CN102228440A - 一种喷雾干燥法制备亲水性药物微球的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及亲水性药物微球制备的技术领域，具体公开了一种喷雾干燥法制备亲水性药物微球的方法，制备步骤为：将亲水性药物粉末均匀分散于隔离油相形成S/O1型混悬液，然后缓缓加入到含有高分子载体、抗粘剂、增塑剂的喷雾液中（O2），均质乳化形成S/O1/O2型喷雾乳化液，经喷雾干燥工艺，并于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥，过80目筛即得两次包埋亲水性药物的缓释微球。本发明通过喷雾干燥，制得的微球形态圆整，表面光滑，流动性好，粒度分布均匀；包封率高，能有效控制突释，符合长效制剂特征；减少了大量油类物质及大量挥发性有机溶剂的使用，大大缩短了干燥时间，效果显著，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及亲水性药物微球制备的技术领域，尤其涉及一种喷雾干燥法制备亲水性药物微球的方法。该方法适用于控释药物的制备。
背景技术
控制药物释放是八十年代发展起来的一种新技术，是药物学发展的一个新领域。药物控制释放体系是指将药物包埋于某种聚合物辅料中，由于不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散速度，通过聚合物的溶蚀和水解将药物缓慢、持续稳定地释放出并发挥作用。设计药物缓释制剂的目的之一是尽可能地延长药物的作用时间或达到所期望长的作用时间；其二是减小给药后即刻出现的局部组织或血药浓度过高和潜在的毒性。
控释微球中活性药物可以是疏水的，也可以是亲水的。一直以来，困扰着亲水性药物微球发展的主要问题归结起来有两方面，一是亲水性药物微球突释现象明显，可能因为多孔微球具有较大表面积，药物释放加快，也可能因为微球表面集聚了大量药物所致；二是传统的微球制备方法制备的亲水性药物的包封率较低，主要因为亲水性药物与高分子材料的亲和性差，很容易扩散到水相中而导致载药量或包封率不高。
现有的文献报道多采用乳化-溶剂挥发法制备亲水性药物微球，已有溶剂挥发法的改进方法主要是利用O/O乳剂系统、W1/O/W2型复乳系统、W/O1/O2型复乳系统，及Iwata和McGinity发展的W/O1/O2/O3型的多层乳化系统，总结以上体系的优缺点，有关学者又发展了一种S/O1/O2/O3型复乳系统制备亲水性药物缓释微球的方法，药用高分子辅料溶于有机溶剂中形成分散相(O2)；亲水性药物均匀分散于隔离层油相形成混悬液然后缓慢加到分散相(O2)中，乳化后，形成S/O1/O2型乳滴；将初乳倒入到含乳化剂的液体石蜡(O3)的分散介质挥发有机溶媒得到微球。该方法不仅使亲水性药物在疏水性高分子微球中包封率大大提高，也可使亲水性药物的泄漏和快速释放得以阻滞，很好地控制了药物释放模式。
但溶剂挥发法存在以下缺点：制成的微球容易团聚，因此很难大批量生产；制备过程中需要大量的有机溶剂，很难将制得的微球中的残留有机溶剂除去；步骤复杂，体系需要严格控制微乳液的温度、粘度等条件；对于亲水性药物包封率很低。相比较于溶剂挥发法，喷雾干燥法有以下优点：制备的工艺条件比较容易控制、效率高、步骤简单、容易提高包封率、微球瞬间干燥，药物本身不承受高温，而且制备过程中使用的有机溶剂可回收，容易实现工业化生产。
喷雾干燥法是一种较早采用且很实用的制备微胶囊的方法。首先将囊心物质分散在预先经过液化的包囊材料的溶液中，然后将此混合液在热气流中进行雾化，以使溶解包囊材料的溶剂迅速蒸发，从而使囊膜固化并最终使得被包覆的囊心物质微胶囊化。采用传统的喷雾干燥法多为一步包裹制备得到的微球制剂，不仅存在明显的突释效应，而且药物的持续释放时间较短。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种喷雾干燥法制备亲水性药物微球的方法，制得的是一种S/O1/O2型亲水性药物缓释微球，先将亲水性药物均匀分散于疏水性的隔离油相中，使亲水性药物包裹于隔离油相中，形成一次包裹，减少外界溶媒的浸入，可明显减少药物的突释；再将一次包裹物加入到溶有高分子载体的有机溶剂中，通过喷雾干燥，实现疏水性高分子载体溶液对药物的二次包裹。该方法对传统的喷雾干燥法进行了改良，实现了微球的二次包裹，保留了溶剂挥发法S/O1/O2/O3型复乳系统控制突释的优势，克服了其弊病，而且通过合适的处方及喷雾干燥工艺得到了具有较高包封率的载药微球，使工业化生产可长期缓慢释放的亲水性药物成为可能。
为了实现上述目的，本发明的一种喷雾干燥法制备亲水性药物微球的方法，其步骤如下：
(1)配置喷雾液
将高分子载体溶解于乙醇溶液中，再加入抗粘剂、增塑剂后搅拌均匀，所得喷雾液中各组分的质量百分数为：
高分子载体 2-10％
抗粘剂 0.2-1.5％
增塑剂 0.4-3％
所述的乙醇溶液浓度为75-100wt％，优选为80-100wt％。
所述的高分子载体为药用高分子载体，选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种以上的混合物。
所述的丙烯酸树脂为丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、丙烯酸树脂EudragitL100、丙烯酸树脂Eudragit S100中的一种或两种以上的混合物。
