所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为 0% ~ 100%。
优选地， 在本发明提供的利用喷雾干燥法制备所述氨氯地平微球制剂 的方法中， 所述有机溶剂可选自二氯曱烷、 氯仿、 四氢呋喃、 乙醇和乙酸 乙酯或其混合物。 优选地， 在本发明提供的利用喷雾干燥法制备所述氨氯地平微球制剂 的方法中， 载体材料在有机溶剂系统中的浓度为 0.1% ~ 50% (g/ml)。
优选地， 在本发明提供的利用喷雾干燥法制备所述氨氯地平微球制剂 的方法中， 药物在有机溶剂系统中的浓度优选为 0.01% ~ 50% (g/ml)。
优选地， 在本发明提供的利用喷雾干燥法制备所述氨氯地平微球制剂 的方法中， 其中喷雾干燥时的进风温度为优选为室温〜 80 °C； 另一方面， 本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂用于治疗高血压。 再一方面， 本发明提供本发明的氨氯地平微球制剂在制备用于治疗高 血压的药物中的应用。
根据本发明的一些优选实施方案， 在所述的氨氯地平微球制剂中， 所 述氨氯地平为氨氯地平单体或者氨氯地平的有机酸盐， 其为消旋体或者左 旋异构体。
根据本发明的一些优选实施方案， 所述氨氯地平的有机酸盐可选自： 苯磺酸氨氯地平、 曱磺酸氨氯地平、 乙磺酸氨氯地平、 马来酸氨氯地平、 门冬氨酸氨氯地平、 焦谷氨酸氨氯地平、 龙胆酸氨氯地平、 二氯乙酸氨氯 地平、 对氯苯曱酸氨氯地平、 对氟苯曱酸氨氯地平、 肉桂酸氨氯地平、 烟 酸氨氯地平、 硫辛酸氨氯地平、 樟脑磺酸氨氯地平、 乳酸氨氯地平、 酒石 酸氨氯地平、 柠檬酸氨氯地平、 富马酸氨氯地平和己二酸氨氯地平其中的 一种或多种。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸 -聚羟乙酸共聚物， 所包载的药物为氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸 -聚羟乙酸共聚物， 所包载的药物为左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸 -聚羟乙酸共聚物， 所包载的药物为苯磺酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸 -聚羟乙酸共聚物， 所包载的药物为马来酸左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸 -聚羟乙酸共聚物， 所包载的药物为 L-门冬氨酸氨氯地平。
在这些实施方案中， 聚乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为 5χ103 ~ 1.5x10s, 优选聚乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为 1 χ104 ~ ΙχΙΟ5, 更优选聚 乳酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为 1χ104 ~ 5χ104。 在一个实施方案中， 聚乳 酸-聚羟乙酸共聚物的分子量为 ΙχΙΟ4,在另一个实施方案中，聚乳酸-聚羟乙 酸共聚物的分子量为 2χ104, 在另一个实施方案中， 聚乳酸-聚羟乙酸共聚物 的分子量为 5χ104。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸， 所包载的药物为氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸， 所包载的药物为左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸， 所包载的药物为樟脑磺酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸， 所包载的药物为酒石酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸， 所包载的药物为柠檬酸左旋氨氯地平。
在这些实施方案中， 聚乳酸的分子量为 5xl03~ 1.5xl05, 优选聚乳酸的 分子量为 5χ103~ 1χ105， 更优选聚乳酸的分子量为 5χ103~7.5χ104。 在一个 实施方案中， 聚乳酸的分子量为 5χ103, 在另一个实施方案中， 聚乳酸的分 子量为 IxlO4, 在另一个实施方案中， 聚乳酸的分子量为 2χ104, 在另一个实 施方案中， 聚乳酸的分子量为 5χ104, 在另一个实施方案中， 聚乳酸的分子 量为 7.5χ104。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物 , 所包载的药物为左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物， 所包载的药物为氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物， 所包载的药物为富马酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物， 所包载的药物为己二酸氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物， 所包载的药物为龙胆酸左旋氨氯地平。
在本发明的一个优选实施方案中， 所述氨氯地平微球制剂中， 载体材 料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物， 所包载的药物为苯磺酸氨氯地平。
在优选的实施方案中， 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量为约 5xl03〜约 1.5χ105。 在一个实施方案中， 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的分子 量为 7χ 103，其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为 5:2。在另一个实施方案中， 聚乳酸 -聚乙二醇嵌段共聚物的分子量为 1.2χ 104, 其中聚乳酸与聚乙二醇的 分子量比为 5: 1 , 在另一个实施方案中， 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物分子量 为 2.2χ 104， 其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为 10: 1， 在另一个实施方案 中， 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物分子量为 4.2x l04, 其中聚乳酸与聚乙二醇 的分子量比为 20: 1 , 在另一个实施方案中， 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物分 子量为 8.2χ 104， 其中聚乳酸与聚乙二醇的分子量比为 40: 1， 在另一个实施 方案中， 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物分子量为 1.52χ 105，其中聚乳酸与聚乙 二醇的分子量比为 300: 1。 与以往制的氨氯地平制剂相比， 本发明的氨氯地平微球制剂具有以下 的优越技术效果：
本发明的氨氯地平微球制剂可以用于不同的给药途径。 在一个实施方 案中， 本发明的氨氯地平微球制剂制成注射剂供皮下注射使用。
本发明的氨氯地平微球制剂给药后， 在体内随着高分子材料的降解而 緩慢释放药物， 释药速度为近似 0级释放模式， 药物经皮下组织吸收入血 液， 发挥抗高血压作用。
本发明的氨氯地平微球制剂给药后， 体内浓度长时间 （2周〜 3月 ） 维持在一个稳定的水平， 与普通的片剂相比， 避免了频繁口服用药带来的 血药浓度的变化， 减少了毒副作用的发生， 提高了患者用药的安全性。 根 据本发明方法制得的氨氯地平微球，形态圓整，粒径分布均勾，粒径在 1 ~ 125μηι范围内， 载药量达 1.5%以上， 包封率在 70%以上。 该敖球为长效 制剂， 可每 2周〜 3月给药一次， 解决了高血压患者的漏服药事件， 而且 患者体内血药浓度平稳， 大大减少了心血管事件的发生率。 附图说明
以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中： 图 1为大鼠单次皮下注射 10 mg/kg苯磺酸氨氯地平微球五种不同样品 后的平均血浆浓度-时间曲线；
图 2、 图 3为苯磺酸氯氨地平微球体外释药曲线。 实施发明的最佳方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细说明， 但是本发明并不仅仅 局限于以下实施例。
本发明的微球制剂选用聚乳酸（PLA) 、 聚乳酸-聚羟乙酸共聚物 ( PLGA ) 、 或者聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物 （PLA-mPEG)作为载体材料 包封药物氨氯地平， 载体材料与药物的比例为 50:1 ~3:1 (w/w) , 载体材料 在油相中的浓度为 1% ~ 50% ( g/ml ) 。 以下实施例中， 载体材料的分子量范 围为 5xl03~ 1.5xl05,虽然载体材料的分子量低于 5χ103和高于 1.5χ105时仍 能制成质量稳定的微球， 但在临床应用和药剂学上已无任何意义， 故未进行 实例考察。
以下实施例中所涉及的药物、 载体材料、 试剂等标准及来源见表 1。 表 1 药物、 材料、 试剂等名称、 规格及来源 试剂名称 标准或级别 规格 生产厂家
苯磺酸氨氯地平 CP2005 原料 宁波大红鹰药业股份有限公司 氨氯地平 企业标准 原料 西安力邦制药有限公司 左旋氨氯地平
马来酸氨氯地平
马来酸左旋氨氯地平
L-门冬氨酸氨氯地平
甲磺酸氨氯地平
乙磺酸氨氯地平
焦谷氨酸氨氯地平
二氯乙酸氨氯地平
樟脑磺酸氨氯地平
酒石酸氨氯地平
柠檬酸氨氯地平
柠檬酸左旋氨氯地平
富马酸氨氯地平
己二酸氨氯地平
龙胆酸氨氯地平
对氯苯曱酸氨氯地平
对氟苯曱酸氨氯地平
肉桂酸氨氯地平
烟酸氨氯地平
石克辛酸氨氯地平 乳酸氨氯地平
龙胆酸左旋氨氯地平
PLGA 企业标准 载体材料 成都有机化学有限公司
PLA-mPEG 企业标准 载体材料 西安力邦医药科技有限责任公司
PLA 企业标准 载体材料 济南健宝开元生物材料有限公司
