CN116473927A - 一种可注射pla微球制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射PLA微球制备方法及其应用，属于生物医药技术领域。可注射PLA微球制备方法包括以下步骤：S01.配制喷雾液；S02.喷雾液进行均质乳化；S03.喷雾干燥。其中，喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比为(1‑10)：(1‑10)；其中油相包括PLA和有机溶剂，水相包括表面活性剂、大分子物质和水。本发明制备的可注射PLA微球粒径基本在60μm以下，微球形态完整，彼此独立，没有出现团聚现象，且生物相容性好，能够满足注射需求。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种可注射PLA微球制备方法及其应用。
背景技术
近年来，生物可降解的高分子材料走入人们的视野，该类型材料对人体无毒无排斥反应，并可以随着人体代谢逐渐降解后排出体外。聚乳酸(PLA)微球因其具有良好的生物相容性和生物降解性，已经作为多肽、蛋白类药物的载体，广泛应用于免疫学、基因治疗、肿瘤治疗、眼科等众多领域中。
注射微球目前已经在临床得到了大规模应用，对于注射微球而言，经注射进入体内后在体内逐步降解，使得载药以一定的速率缓慢释放，维持病灶部位的血药浓度，从而延长药物半衰期，实现长效缓释，对于患者而言可充分降低给药频率，改善顺应性。随着消费医疗市场的蓬勃发展，医用可注射PLA微球具备无限应用可能。
聚乳酸微球还可以应用于医美领域，医美行业近年发展迅猛，上游填充材料正处于升级迭代期，从玻尿酸升级为胶原蛋白、聚乳酸、左旋聚乳酸等再生材料。聚乳酸是通过化学合成的高分子材料，可以达到很高的纯度，并不存在免疫原隐患。基于聚乳酸开发的医美填充剂，可以刺激体内免疫系统，影响免疫细胞，进一步诱导成纤维细胞上调胶原蛋白的分泌，促进皮肤组织再生修复。
但在实际生产中，制备的PLA微球容易产生团聚现象，在水中的分散性差，难以实现可注射。同时，单一PLA微球前期降解速率缓慢，后期降解速率加快，不利于药物用量的控制。
发明内容
基于背景技术存在的问题，本发明提供了一种可注射PLA微球制备方法及其应用，本发明方法制备的PLA微球，微球形态完整，生物相容性好，能够满足注射需求。
本发明通过以下技术方案实施：
一种可注射PLA微球制备方法，包括以下步骤：
S01.配制喷雾液；
S02.喷雾液进行均质乳化；
S03.喷雾干燥。
进一步地，步骤S01中喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比为(1-10)：(1-10)；其中油相包括PLA和有机溶剂，水相包括表面活性剂、大分子物质和去离子水。
进一步地，PLA的分子量为50000-95000。
进一步地，进一步地，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
进一步地，其中PLA的浓度为20-60g/L。
进一步地，表面活性剂为十二烷基磺酸钠、吐温80或吐温20中的一种；
大分子物质为海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖混合物，其中海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖的质量比为：(1-6)：(1-3)：(1-5)。
进一步地，表面活性剂的浓度为5-10g/L，大分子物质的浓度为0.5-1g/L。
进一步地，步骤S02中喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为3000-5000转/mi n，均质时间为5-10mi n。
进一步地，步骤S03中喷雾干燥的工艺条件为：喷雾液的输入速度为4-20mL/mi n，压缩空气压力为0.3-0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为惰性气体或空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
进一步地，可注射PLA微球在药物缓释微球制备的应用，药物重量为PLA微球重量的0.1-10％。
本发明的有益效果：
(1)本发明采用的喷雾干燥方法制备得到的微球粒度和形貌易控制、效率高、可批量生产。可注射PLA微球粒径基本在60μm以下，微球形态完整，彼此独立，没有出现团聚现象，且生物相容性好，能够满足注射需求。将PLA微球分散于水中，静置后表现出良好的分散性，可均匀分散在水体中，形成均匀分散液，而不是浮于上层或沉积在下层。
(2)本发明制备得到的PLA微球的降解失重率保持恒定速率，适用于药物缓释微球的制备，避免传统单PLA微球前期降解缓慢，药物缓释慢，后期降解迅速，药物快速释放导致的药物用量不可控。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步解释，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为实施例1中可注射PLA微球显微镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详述，但本发明的保护范围并不仅限于以下实施例。
在本发明实施例和对比例中，PLA的分子量为5000。
实施例1
可注射PLA微球的制备
S01.配制喷雾液；
喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比5：3；
油相包括PLA和二氯甲烷，PLA的浓度为40g/L；
水相包括吐温20、大分子物质和去离子水，其中吐温20的浓度为5g/L，大分子物质的浓度为0.5g/L；
大分子物质由海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖混合物，其中海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖的质量比为2：1：1；
S02.喷雾液进行均质乳化；
喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为4000转/mi n，均质时间为10min。
S03.喷雾干燥；
喷雾液的输入速度为10mL/mi n，压缩空气压力为0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