所述的抗粘剂为微粉硅胶、肉豆蔻酸异丙酯、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、十八醇、硬脂酸镁中的一种；
所述的抗粘剂优选单硬脂酸甘油酯，其在喷雾液中的优选质量分数为0.3-1.0％；
所述的增塑剂为PEG6000、甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种；
所述的增塑剂优选蓖麻油，其在喷雾液中的优选质量分数为0.4-1.5％；
(2)亲水性药物的一次包裹
将亲水性药物均匀分散于油相中形成混悬液，实现油相对亲水性药物的一次包裹，所述亲水性药物为粉末状，粒径要求在250微米以下。
所述亲水性药物与油相的质量比为1∶1-10，油相中含有质量百分比为1-10％的表面活性剂。
所述的油相为茶油、芝麻油、玉米油、麻油、花生油、棉籽油和大豆油中的任意一种或两种以上的混合物。
所述的表面活性剂为HLB值在1.5-5之间的非离子表面活性剂，如Span60、Span65、Span80和Span85中的一种或两种以上的混合物。
(3)喷雾液的均质乳化
将混悬液加入到喷雾液中进行均质乳化，其中混悬液中的亲水性药物与喷雾液中的高分子载体的质量比为1∶2-30，乳化条件为：温度为20-55℃，高速剪切均质乳化转速6000-20000转/分，乳化时间5-15min，得喷雾乳化液。
(4)喷雾干燥
将喷雾乳化液于喷雾干燥塔中喷雾干燥，进料速度为10-20mL/min，进风温度为120-165℃，出风温度为50-90℃，雾化压力为0.2-0.8Mpa，载气为惰性气体或空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥，过80目筛，即得产品。
所述步骤(2)的喷雾液中还可添加组分质量分数为0.1-1％的避光剂，避光剂选用钛白粉。
所述亲水性药物为按照中国兽药典2005版一部凡例规定在水中略溶、溶解、易溶、极易溶解的药物。
本发明方法为普通喷雾干燥与油包(油包粉末)(S/O1/O2)型相结合，实现二次包埋的喷雾干燥方法，将亲水性药物均匀分散于隔离油相形成S/O1型混悬液，然后加入到含有高分子载体、抗粘剂、增塑剂的喷雾液中(O2)，乳化形成S/O1/O2型喷雾乳化液，经喷雾干燥工艺，得到包埋亲水性药物的微球。本发明方法与现有技术相比具有如下优点和有益效果：
(1)采用喷雾干燥制备的S/O1/O2型亲水性药物缓释微球，微球形态圆整，表面光滑，流动性好，粒度分布均匀，工艺稳定、可行，适合工业化大生产；
(2)具备了S/O1/O2/O3复乳-溶剂蒸发法的优点，水溶性药物在疏水油相-高分子载体双重保护下，有效控制了突释现象，同时克服了溶剂挥发法需要大体积的油类物质及大量挥发性溶剂洗涤的弊病，减少了有机残留；
(3)本法制得的亲水性药物缓释微球包封率均在85％以上；
(4)本法制备的微球粒径在35-150μm之间。
附图说明
图1-3分别为实施例1-3所制备微球的体外累计释药曲线图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明方法作进一步的描述，以便本领域的技术人员进一步理解本发明，但以下实施例并不以任何形式限制本发明。
实施例1盐酸阿霉素缓释微球的制备
原料处方：
制备工艺如下：
(1)配置喷雾液
将丙烯酸树脂II溶解于乙醇溶液中，再加入单硬脂酸甘油酯、蓖麻油搅拌均匀；
(2)原料的一次包裹
将盐酸阿霉素均匀分散于含Span80的芝麻油中，配成S/O1型混悬液。
(3)喷雾液的均质乳化
将(2)制得的混悬液加入到(1)中得到的喷雾液中进行均质乳化，均质温度50℃，高速剪切均质机转速14000转/分，时间6min，得S/O1/O2型喷雾乳化液；
(4)喷雾干燥：将上述喷雾乳化液喷雾干燥，进风温度160℃，出风温度80℃，加料速度10mL/min，喷雾压力0.5MPa，在旋风分离器中收集微球后，在50℃减压干燥2h，然后过80目筛即得产品。
所得微球的形态圆整，表面光滑、流动性好，粒径分别均匀，平均粒径79.43μm，载药量为22.54％，包封率为90％，突释量小于5％，其释放可持续一个月左右，30天累计释放80％左右，体外释药性能符合长效制剂特征。制备的盐酸阿霉素缓释微球的体外累计释药曲线(37℃)，见图1。
实施例2 5-氟尿嘧啶缓释微球的制备
原料处方：
制备工艺如下：
(1)配置喷雾液
将丙烯酸树脂Eudragit L100和丙烯酸树脂Eudragit S100溶解于乙醇溶液中，再加入单硬脂酸甘油酯、蓖麻油搅拌均匀。
(2)原料的一次包裹
将5-氟尿嘧啶均匀分散于含Span80的花生油中，配成S/O1型混悬液。
(3)喷雾液的均质乳化
将(2)制得的混悬液加入到(1)中得到的喷雾液中进行均质乳化，均质温度50℃，高速剪切均质机转速10000转/分，时间9min，得S/O1/O2型喷雾乳化液。
(4)喷雾干燥：将上述喷雾乳化液喷雾干燥，进风温度145℃，出风温度50℃，加料速度20mL/min，喷雾压力0.4MPa，在旋风分离器中收集微球后，在40℃减压干燥3h，然后过80目筛即得产品。