PCL 企业标准 载体材料 西安力邦医药科技有限责任公司 二氯甲烷 分析纯 500ml
氯仿 分析纯 500ml
聚乙烯醇 化学纯 500g
天津市科密欧化学试剂有限公司 单硬脂酸甘油酯 化学纯 100g
磚酸二氢钾 分析纯 500g
十二烷基 4酸钠 分析纯 500g
曱基纤维素 500g
药用 山东瑞泰化工有限公司 羟丙基甲基纤维素 500g
柠檬酸 分析纯 500g 天津市化学试剂一厂 磷酸氢二钠 分析纯 500g
乙醇 分析纯 500ml
乙酸乙酯 分析纯 500ml
西安化学试剂厂 氢氧化钠 分析纯 500g
盐酸 分析纯 2500ml
硼砂 分析纯 500g
吐温 -80 企业标准 500g 英国 CRODA公司 油酸 1 100g
企业标准 西安力邦制药有限公司 胆固醇 100g
阿拉伯胶 食品级 500g 泰安市利达胶业有限公司 黄原胶 食品级 1.0kg 法国罗纳
西原蓍胶 食品级 1.0kg 上海喜润化学工业有限公司
4宁檬酸二氢钾 分析纯 500g 湖南洞庭柠檬酸化学有限公司 海藻糖 食品级 1.0kg 海宁中诺生物工程有限公司 葡萄糖 分析纯 500g 北京精求化工有限公司 曱醇 色谱纯 4L 美国 TEDIA公司 甘油 CP2005 2.5L 汕头氨基酸有限公司 甘露醇 CP2005 25kg 北京化工厂 硬脂酸镁 CP2005 25kg 安徽山河药用辅料有限公司 滑石粉
硅胶（粉状） 地方标准 1kg 山东聊城阿华制药厂 癸二酸二丁酯
癸二酸二辛酯
三甘油醋酸酯
乙酰基枸橼酸三丁酯
化学纯 100g 临沂市亨元塑料助剂有限公司 枸橼酸三丁酯
邻苯二曱酸二丁酯
苯曱酸二丁酯
苯曱酸二曱酯 以下实施例中所涉及的仪器设备名称、 型号及生产厂家见表 2。
表 2 仪器、 设备名称、 型号及厂商
Figure imgf000011_0001
实施例 1: 本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为氨氯地平 采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000012_0001
按处方量称取 PLGA及氨氯地平，加入二氯曱烷 5ml中溶解，在 500rpm 搅拌条件下， 加入水相中， 继续搅拌 1小时， 然后緩緩升温至 40°C， 搅拌 2小时； 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收 集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C烘干， 即得。 微球圓整 度较好， 粒径约 10 ~ 100μηι， 载药量 4. 1%。 实施例 2:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为左旋氨氯 地平,采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000012_0002
制法:
按处方量称取 PLGA及左旋氨氯地平， 加入二氯曱烷 8ml中溶解， 在 300rpm搅拌条件下， 緩緩加入水相中， 继续搅拌 0.5小时， 然后緩緩升温 至 40°C , 搅拌 3小时， 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη 筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C减压干燥， 即得。 微球圆整度较好， 粒径约 30 ~ 125μπι, 载药量 11. 7%。 实施例 3:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA, 包载的药物为氨氯地平 采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000013_0001
制法:
按处方量称取 PLGA及氨氯地平， 加入二氯曱烷：乙醇 （8:2 ) 的混合 溶剂 20ml中溶解， 在 2800rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 继续剪切 15分钟， 然后以 300rpm速度搅拌 0.5小时， 緩緩升温至 30°C , 搅拌 2小 时，再升温至 40°C搅拌 1小时，升温至 70°C搅拌 1小时， 然后先以 125μιη 筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμπι筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球 数次， 冷冻干燥（预冻温度 _ 40°C， 主干燥温度 35°C ) , 即得。 微球圓整 度较好， 粒径约 10 ~ 50μιη, 载药量 4. 5%。 实施例 4:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为左旋氨氯 地平,采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000013_0002
制法:
按处方量称取 PLGA及左旋氨氯地平， 加入二氯曱烷 5ml中溶解， 在 2800rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 继续剪切 5分钟， 然后以 300rpm 速度搅拌 0.5小时， 緩緩升温至 30°C， 搅拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时； 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收 集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C烘干， 即得。 微球圓整 度较好， 粒径约 10 ~ 50μιη, 载药量 8. 3%。 实施例 5:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA, 包载的药物为苯磺酸氨 氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000014_0001
制法:
按处方量称取 PLGA及苯磺酸氨氯地平， 加入二氯曱烷 5ml中溶解， 在 2800rpm剪切速度下，緩緩加入水相中，继续剪切 5分钟，然后以 300rpm 速度搅拌 0.5小时， 緩緩升温至 30°C：， 搅拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收 集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C烘干， 即得。 微球圆整 度较好， 粒径约 1 ~ 30μιη, 载药量 8. 0%。 实施例 6:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为马来酸左 旋氨氯地平,采用液中干燥法进行制备。
处方:
原、 辅料名称 用量
马来酸左旋氨氯地平 0.075g 油相 PLGA ( 50/50, Mw-40000 ) 0.5g
二氯曱烷 5ml
Figure imgf000015_0001
制法：
按处方量称取 PLGA及马来酸左旋氨氯地平，加入二氯曱烷 5ml中溶 解， 在 2800rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 继续剪切 5分钟， 然后以 300rpm速度搅拌 0.5小时，緩緩升温至 30°C ,搅拌 3小时，再升温至 40 °C 搅拌 0.5小时； 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμηι筛网过 滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C烘干， 即得。 微 球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 50μπι, 载药量 11. 2%。 实施例 7:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为 L -门冬 氨酸氨氯地平,采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000015_0002
制法:
按处方量称取 PLGA及 L-门冬氨酸氨氯地平，加入二氯曱烷 5ml中溶 解， 在 2800rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 继续剪切 5分钟， 然后以 300rpm速度搅拌 0.5小时，緩緩升温至 30°C ,搅拌 3小时，再升温至 40°C 搅拌 0.5小时， 然后先以 125μπι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμπι筛网过 滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C烘干， 即得。 微 球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 60μπι, 载药量 3. 8%。 实施例 8:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA， 包载的药物为左旋氨氯地 平,采用液中干燥法进行制备。
处方： 原、 辅料名称 用量
左旋氨氯地平 o.ig
油相 PL A ( Mw=75000 )
二氯曱烷 50ml
0.5%吐温 -80溶液， 以
水相 0.1mol/L盐酸溶液调节 pH值为 250ml
3.0
制法:
按处方量称取 PLA及左旋氨氯地平， 加入二氯曱烷 50ml中溶解， 在 350rpm搅拌速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续搅拌 30分钟， 然后緩 緩升温至 30°C ,搅拌 3小时，再升温至 40°C搅拌 1小时； 然后先以 125μιη 筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球 数次， 滤干水分， 40°C烘干， 即得。 微球圓整度较好， 粒径约 10 ~ 100μιη， 载药量 14. 5%。 实施例 9:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA, 包载的药物为氨氯地平， 采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000016_0001