将实施例1中的PLA微球溶于水，适当混合即可分散在水中，待水风干后，利用扫描电子显微镜观察，结果如图1所示，图1为实施例1中可注射PLA微球的显微镜图，可以看出，所得微球形态完整、彼此独立，没有出现团聚现象，具有良好的分散性。
实施例2
可注射PLA微球的制备
S01.配制喷雾液；
喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比3：5；
油相包括PLA和二氯甲烷，PLA的浓度为50g/L；
水相包括十二烷基磺酸钠、大分子物质和去离子水，其中十二烷基磺酸钠的浓度为5g/L，大分子物质的浓度为0.5g/L；
大分子物质由海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖混合物，其中海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖的质量比为：3：1：2；
S02.喷雾液进行均质乳化；
喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为4000转/mi n，均质时间为10min。
S03.喷雾干燥；
喷雾液的输入速度为10mL/mi n，压缩空气压力为0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
实施例3
可注射PLA微球的制备
S01.配制喷雾液；
喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比5：5；
油相包括PLA和二氯甲烷，PLA的浓度为40g/L；
水相包括吐温80、大分子物质和去离子水，其中吐温80的浓度为5g/L，大分子物质的浓度为0.5g/L；
大分子物质由海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖混合物，其中海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖的质量比为：6：3：5；
S02.喷雾液进行均质乳化；
喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为4000转/mi n，均质时间为10min。
S03.喷雾干燥；
喷雾液的输入速度为10mL/mi n，压缩空气压力为0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
对比例1
可注射PLA微球的制备
S01.配制喷雾液；
喷雾液包括PLA和二氯甲烷，PLA的浓度为40g/L；
S02.喷雾液进行均质乳化；
喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为4000转/mi n，均质时间为10min。
S03.喷雾干燥；
喷雾液的输入速度为10mL/mi n，压缩空气压力为0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
对比例2
可注射PLA微球的制备
S01.配制喷雾液；
喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比5：3；
油相包括PLA和二氯甲烷，PLA的浓度为40g/L；
水相包括吐温20和去离子水，其中吐温20的浓度为5g/L；
S02.喷雾液进行均质乳化；
喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为4000转/mi n，均质时间为10min。
S03.喷雾干燥；
喷雾液的输入速度为10mL/mi n，压缩空气压力为0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
对比例3
可注射PLA微球的制备
S01.配制喷雾液；
喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比5：3；
油相包括PLA和二氯甲烷，PLA的浓度为40g/L；
水相包括吐温20、大分子物质和去离子水，其中吐温20的浓度为5g/L，大分子物质的浓度为0.5g/L；
大分子物质由海藻酸钠和β-葡萄糖混合物，其中海藻酸钠和β-葡萄糖的质量比为2：1；
S02.喷雾液进行均质乳化；
喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为4000转/mi n，均质时间为10min。
S03.喷雾干燥；
喷雾液的输入速度为10mL/mi n，压缩空气压力为0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
对比例4
可注射PLA微球的制备
S01.配制喷雾液；
喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比5：3；
油相包括PLA和二氯甲烷，PLA的浓度为40g/L；
水相包括吐温20、大分子物质和去离子水，其中吐温20的浓度为5g/L，大分子物质的浓度为0.5g/L；
大分子物质由乳清蛋白和β-葡萄糖混合物，其中乳清蛋白和β-葡萄糖的质量比为1：1；
S02.喷雾液进行均质乳化；
喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为4000转/mi n，均质时间为10min。
S03.喷雾干燥；
喷雾液的输入速度为10mL/mi n，压缩空气压力为0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
对比例5
可注射PLA微球的制备
S01.配制喷雾液；
喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比5：3；
油相包括PLA和二氯甲烷，PLA的浓度为40g/L；
水相包括吐温20、大分子物质和去离子水，其中吐温20的浓度为5g/L，大分子物质的浓度为0.5g/L；
大分子物质由海藻酸钠和乳清蛋白混合物，其中海藻酸钠和乳清蛋白的质量比为2：1；
S02.喷雾液进行均质乳化；
喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为4000转/mi n，均质时间为10min。
S03.喷雾干燥；
喷雾液的输入速度为10mL/mi n，压缩空气压力为0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
试验例1