所得微球的形态圆整，表面光滑，流动性好，粒度分布均匀，平均粒径69.59μm，载药量为16.5％，包封率为95.68％，突释量小于15％，缓释微球在体外缓释36天以上，体外释药性能符合长效制剂特征。制备的5-氟尿嘧啶缓释微球体外累计释药曲线(37℃)，见图2。
实施例3盐酸二甲双胍缓释微球的制备
原料处方：
制备工艺如下：
(1)配置喷雾液
将丙烯酸树脂Eudragit L100溶解于乙醇溶液中，再加入单硬脂酸甘油酯、蓖麻油搅拌均匀。
(2)原料的一次包裹
将盐酸二甲双胍均匀分散于含Span80的芝麻油中，配成S/O1型混悬液。
(3)喷雾液的均质乳化
将(2)制得的混悬液加入到(1)中得到的喷雾液中进行均质乳化，均质温度50℃，高速剪切均质机转速20000转/分，时间4min，得S/O1/O2型喷雾乳化液。
(4)喷雾干燥
将上述喷雾乳化液喷雾干燥，进风温度155℃，出风温度60℃，加料速度10mL/min，喷雾压力0.3MPa。
在旋风分离器中收集微球后，在45℃减压干燥1h，然后过80目筛即得产品。
所得微球的形态圆整，表面光滑，流动性好，粒度分布均匀，平均粒径79.43μm，载药量为19.98％，包封率为88％，突释量小于10％，缓释微球在体外释药性能符合长效制剂特征。制备的盐酸二甲亚胍缓释微球体外累计释药曲线(37℃)，见图3。
Claims (10)
1.一种喷雾干燥法制备亲水性药物微球的方法，其步骤如下：
(1) 配置喷雾液
将高分子载体溶解于乙醇溶液中，再加入抗粘剂、增塑剂后搅拌均匀，所得喷雾液中各组分的质量百分数为：
高分子载体： 2-10%，
抗粘剂： 0.2-1.5%，
增塑剂： 0.4-3%，
所述的高分子载体为药用高分子载体，选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种以上的混合物；
所述的抗粘剂为微粉硅胶、肉豆蔻酸异丙酯、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、十八醇、硬脂酸镁中的一种；
所述的增塑剂为PEG6000、甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种；
(2) 亲水性药物的一次包裹
将亲水性药物均匀分散于油相中形成混悬液，实现油相对亲水性药物的一次包裹；
所述亲水性药物与油相的质量比为1：1-10，油相中含有质量百分比为1-10%的表面活性剂；
所述的油相为茶油、芝麻油、玉米油、麻油、花生油、棉籽油和大豆油中的任意一种或两种以上的混合物；
所述的表面活性剂为HLB值在1.5-5之间的非离子表面活性剂，如Span60、Span65、Span80和Span85中的一种或两种以上的混合物；
(3) 喷雾液的均质乳化
将混悬液加入到喷雾液中进行均质乳化，其中混悬液中的亲水性药物与喷雾液中的高分子载体的质量比为1：2-30，乳化条件为：温度为20-55℃，高速剪切均质乳化转速6000-20000转/分，乳化时间5-15min，得喷雾乳化液；
（4）喷雾干燥
将喷雾乳化液于喷雾干燥塔中喷雾干燥，进料速度为10-20mL/min，进风温度为120-165℃，出风温度为50-90℃，雾化压力为0.2-0.8Mpa，载气为惰性气体或空气，于旋风分离器中收集微球后，在60℃以下减压干燥，过80目筛，即得产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）的喷雾液中还添加组分质量分数为0.1-1%的避光剂钛白粉。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的乙醇溶液浓度为75-100wt%。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的乙醇溶液浓度为80-100wt%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的丙烯酸树脂为丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、丙烯酸树脂Eudragit L100、丙烯酸树脂Eudragit S100中的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的抗粘剂为单硬脂酸甘油酯，其在喷雾液中的质量分数为0.3-1.0%。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的增塑剂为蓖麻油，其在喷雾液中的质量分数为0.4-1.5%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的亲水性药物为粉末状，粒径在250微米以下。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的亲水性药物为按照中国兽药典2005版一部凡例规定在水中略溶、溶解、易溶、极易溶解的药物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的亲水性药物为盐酸阿霉素、5-氟尿嘧啶或盐酸二甲双胍。
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