按处方量称取 PLA及氨氯地平，加入二氯曱烷 10ml中溶解，在 600rpm 搅拌速度下， 緩緩加入水相中， 加完后 350rpm速度继续搅拌 30分钟， 然 后緩緩升温至 30°C , 搅拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时； 然后先以 125μηι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集 4敖球， 以适量水 洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C烘干， 即得。 微球圓整度较好， 粒径约 5 ~ Ι ΟΟμπι, 载药量 7. 7%。 实施例 10:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA, 包载的药物为樟脑磺酸氨 氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000017_0001
制法:
按处方量称取 PLA及樟脑磺酸氨氯地平， 加入二氯曱烷：乙酸乙酯 ( 75:25 )的混合溶剂 7.5ml中溶解， 在 3000rpm剪切速度下， 緩緩加入水 相中， 加完后继续剪切 3分钟， 然后緩緩升温至 30°C， 300rpm速度搅拌 3 小时，再升温至 40°C搅拌 0.5小时；然后先以 125μπι筛网过滤，收集滤液， 再以 Ι μιη筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C 真空干燥， 即得。 微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 30μηι, 载药量 1. 5%。 实施例 11:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA, 包载的药物为酒石酸氨氯 地平,采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000017_0002
制法:
按处方量称取 PLA及酒石酸氨氯地平， 加入二氯曱烷 5ml中溶解, 在 5 OOOrpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续剪切 3分钟， 然后 緩緩升温至 30°C , 300rpm速度搅拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时； 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集 i球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C真空干燥， 即得。 微球圓整度较 好， 粒径约 1 ~ 10μιη, 载药量 1. 6%。 实施例 12:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA, 包载的药物为柠檬酸氨氯 地平,采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000018_0001
制法:
按处方量称取 PLA及柠檬酸左旋氨氯地平， 加入二氯曱烷 10ml中溶 解， 在 5000rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续剪切 3分钟， 然后緩緩升温至 30°C , 300rpm速度搅拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5 小时； 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集 微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C真空干燥， 即得。 微球圆 整度较好， 粒径约 1 ~ 10μιη， 载药量 1. 5%。 实施例 13:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为左旋 氨氯地平,釆用液中干燥法进行制备。
处方:
原、 辅料名称 用量 左旋氨氯地平 O.Olg 油相 PLA-mPEG ( Mw=5000/2000 ) 0.5g 二氯曱烷 5ml 50.0%葡萄糖 + 0.01%十二烷基石克酸钠的混
100ml 合溶液 ( pH=6.0 )
制法：
按处方量称取 PLA-mPEG及左旋氨氯地平， 加入二氯曱烷 5ml中溶 解， 在 600rpm搅拌速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续搅拌 30分钟， 然后緩緩升温至 30°C , 搅拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 先以 125μηι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ι μιη筛网过滤， 收集 4敖球， 以适量水 洗涤微球数次，滤干水分， 40°C干燥， 即得。微球圓整度较好，粒径约 20 ~ Ι Ο Ομπι, 载药量 1. 6%。 实施例 14:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为氨氯 地平,采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000019_0001
制法：
按处方量称取 PLA-mPEG及氨氯地平， 加入二氯曱烷 5ml中溶解, 在 600rpm搅拌速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续搅拌 30分钟， 然后 緩緩升温至 30°C , 搅拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 先以 125μηι 筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ι μιη筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球 数次， 滤干水分， 40°C干燥， 即得。 微球圓整度较好， 粒径约 30 ~ 1 00μιη， 载药量 3. 3%。 实施例 15:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为富马 酸氨氯地平,采用液中干燥法进行制备。
处方：
原、 辅料名称 用量 富马酸氨氯地平 O.lg 油相 PLA-mPEG ( Mw-20000/2000 ) l.Og 二氯曱烷：乙醇 ( 65:35 ) 5ml 取 0.1M柠檬酸二氢钾溶液 100ml、
0.1M氢氧化钠溶液 162ml, 混匀， 加入阿
水相 262ml 拉伯胶 0.8g, 溶解， 即得。 溶液的 pH值为
6.0 + 0.2
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG及富马酸氨氯地平， 加入二氯曱烷：乙醇 ( 65:35 ) 的混合溶剂 5ml中溶解， 在 6000rpm剪切速度下， 加入水相中， 加完后继续剪切 3分钟， 緩緩升温至 30°C , 300rpm速度搅拌 2小时， 升 温至 40°C搅拌 1小时， 再升温至 70°C搅拌 1小时； 然后先以 125μπι筛网 过滤， 收集滤液，再以 Ιμιη筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 冷冻干燥， 即得。 微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 10μιη， 载药量 8. V 实施例 16:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为己二 酸氨氯地平,采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000020_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG及己二酸氨氯地平， 加入二氯曱烷 10ml中 溶解， 在 3500rpm剪切速度下， 緩緩加入水中， 加完后继续剪切 5分钟， 然后緩緩升温至 30°C , 300rpm速度搅拌 2小时， 再升温至 35°C搅拌 1小 时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时； 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμηι筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 冷冻 干燥， 即得。 微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 50μηι, 载药量 13. 9%。 实施例 17:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为龙胆 酸左旋氨氯地平,采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000021_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG及龙胆酸氨氯地平， 加入二氯曱烷：乙酸乙 酉旨 （90: 10 ) 的混合溶剂 5ml中溶解， 在 3000rpm剪切速度下， 緩緩加入 水相中， 加完后继续剪切 5分钟， 然后緩緩升温至 30°C， 300rpm速度搅 拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 1小时， 再升温至 70°C搅拌 1小时； 然后 先以 125μηι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集 4敖球， 以适 量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C真空干燥， 即得。 微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 50μιη, 载药量 15. 0%。 实施例 18:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为苯磺 酸氨氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000021_0002