PLA微球降解失重速率的对比
将实施例1-3和对比例1-5中PLA微球放入pH为7.4的缓冲溶液中，于37℃的摇床中进行降解实验，每隔一段时间取出，通过离心、清洗、干燥后称取微球的剩余质量，具体结果如表1所示。
表1
| 组别 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 |
| 实施例1 | 92.6 | 85.4 | 61.3 | 43.5 | 33.1 | 21.8 |
| 实施例2 | 93.4 | 85.8 | 60.5 | 42.0 | 34.9 | 23.7 |
| 实施例3 | 91.7 | 84.2 | 62.3 | 44.1 | 33.7 | 21.0 |
| 对比例1 | 95.1 | 92.9 | 90.2 | 86.7 | 66.3 | 43.2 |
| 对比例2 | 93.4 | 91.7 | 88.5 | 84.1 | 63.0 | 39.5 |
| 对比例3 | 92.5 | 88.4 | 70.9 | 59.4 | 35.8 | 21.6 |
| 对比例4 | 93.2 | 86.9 | 71.8 | 55.7 | 34.6 | 19.5 |
| 对比例5 | 92.9 | 87.4 | 72.5 | 58.4 | 36.9 | 20.8 |
表1中数值为微球剩余质量百分比。通过表1数据可以看出，对比例1中微球前期降解速率缓慢，3月才降解10％，4-6月降解速率明显提升，用于药物缓释微球制备，不好控制药物释放量。对比例2中同样存在前期降解速率缓慢，后期速率明显提升的情况。对比例4-5中，添加大分子物质，发现大分子物质可提升微球前期的降解速率，但前后期的降解速率还未能保持在稳定水平。本发明实施例1-3中使用三种大分子物质混合制备PLA微球，得到的微球能够保持稳定的降解速率，解决了降解失重前少后多不稳定的情况，用于药物缓释，可确保药物释放速率稳定。
试验例2
PLA微球可吸取性对比
以一次性1mL注射器套用针头内径为0.5mm、长度为19.7mm的针头(即常用的1mL注射器枪头)为注射率检测设备，以1mL的微球分散液(微球干重为0.1g，记为M0)为实验样品。分别称取0.1g实施例1～5及对比例1～5中所制备的微球，分别分散于1mL蒸馏水中，放置于玻璃瓶中。快速混匀后，形成微球分散液。利用1mL注射器抽吸1mL分散液，并分别冷冻干燥吸取在注射器中的微球；以吸取在注射器中的微球质量(M1)占总微球质量(M0)的百分比，为微球的可吸取率(M1/M0)×100％，具体结果如表2所示。
表2
| 组别 | 可吸取率％ |
| 实施例1 | 89 |
| 实施例2 | 90 |
| 实施例3 | 86 |
| 对比例1 | 35 |
| 对比例2 | 67 |
| 对比例3 | 83 |
| 对比例4 | 81 |
| 对比例5 | 85 |
从表2结果可以看出，实施例1-3制备得到的微球的可吸取率远高于对比例1和对比例2中，对比例1中为单一PLA制备的微球，可吸取率仅为35％，对比例2中添加表面活性，微球的可吸取率提升近一倍，实施例1-3和对比例3-4中添加大分子物质，显著提升了微球的可吸取率。
试验例3
PLA微球蛋白吸附性对比
生物材料与生理环境相接触时，需要很好的细胞粘附性才能在体内不被排斥，不产生严重的副作用，而细胞粘附性中一个很重要的点，在于细胞表面粘附有大量蛋白，而蛋白吸附是一个重要的细胞粘附推动力。
以BSA蛋白浓度为横坐标，BSA吸光值为纵坐标，绘制BSA蛋白生长曲线，配制BSA溶液，测其吸光值，用BSA溶液孵育PLA微球，孵育5小时后，再次测BSA溶液吸光值，计算孵育后浓度，孵育前后的浓度差表明了BSA蛋白被PLA微球吸附，具体吸附结果如表3所示。
表3
| 组别 | BSA吸附(μg/g) |
| 实施例1 | 3600 |
| 实施例2 | 3200 |
| 实施例3 | 4000 |
| 对比例1 | 500 |
| 对比例2 | 1200 |
| 对比例3 | 2800 |
| 对比例4 | 3000 |
| 对比例5 | 2800 |
从表3结果可以看出，比例1中仅用PLA作为原料制备的微球，其对蛋白吸附性值只有500μg/g，BSA吸附值越高说明蛋白吸附性越好，对比例2中添加表面活性剂，对蛋白吸附值有一定提升，对比例3-4中添加了大分子原料，制备得到的微球对蛋白吸附值有了明显提升。实施例1-3的吸附值可达3200μg/g，说明本发明方法制备的PLA微球具有优异的细胞粘附性，可用于药物缓释微球制备，从而应用于注射液中。
最后应说明的是：以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，并不用以限制本发明创造，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种可注射PLA微球制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S01.配制喷雾液；
S02.喷雾液进行均质乳化；
S03.喷雾干燥。
2.根据权利要求1中可注射PLA微球的制备方法，其特征在于，步骤S01中喷雾液由油相和水相组成，油相和水相的质量比为(1-10)：(1-10)；其中油相包括PLA和有机溶剂，水相包括表面活性剂、大分子物质和去离子水。
3.根据权利要求2中可注射PLA微球的制备方法，其特征在于，PLA的分子量为60000-95000。
4.根据权利要求2中可注射PLA微球的制备方法，其特征在于，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求2中可注射PLA微球的制备方法，其特征在于，其中PLA的浓度为20-60g/L。
6.根据权利要求2中可注射PLA微球的制备方法，其特征在于，表面活性剂为十二烷基磺酸钠、吐温80或吐温20中的一种；
大分子物质为海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖混合物，其中海藻酸钠、乳清蛋白和β-葡萄糖的质量比为(1-6)：(1-3)：(1-5)。
7.根据权利要求2中可注射PLA微球的制备方法，其特征在于，表面活性剂的浓度为5-10g/L，大分子物质的浓度为0.5-1g/L。
8.根据权利要求1中可注射PLA微球的制备方法，其特征在于，步骤S02中喷雾液的均质乳化的温度为50℃，均质机转速为3000-5000转/min，均质时间为5-10min。