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG及苯磺酸氨氯地平， 加入二氯曱烷：乙酸乙 酯 （ 65:35 ) 的混合溶剂 3ml中溶解， 在 3000rpm剪切速度下， 緩緩加入 水相中， 加完后继续剪切 5分钟， 然后緩緩升温至 30°C , 300rpm速度搅 拌 3小时， 再升温至 40°C搅拌 1小时， 再升温至 70°C搅拌 1小时； 然后 先以 125μηι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμπι筛网过滤， 收集 球， 以适 量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C干燥， 即得。 微球圆整度较好， 粒径 约 1 ~ 50μηι, 载药量 28. 1%。 实施例 19:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PCL, 包载的药物为苯磺酸氨氯 地平,采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000022_0001
制法:
按处方量称取 PCL及苯磺酸氨氯地平， 加入氯仿： 乙酸乙酯 （9: 1 ) 的混合溶剂 5ml中溶解， 在 2500rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 加完 后继续剪切 3分钟， 然后緩緩升温至 30°C， 300rpm速度搅拌 1小时， 再 升温至 40°C搅拌 0.5小时， 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμηι筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C干燥， 即得。 微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 50μιη, 载药量 8. 1%。 实施例 20:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PCL, 包载的药物为氨氯地平 采用液中干燥法进行制备。
处方:
原、 辅料名称 用量
苯磺酸氨氯地平 0.05g 油相 PCL ( Mw-80000 ) 0.5g
氯仿 5ml 水相 2.0%PVA溶液（ pH=6.6 ) 75ml 制法：
按处方量称取 PCL及苯磺酸氨氯地平， 加入氯仿 5ml中溶解， 在
2500rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续剪切 3分钟， 然后緩 緩升温至 30°C , 300rpm速度搅拌 1小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 然后先以 125μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集啟球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干水分， 40°C干燥， 即得。 微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 50μπι, 载药量 8. 8%。 实施例 21:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA, 包载的药物为苯磺酸氨 氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000023_0001
按处方量称取 PLGA及苯磺酸氨氯地平，加入二氯曱烷中超声使溶解， 在 2300rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续剪切 3分钟， 然后 緩緩升温至 40°C , 300rpm速度搅拌 2小时， 然后先以 125μηι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干 水分， 35°C干燥， 即得。微球圓整度较好，粒径约 10 ~ 40μιη，载药量 5. 9%。 实施例 22:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA, 包载的药物为苯磺酸氨 氯地平，采用液中干燥法进行制备。
处方：
原、 辅料名称 用量 油相 苯磺酸氨氯地平 0.2g
PLGA ( 50/50, Mw=40000 ) 2.0g 二氯曱烷 20ml
含 0.1%HPMC的硼砂溶液
水相 300ml
( pH-9.2 ) 按处方量称取 PLGA及苯磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使溶解， 在 2300rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续剪切 3分钟， 然后 緩緩升温至 40°C， 300rpm速度搅拌 2小时， 然后先以 125μπι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干 水分， 35°C干燥， 即得。微球圆整度较好，粒径约 10 ~ 50μηι,载药量 4. 5%。 实施例 23:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为苯磺 酸氨氯地平,采用液中干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000024_0001
按处方量称取 PLGA及苯磺酸氨氯地平，加入二氯曱烷中超声使溶解， 在 2300rpm剪切速度下， 緩緩加入水相中， 加完后继续剪切 3分钟， 然后 緩緩升温至 40°C , 275rpm速度搅拌 3小时， 然后先以 125μηι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ιμιη筛网过滤， 收集微球， 以适量水洗涤微球数次， 滤干 水分， 40°C干燥， 即得。微球圆整度较好，粒径约 10 ~ 50μηι,载药量 8. 0%。 实施例 24:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为苯磺 酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
原、 辅料料名称 用量 苯磺酸氨氯地平 0.87g
PLA-mPEG ( Mw-20000/2000 ) 8.67g
二氯曱烷 60ml
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG及苯磺酸氨氯地平，加入二氯甲烷中超声使 溶解， 喷雾干燥， 进风温度为室温， 环风机风力 70%, 氮气流量 5LZmin, 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 30μπι, 载药量 8. η。 实施例 25:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA, 包载的药物为苯磺酸氨 氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000025_0002
制法:
按处方量称取 PLGA、 胆固醇及苯磺酸氨氯地平， 加入四氢呋喃中超 声使溶解，喷雾干燥，进风温度为 50°C，环风机风力 80%，氮气流量 6L/min， 蠕动泵速度 （物料流量） 10%。 所得微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 20μηι, 载药量 8. 1%。 实施例 26:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA, 包载的药物为苯磺酸氨氯 地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000025_0001
癸二酸二丁酯 O. lg
氯仿： 乙酸乙酯 （8: 2 ) 30ml
制法:
按处方量称取 PLA、 单硬脂酸甘油酯、 癸二酸二丁酯及苯磺酸氨氯地 平， 加入氯仿： 乙酸乙酯 （8: 2 ) 的混合溶剂中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 80°C , 环风机风力 90%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物 料流量） 15%。 所得微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 20μπι, 载药量 8. 5%。 实施例 27:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PCL, 包载的药物为苯磺酸氨氯 地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000026_0001
制法:
按处方量称取 PLA、 及苯磺酸氨氯地平， 加入氯仿： 乙酸乙酯（9: 1 ) 的混合溶剂中超声使溶解，喷雾干燥，进风温度为 50°C ,环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min， 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 20μιη, 载药量 8. 6%。 实施例 28:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。该实施例中所使用的载体材料为 PLGA, 包载的药物为氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
原、 辅料料名称 用量
氨氯地平 O. lg
PLGA ( 50/50, Mw-50000 ) l.Og
苯曱酸二曱酯 O. lg 胆固醇 o. ig
二氯曱烷 60mL
制法:
按处方量称取 PLGA、 苯曱酸二曱酯、 胆固醇及氨氯地平， 加入二氯 曱烷中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 40°C , 环风机风力 70%, 氮气 流量 5L/min， 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得微球圓整度较好， 粒径 约 1 ~ 30μπι, 载药量 7. 2%。 实施例 29:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为曱磺 酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000027_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、苯曱酸二丁酯、滑石粉及曱磺酸氨氯地平， 加入四氢呋喃中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 50°C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度 （物料流量） 10%。 所得鼓球圆整度 较好， 粒径约 1 ~ 20μηι， 载药量 5.3%。 实施例 30:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为乙磺 酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
原、 辅料料名称 用量 乙磺酸氨氯地平 o. ig
PLA-mPEG ( Mw-5000/2000 ) l .Og
癸二酸二丁酯 O. lg
硅胶 0.2g
二氯曱烷： 乙酸乙酯： 乙醇
15mL
( 7: 2.5 : 0.5 )
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG , 癸二酸二丁酯及乙磺酸氨氯地平， 加入二 氯曱烷： 乙酸乙酯： 乙醇 （7: 2.5: 0.5 ) 中超声使溶解， 加入硅胶搅拌至 分散均匀，喷雾干燥，进风温度为 60°C ,环风机风力 70%,氮气流量 5L/min， 蠕动泵速度 （物料流量） 10%。 所得微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 20μιη, 载药量 5.9%。 实施例 31:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为马来 酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000028_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、 邻苯二曱酸二丁酯及马来酸氨氯地平， 加 入四氢呋喃： 乙酸乙酯 （8.5 : 1.5 ) 中超声使溶解， 加入硬脂酸镁搅拌至 分散均匀，喷雾干燥，进风温度为 65 °C ,环风机风力 70%,氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 20μπι, 载药量 4. 8»/»。 实施例 32:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为门冬 氨酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000029_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、 癸二酸二辛酯、 胆固醇及门冬氨酸氨氯地 平， 加入氯仿：乙酸乙酯 (8:2)中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 65 °C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得 微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 30μιη, 载药量 7. 3%。 实施例 33:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为焦谷氨酸 氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000029_0002
制法:
按处方量称取 PLGA、 枸橼酸三丁酯、 单硬脂酸甘油酯及焦谷氨酸氨 氯地平， 加入氯仿中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 60°C , 环风机风 力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得敖球圆整 度较好， 粒径约 1 ~ 20μιη, 载药量 6. 1%。 实施例 34:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为龙胆酸氨 氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000030_0001
制法:
按处方量称取 PLGA、 乙酰基枸橼酸三丁酯及龙胆酸氨氯地平， 加入四氢 呋喃中超声使溶解， 加入滑石粉搅拌至分散均勾， 喷雾干燥， 进风温度为 55 °C , 环风机风力 70%， 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度 (物料流量 ) 10%。 所得微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 20μπι, 载药量 6. 9%。 实施例 35:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为二氯乙酸 氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
原、 辅料料名称 用量
二氯乙酸氨氯地平 o. ig
PLGA ( 50/50, Mw-50000 ) l.Og
三甘油醋酸酯 O. lg
硅胶 0.2g
二氯曱烷： 四氢呋喃 （6: 4 ) 15mL 制法：
按处方量称取 PLGA、 三甘油醋酸酯及二氯乙酸氨氯地平， 加入二氯 曱烷： 四氢呋喃 （6: 4 ) 中超声使溶解， 加入硅胶搅拌至分散均勾， 喷雾 干燥， 进风温度为 50°C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速 度（物料流量） 10%。所得微球圓整度较好，粒径约 1 ~ 20μιη，载药量 6. 。 实施例 36:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为对氯 苯曱酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000031_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、 癸二酸二丁酯及对氯苯曱酸氨氯地平， 加 入二氯曱烷中超声使溶解， 加入硬脂酸镁搅拌至分散均勾， 喷雾干燥， 进 风温度为 30°C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物料 流量） 10%。 所得微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 30μπι, 载药量 7. 2%。 实施例 37:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA, 包载的药物为对氟苯曱酸 氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
原、 辅料料名称 用量
对氟苯曱酸氨氯地平 O. lg
PLA ( Mw-20000 ) l.Og 癸二酸二丁酯 o. ig
胆固醇 O. lg
氯仿：乙酸乙酯 (8:2) 20mL
制法:
按处方量称取 PLA ( Mw=20000 ) 、 癸二酸二丁酯、 胆固醇及对氟苯 曱酸氨氯地平， 加入乙醇中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 50°C， 环 风机风力 70%, 氮气流量 5L/min， 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得微 球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 20μπι, 载药量 6. 9%。 实施例 38:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG ( Mw-40000/2000 ) , 包载的药物为肉桂酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000032_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、 癸二酸二丁酯、 单硬脂酸甘油酯及肉桂酸 氨氯地平， 加入二氯曱烷： 乙酸乙酯 （9: 1 ) 中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 50°C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物 料流量） 10%。 所得微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 20μπι, 载药量 7. 1%。 实施例 39:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG,包载的药物为烟酸氨 氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方： 原、 辅料料名称 用量
烟酸氨氯地平 O. lg
PLA-mPEG ( Mw- 10000/2000 ) l .Og
癸二酸二丁酯 O. lg
滑石粉 0.2g
二氯曱烷 60mL