9.根据权利要求1中可注射PLA微球的制备方法，其特征在于，步骤S03中喷雾干燥的工艺条件为：喷雾液的输入速度为4-20mL/min，压缩空气压力为0.3-0.5MPa，进风温度为160℃，出风温度为80℃，载气为惰性气体或空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥。
10.根据权利要求1-9中任一可注射PLA微球在药物缓释微球制备的应用，其特征在于，药物重量为PLA微球重量的0.1-10％。
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Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010118639A1 (zh) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用 |
| WO2011011978A1 (zh) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 微球药物载体、其制备方法、组合物及应用 |
| CN102228440A (zh) * | 2011-06-22 | 2011-11-02 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种喷雾干燥法制备亲水性药物微球的方法 |
| CN103980506A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-08-13 | 大连大学 | 一种基于聚乳酸–聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制备方法 |
| WO2021008215A1 (zh) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | 广东省医疗器械研究所 | 一种聚合物复合微球、其制备方法及应用 |
| CN113413372A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-09-21 | 沈阳药科大学 | 一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法 |
| WO2022095203A1 (zh) * | 2020-11-09 | 2022-05-12 | 深圳善康医疗健康产业有限公司 | 一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物 |
| US20220313612A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Taipei Medical University | Polylactic acid microsphere, polylactic-co-glycolic acid microsphere and method of preparing the same |
| CN115737918A (zh) * | 2022-11-04 | 2023-03-07 | 上海玮沐医疗科技有限公司 | 一种可注射复合微球及其制备方法 |
| KR20230059749A (ko) * | 2021-10-26 | 2023-05-03 | 엔케이디 파마 씨오., 엘티디 | 친수성 주사형 피부 충전 조성물 및 이의 제조 방법과 응용 |
-
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Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010118639A1 (zh) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用 |
| WO2011011978A1 (zh) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 微球药物载体、其制备方法、组合物及应用 |
| CN102228440A (zh) * | 2011-06-22 | 2011-11-02 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种喷雾干燥法制备亲水性药物微球的方法 |
| CN103980506A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-08-13 | 大连大学 | 一种基于聚乳酸–聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制备方法 |
| WO2021008215A1 (zh) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | 广东省医疗器械研究所 | 一种聚合物复合微球、其制备方法及应用 |
| WO2022095203A1 (zh) * | 2020-11-09 | 2022-05-12 | 深圳善康医疗健康产业有限公司 | 一种纳曲酮和利培酮复方缓释组合物 |
| US20220313612A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Taipei Medical University | Polylactic acid microsphere, polylactic-co-glycolic acid microsphere and method of preparing the same |
| CN113413372A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-09-21 | 沈阳药科大学 | 一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法 |
| KR20230059749A (ko) * | 2021-10-26 | 2023-05-03 | 엔케이디 파마 씨오., 엘티디 | 친수성 주사형 피부 충전 조성물 및 이의 제조 방법과 응용 |
| CN115737918A (zh) * | 2022-11-04 | 2023-03-07 | 上海玮沐医疗科技有限公司 | 一种可注射复合微球及其制备方法 |
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