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、 癸二酸二丁酯、 单硬脂酸甘油酯及烟酸氨 氯地平， 加入乙酸乙酯中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为室温， 环风 机风力 70%, 氮气流量 5L/min， 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得微球 圆整度较好， 粒径约 1 ~ 30μπι, 载药量 6. 8%。 实施例 40:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为硫辛 酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000033_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、 癸二酸二丁酯及硫辛酸氨氯地平， 加入氯 仿中超声使溶解， 加入硅胶搅拌至分散均勾， 喷雾干燥， 进风温度为 60 °C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 20μπι, 载药量 6. 0%。 实施例 41:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA, 包载的药物为樟脑磺酸氨 氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000034_0001
制法:
按处方量称取 PLA、 癸二酸二丁酯及樟脑磺酸氨氯地平， 加入四氢呋 喃中超声使溶解， 加入硬脂酸镁搅拌至分散均勾， 喷雾干燥， 进风温度为 60 °C , 环风机风力 70%， 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度 (物料流量 ) 10%。 所得微球圆整度较好， 粒径约 1 ~ 20μπι, 载药量 6. 5%。 实施例 42:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为乳酸 氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000034_0002
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、 癸二酸二丁酯、 胆固醇及乳酸氨氯地平， 加入二氯曱烷中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 30°C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得 球圆整度 较好， 粒径约 1 ~ 20μπι, 载药量 6. 4%。 实施例 43:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA, 包载的药物为酒石酸氨 氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000035_0001
制法：
按处方量称取 PLGA、 癸二酸二丁酯、 单硬脂酸甘油酯及酒石酸氨氯 地平， 加入二氯曱烷： 乙酸乙酯 （9.5: 0.5 ) 中超声使溶解， 喷雾干燥， 进风温度为 75 °C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物 料流量） 10%。 所得微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 30μιη, 载药量 6. 7%。 实施例 44:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLGA， 包载的药物为柠檬酸氨 氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
Figure imgf000035_0002
制法：
按处方量称取 PLGA、 癸二酸二丁酯及柠檬酸氨氯地平， 加入四氢呋 喃： 乙酸乙酯 （9: 1 ) 中超声使溶解， 加入硅胶搅拌至分散均勾， 喷雾干 燥， 进风温度为 70°C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度 (物料流量） 10%。 所得微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 20μιη, 载药量 6. 2%。 实施例 45:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA-mPEG, 包载的药物为富马 酸氨氯地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方:
Figure imgf000036_0001
制法:
按处方量称取 PLA-mPEG、 癸二酸二丁酯及富马酸氨氯地平， 加入氯 仿中超声使溶解， 加入硅胶搅拌至分散均勾， 喷雾干燥， 进风温度为 55 °C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度 （物料流量） 10%。 所得微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 20μιη, 载药量 7. 0%。 实施例 46:
本实施例提供制备本发明的一个氨氯地平微球制剂的优选处方及制 备方法。 该实施例中所使用的载体材料为 PLA, 包载的药物为己二酸氨氯 地平， 采用喷雾干燥法进行制备。
处方：
原、 辅料料名称 用量
己二酸氨氯地平 O. lg
PLA ( Mw-20000 ) l.Og
癸二酸二丁酯 O. lg
硬脂酸镁 0.2g
Figure imgf000037_0001
制法：
按处方量称取 PLA、 癸二酸二丁酯及己二酸氨氯地平， 加入二氯曱烷中超 声使溶解， 加入硬脂酸镁搅拌至分散均勾， 喷雾干燥， 进风温度为 40°C , 环风机风力 70%, 氮气流量 5L/min, 蠕动泵速度（物料流量） 10%。 所得 微球圓整度较好， 粒径约 1 ~ 20μιη, 载药量 8. 9%。 实施例 47
苯磺酸氨氯地平微球大鼠体内药代动力学研究
( 1 ) 试验仪器和试剂
仪器： 液相色谱系统： Agilent 1 100液相色谱系统 （包括 G1311A型 四元输液泵， G1367A型自动进样器， G1316A型柱温箱和 G1322A型脱气 机）， 美国 Agilent公司； MS/MS系统： TSQ Quantum Ultra型三重四极杆 串联质谱仪， 配备大气压电离源； 数据采集： Xcalibur 2.0.7 软件， 美国 Thermo Finnigan公司。
试剂： 乙腈， 色谱纯。 曱酸， 分析纯。
试药： 苯磺酸氨氯地平原料药： 99.6%。
试验样品： 4种苯磺酸氨氯地平微球处方样品， 其中： 处方 1为实施 例 21所得样品； 处方 2为实施例 22所得样品； 处方 3为实施例 24所得 样品； 处方 4和处方 5均为实施例 23所得样品。
样品溶媒 1 (每 lml样品溶媒中含： 甘露醇 50mg、 羧曱基纤维素钠
5mg及注射用水适量） ： 2瓶， 50ml/瓶。
样品溶媒 2 (每 lml样品溶媒中含： 甘露醇 50mg、 羧曱基纤维素钠 5mg、 吐温 -80 lmg及注射用水适量） ： 2瓶, 50ml/瓶。
处方 1、 2、 3、 4采用溶媒 1分散， 处方 5采用溶媒 2分散。
( 2 ) 试险方法：
健康 SD大鼠 25只 （上海斯莱克实验动物有限公司， 许可证 SCXK 沪 2007-0005 ) , 雄性， 体重 200-220 g， 随机分成 4组 （每组 5只） ， 分 别单次皮下注射苯磺酸氨氯地平微球 5种处方样品， 给药剂量均为 10 mg/kg, 给药体积为 2.5 ml/kg。
试验前禁食 12 h, 自由饮水。 给药后 2 h统一进食。
于第一天给药后 l h， 6 h， 10 h, 以及第 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 9 d, 12 d, 14 d, 16 d, 18 d, 20 d, 23 d, 26 d和 29 d经大鼠眼球后静脉丛取 血 0.3 ml, 置肝素化试管中， l lOO rpm离心 5 min, 分离血浆， _70。C保存 待测。
采用 LC/MS/MS法测定大鼠血浆中氨氯地平的浓度，采用蛋白沉淀法 进行样品预处理， 以氘代氨氯地平为内标， 分析方法的线性范围为
0.050〜100 ng/ml。
( 3 )数据分析：
利用每个动物的血药浓度 -时间数据， 求算 AUC、 Tmax和 Cmax及其它 参数， 结果如表 3所示。
表 3 大鼠皮下注射苯磺酸氨氯地平微球后药物的药代动力学参数
Figure imgf000038_0001
大鼠皮下注射苯磺酸氨氯地平微球后血浆中的平均药物浓度-时间曲 线图见图 1。 另外， 给药部位经病理学检验， 未见刺激性反应。
( 4 ) 试验结果分析：
5种样品的达峰时间均为 1小时。 5种样品均在前期有一定的突释， 除处方 2外， 其余 4种后期的血药浓度较为平稳， 且均稳定在 1.0ng/ml左 右。 处方 1和处方 2均采用 PLGA为载体材料， 重均分子量也相同， 只是 聚合时乳酸和羟乙酸的摩尔比不同， 处方 1的摩尔比为 75: 25 , 处方 2为 50: 50。 处方 2的释药速度明显大于处方 1 , 表明 PLGA中羟乙酸的含量 增大， 释药速度也随之增大。 处方 3的样品采用喷雾干燥法制得， 其 Cmax 远远大于其它 4个处方， 可能与其样品在制备后期未经过洗涤， 未被包裹 的药物未被除去有关。 同一种样品 （样品 4和样品 5 ) 采用不同的样品溶 媒（溶媒 1不含吐温 -80, 溶媒 2含有 0.1%吐温 -80, 其余相同）作为分散 剂， 其释药特征相似， 表明分散剂中是否含有表面活性剂对载药微球的释 药特征无明显影响。 另外， 给药部位经病理学检验未见刺激性反应， 表明 苯磺酸氨氯地平微球有着较好的生物相容性。 实施例 48
苯磺酸氨氯地平微球体外释药研究 ( 1 ) 试验仪器和试剂
仪器： SHA-A水浴恒温振荡器，日本 JASCO高效液相色谱仪（ UV-2075 型紫外检测器、 PU-2089型进样泵、 AS-2055型自动进样器）
试药： 苯磺酸氨氯地平， 纯度 99.6%, 宁波大红鹰药业股份有限公司。 试剂： 曱醇， 色谱级， 美国 TEDIA公司； 磷酸二氢钾、 十二烷基硫 酸钠， 分析纯， 天津市科密欧化学试剂有限公司。
样品 1 :苯磺酸氨氯地平微球，载体材料为 PLGA( 75/25 , Mw-40000 ) , 载药量 5.9%， 为实施例 19所得样品。
样品 2:苯磺酸氨氯地平微球，载体材料为 PLGA( 50/50, Mw=40000 ) , 载药量 4.5%, 为实施例 20所得样品。
样品 3: 苯磺酸氨氯地平敖球， 载体材料为 PLA-mPEG
( Mw=20000/2000 ) , 载药量 8.0%, 为实施例 21所得样品。
样品 4: 苯磺酸氨氯地平敖球， 载体材料为 PLA-mPEG
( Mw=20000/2000 ) , 载药量 8.9%, 为实施例 22所得样品。
色谱条件：采用高效液相色谱法。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以曱醇 -0.03mol/L磷酸二氢钾溶液（ 70： 30 )为流动相，检测波长为 237nm。 理论板数按氨氯地平峰计算应不低于 2000。
( 2 ) 试险方法：
精密称取 6份苯磺酸氨氯地平微球样品， 每份 50mg, 分别置于 6个 玻璃输液瓶中， 精密加入事先预热至 37°C的质量分数为 0.1%的十二烷基 石充酸钠溶液 100ml, 用胶塞密塞， 用铝盖封盖， 迅速以横倒状态固定于 37°C±2°C水浴中， 立即开始振摇， 水平方向的振幅约 4cm, 振摇频率每分 钟 125次， 在振摇后的 1、 2、 4、 8、 24、 28、 48、 64、 72小时， 通过胶 塞由各瓶抽取混悬液 lml(如混悬液中的内容物沉降时，振摇均匀后抽取）， 并向各瓶中补充 0.1%十二烷基硫酸钠溶液 1ml,混悬液以 0.2μιη滤膜过滤， 作为供试品溶液。 另精密称取苯磺酸氨氯地平适量， 加流动相溶解并稀释 成每 1 ml中含 3 O g的溶液， 作为对照品溶液。 精密量取对照品溶液与供 试品溶液各 20μ1, 注入色谱仪， 记录色谱图， 按外标法以峰面积计算累积 释放量。
( 3 ) 试验结果及结论：
四种苯磺酸氨氯地平微球样品的体外释药结果见表 4和图 2、 图 3。 由该结果可见， 除样品 4外， 其余三种苯磺酸氨氯地平微球样品的体外释 药速度均较平稳且没有突释现象。 样品 2的释药速度明显高于样品 1 , 表 明以 PLA-mPEG为载体时， 聚合物中羟乙酸的含量增大，释药速度随之增 大。 样品 4有较大的突释效应， 可能与其样品在制备后期未经过洗涤， 未 被包裹的药物未被除去有关。 四种苯磺酸氨氯地平微球体外释药试验结果
Figure imgf000040_0001
要在本发明的技术方案的范围内， 均可以达到本发明的目的。
权 利 要 求
1. 一种氨氯地平微球制剂， 其特征在于， 该微球制剂包含：
1 )作为活性成分的氨氯地平化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂 化物， 以及
2 )选自以下的一种或几种载体材料： 聚乳酸、 聚乳酸-聚羟乙酸共聚 物、 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和聚己内酯；
所述的氨氯地平化合物为氨氯地平外消旋体、 单純立体异构体， 尤其 是对映异构体或非对映异构体， 或以任意所需比例混合的立体异枸体混合 物， 优选为消旋体或者左旋异构体
2. 根据权利要求 1.所述的氨氯地平微球制剂， 其中， 所述徼球的粒径 为 1 μιη ~ Ι 25 ηι-. 优选为 1 (um ~ 1 ΟΟ π , 更优逸为 1、讓 *~ 50μ.:!·Ώ «
3. 根据权利要求 1.或 2所述的氨氯地平微球制剂， 其中， 所述.微球的 载药量在 L5¾以上:：
4. 根据权利要求 i或 2所述的氨氯地平微球制剂， 其中：
所述氨氯地平化合物的溶剂化物是氨氯地平的水合物； 或者
所述氨氯地平药学上可接受的盐为氨氯地平的有机酸盐， 优选为选自 如下的有机酸盐： 苯磺酸氨氯地平、 甲磺酸氨氯地平、 乙磺酸氨氯地平、 马来酸氨氯地平、 Π冬氨酸氨氯地平、 焦谷氛酸氨氯地平、 龙胆酸氨氯地 平、 二氯乙酸氨氯地平、 对氯苯甲酸氨氯地平、 对氟苯甲酸氨氯地平、 肉 桂酸氨氯地平、 烟酸氨氯地平， 疏辛酸氨氯地平、 樟脑磺酸氨氯地平、 乳 酸氨氯地平、 酒石酸氨氯地平、 柠檬酸氨氯地平、 富马酸氨氯地平和己二 酸.氮氯地平。
5, 用于制备根据权利要求】-4中任一项的氨氯地平微球制剂的制备方 法， 其特征在于， 该方法以聚乳酸、 聚乳酸 -聚羟乙酸共聚物、 聚乳酸-聚 乙二醇嵌段共聚物或者聚己内酯作为载体材料包封
6. 根据权利要求 5的制备方法， 其特征在于， 采用液中干燥法制备氨 氯地平微球制剂， 该方法包括以下步骤：
1 )将药物与所述载体材料溶于有机溶剂中制成油相， 其中药物与载 体材料的质量比为 1 :50 ~ 1 :3 > 载体材料的相对分子盾量在 5X 1.03 ~ 1.5 !O5 之间， 所述载体材料在油相中的浓度为 1 % ~ 50% ( g/ml ) ；
所述的油相中的有机溶剂为二氯甲烷， 或二氯甲烷与乙醇的混合溶 液， 或二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶液；
2 )将油相加入到水相中， 并使油相与水相的体积比为 i ;300 ~ 1 :5; 经 搅拌或高速剪切充分乳化， 得到 o/w乳液， 对 o/w乳液进行搅拌并

Claims

升温， 使 o/w乳液中的有机溶剂完全挥发；
所述的水相为表面活性剂溶液、 单糖或多糖溶液、 多元醇溶液、 纤维 素溶液、 胶质溶液其中的一种或几种混合溶液； 水相的 pH值在 3.0 ~ 10.5 的范围内， 调节 pH值的物质为无机酸、 有机酸、 无机碱、 有机碱或緩冲 盐；
3 ) 过滤、 洗涤、 收集微球， 干燥。
7. 根据权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 所述表面活性剂溶液为 油酸钠溶液、 吐温 -80溶液或十二烷基硫酸钠溶液； 或者
所述单糖或多糖溶液为葡萄糖溶液、 蔗糖溶液或海藻糖溶液； 或者 所述多元醇溶液为甘露醇溶液、 聚乙烯醇溶液、 甘油溶液或丙二醇溶 液 或者
所述纤维素溶液为曱基纤维素溶液、 羧曱基纤维素溶液或羟丙甲纤维 素溶液； 或者
所述胶质溶液为明胶溶液、 阿拉伯胶溶液、 西黄蓍胶溶液、 黄原胶溶 液或瓜尔胶溶液。
8. 根据权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 所述的干燥方法为冷冻 干燥或在 80°C以下进行常压或真空干燥。
9. 根据权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 所述的二氯曱烷与乙醇 的体积百分比为 65 ~ 100:0 ~ 35 , 或者所述的二氯曱烷与乙酸乙酯的体积 百分比为 65 ~ 100:0 ~ 35。
10. 权利要求 1-4中任一项所述的氨氯地平微球的制备方法， 包括以 下步骤：
1 )将药物、 载体材料溶于有机溶剂系统中， 得到溶液；
2 ) 以雾状将上述溶液喷到喷雾干燥设备的干燥塔中， 并进行干燥、 分离、 收集。
1 1. 如权利要求 10所述的方法， 其中步骤 1 ) 中还包括将增塑剂溶于 有机溶剂系统中。
12如权利要求 1 1所述的方法， 其中所述的增塑剂可选自苯曱酸二曱 面旨、 苯曱酸二乙酯、 苯曱酸二丁酯、 邻苯二曱酸二辛酯、 邻苯二曱酸二丁 酯、 癸二酸二辛酯、 癸二酸二丁酯、 枸橼酸三丁酯、 乙酰基枸橼酸三丁酯 和三甘油醋酸酯中的一种或多种； 优选地， 所述增塑剂与所述载体材料的 质量比为 0% ~ 50%。
13 如权利要求 10所述的方法， 其中步骤 1 ) 中还包括将抗粘剂溶于 或分散于所述溶液中。
14 如权利要求 13所述的方法， 其中所述抗粘剂是胆固醇、 单硬脂酸 甘油酯、 滑石粉、 硅胶、 硬脂酸镁中的一种或多种， 优选地， 所述抗粘剂 与所述载体材料的质量比为 0% ~ 100%。
15. 如权利要求 10所述的方法，其中，所述有机溶剂可选自二氯曱烷、 氯仿、 四氢呋喃、 乙醇和乙酸乙酯或其混合物；
16. 如权利要求 10所述的方法，其中所述的载体材料在有机溶剂系统 中的浓度为 0.1% ~ 50% (g/ml)。
17. 如权利要求 10所述的方法，其中药物在有机溶剂系统中的浓度优 选为 0.01% ~ 50% (g/ml);
18. 如权利要求 10所述的方法，其中喷雾干燥时的进风温度为优选为 室温〜 80°C ;
19. 一种在有需要的受试者中治疗高血压的方法， 所述方法包括向受 试者给予治疗有效量的根据权利要求 1-4中任一项的氨氯地平微球制剂。
20. 根据权利要求 1-4 中任一项的氨氯地平微球制剂在制备用于治疗 高血压的药物中的应用。
PCT/CN2010/000509 2009-04-15 2010-04-15 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用 WO2010118639A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010800078097A CN102316867B (zh) 2009-04-15 2010-04-15 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910022030.1 2009-04-15
CN200910022030A CN101530396A (zh) 2009-04-15 2009-04-15 氨氯地平微球的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010118639A1 true WO2010118639A1 (zh) 2010-10-21

Family

ID=41101389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2010/000509 WO2010118639A1 (zh) 2009-04-15 2010-04-15 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN101530396A (zh)
WO (1) WO2010118639A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104055740A (zh) * 2013-03-18 2014-09-24 青岛大学 一种苯磺酸氨氯地平口服制剂及其制备方法
CN115887760A (zh) * 2022-11-21 2023-04-04 娜罗曼苏(杭州)医疗生物科技有限公司 一种注射用左旋聚乳酸制备工艺
CN116473927A (zh) * 2023-06-07 2023-07-25 深圳聚生生物科技有限公司 一种可注射pla微球制备方法及其应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101530396A (zh) * 2009-04-15 2009-09-16 西安力邦医药科技有限责任公司 氨氯地平微球的制备方法
CN101972254B (zh) * 2010-09-28 2012-05-30 石药集团欧意药业有限公司 一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂及其制备方法
CN102228443A (zh) * 2011-07-01 2011-11-02 四川大学 丁酸氯维地平微球及其制备方法
CN102502818A (zh) * 2011-10-24 2012-06-20 湖北工业大学 热喷涂用纳米氧化锆球形团聚颗粒的一步合成法
CN102579362B (zh) * 2012-02-23 2014-09-10 浙江工业大学 一种非洛地平缓释微球及其制备方法
CN103462901B (zh) * 2012-06-08 2016-03-09 浙江海正药业股份有限公司 一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法
CN107320462B (zh) * 2016-10-14 2018-11-13 杨彦玲 一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法
CN111298196A (zh) * 2020-03-27 2020-06-19 常州药物研究所有限公司 一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用
CN113769164B (zh) * 2021-09-24 2022-05-17 杭州科腾生物制品有限公司 一种聚己内酯微球及其制备方法和用途
CN117899054A (zh) * 2024-03-15 2024-04-19 药侠谷(北京)医药文化有限公司 一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330921A (zh) * 2000-06-28 2002-01-16 东国制药株式会社 由复乳法制造缓释性微球的方法
CN1562009A (zh) * 2004-04-09 2005-01-12 天津米克莱特生物技术有限公司 苯磺酸氨氯地平缓释胶囊及其制备方法
US20050058688A1 (en) * 2003-02-22 2005-03-17 Lars Boerger Device for the treatment and prevention of disease, and methods related thereto
CN101199623A (zh) * 2006-12-16 2008-06-18 石茂光 治疗高血压药物缓控释制剂的制备方法
CN101530396A (zh) * 2009-04-15 2009-09-16 西安力邦医药科技有限责任公司 氨氯地平微球的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1233320C (zh) * 2003-12-22 2005-12-28 天津大学 载尼莫地平药物的缓释微球及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330921A (zh) * 2000-06-28 2002-01-16 东国制药株式会社 由复乳法制造缓释性微球的方法
US20050058688A1 (en) * 2003-02-22 2005-03-17 Lars Boerger Device for the treatment and prevention of disease, and methods related thereto
CN1562009A (zh) * 2004-04-09 2005-01-12 天津米克莱特生物技术有限公司 苯磺酸氨氯地平缓释胶囊及其制备方法
CN101199623A (zh) * 2006-12-16 2008-06-18 石茂光 治疗高血压药物缓控释制剂的制备方法
CN101530396A (zh) * 2009-04-15 2009-09-16 西安力邦医药科技有限责任公司 氨氯地平微球的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104055740A (zh) * 2013-03-18 2014-09-24 青岛大学 一种苯磺酸氨氯地平口服制剂及其制备方法
CN115887760A (zh) * 2022-11-21 2023-04-04 娜罗曼苏(杭州)医疗生物科技有限公司 一种注射用左旋聚乳酸制备工艺
CN116473927A (zh) * 2023-06-07 2023-07-25 深圳聚生生物科技有限公司 一种可注射pla微球制备方法及其应用
CN116473927B (zh) * 2023-06-07 2023-11-17 深圳聚生生物科技有限公司 一种可注射pla微球制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101530396A (zh) 2009-09-16
CN102316867B (zh) 2013-11-20
CN102316867A (zh) 2012-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010118639A1 (zh) 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用
JP6072121B2 (ja) リスペリドン徐放性ミクロスフェア組成物
JP5081622B2 (ja) ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法
EP2982367B1 (en) Pharmaceutical composition for parenteral administration, containing donepezil
JP6067803B2 (ja) ロチゴチン、その誘導体、又はロチゴチン若しくはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の組成物
CA2763465C (en) A poorly soluble drug containing microsphere with improved bioavailability and method of preparing the same
JP2012532099A (ja) ポリオキサゾリンおよび生物活性物質を含む薬物送達システム
JP7437074B2 (ja) リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法
JP2012193212A (ja) 優れた初期放出抑制特性を有する徐放性マイクロカプセルの製造方法及びこれにより製造されるマイクロカプセル
US20040266813A1 (en) Injectable sustained-release microspheres of huperzine a compoounds
WO2002080902A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising 4 -cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
JP2004521963A (ja) 医薬製剤
US9629818B2 (en) Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration
RU2676476C9 (ru) Стабилизированная аморфная форма агомелатина, способ ее изготовления и фармацевтические композиции, ее содержащие
JP7262576B2 (ja) 注射可能な長時間作用型ナルトレキソン微粒子組成物
KR102235011B1 (ko) 약물 함유 plga 미립구 및 그의 제조방법
WO2019206391A1 (en) Extended release pharmaceutical composition containing fesoterodine and process for the preparation thereof
KR20240000404A (ko) 도네페질과 파모산을 함유하는 서방성 미립구
CN115569122A (zh) 一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途
TW200946115A (en) Process for producing pharmaceutical preparation containg clopidogrel and/or its salt and pharmaceutical preparation produced thereby
AU2002249387A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising 4-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-M toluidide and PVP

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080007809.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10764052

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10764052

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1