CN1050986A - 制备缓释药物微囊的喷雾干燥工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是将在无水乙醇中难溶的、需制成 缓释制剂的固体药物粉末制成缓释的微型胶囊的一 种制备方法。该方法的特点是将固体粉末状药物及 适宜的辅料混悬在缓释囊材的无水乙醇溶剂中，在喷 雾干燥机中，经喷雾干燥而将药物的微粒包封成缓释 微囊，它为儿童提供了一种成本低、包封率高、微囊粒 径小、易于吞服、不易嚼碎的缓释微囊。

Description

本发明属于采用喷雾干燥法将药物细粉包封成缓释微型胶囊的一种制备方法。

目前国内外尚无适用于儿童服用的缓释制剂，该工艺制备的微囊粒径小，具有延缓药物释放的作用，适用于小剂量药物，尤其适用于制备儿童用的缓释药物制剂，例如干糖浆、糖果等，儿童易于接受。

常用的制备缓释微囊的方法，例如单凝聚法、复凝聚法，其包封率低、成本高、工艺复杂，不适于工业生产。现有的喷雾干燥工艺仅用于制备常规的微囊，例如液体药物包制成微囊等。迄今尚未见用喷雾干燥法制备长效药物微囊的报导。

本发明的目的在于提供一种用喷雾干燥法，以无水乙醇作溶媒的制备缓释微囊的新工艺。该工艺适用于无水乙醇中难溶的、需制成缓释微囊的药物，例如吡哌酸、氟哌酸、消炎痛、呋喃妥因等。

本发明的目的是这样实现的：将固体粉状药物混悬于乙基纤维素、丙烯酸树脂RL100及类似的高分子材料为囊材的有机溶剂，如无水乙醇溶液中，制成药物浓度为0.5～3%的均匀分散的混悬液，经喷雾干燥而将药物的细粉包封成缓释微囊。现将囊材溶液、囊心、囊心和囊材的混悬液、喷雾干燥器，微囊的制备及处理等详述如下：

一、囊材及囊材溶液的配制

缓释微囊的囊材可选用乙基纤维素（上海试剂二厂）、丙烯酸树脂RL100（西德Rohm  Pnarma公司）等。所形成的囊材其囊壁在水性溶液中不溶，形成屏障而延缓药物释放。也可选用类似性质的高分子作囊材，例如双醋酸纤维素等。选用无水乙醇作溶剂，它对乙基纤维素、丙烯酸树脂RL100溶解性能较好，同时其蒸发潜热较丙酮等有机溶媒高。在本发明控制的干燥温度下，不至于由于溶剂的蒸发过快而使形成的囊壁孔隙过大、过多，影响缓释效果。

囊材溶液的配制过程是：取乙基纤维素或丙烯酸树脂RL100置125毫升锥形瓶中，加入无水乙醇，直至使乙基纤维素或丙烯酸树脂溶胀后，再加入无水乙醇至100毫升。然后加入粒径为小于60微米的硬脂酸细粉，使之分散均匀。必要时可水浴加热，使囊材完全溶解。囊材溶液中的囊材浓度为1～5%，硬脂酸浓度为1～3%。加入的硬脂酸起阻滞剂作用，阻滞药物从囊中快速释放。囊材量与阻滞剂用量直接影响微囊的释药速度。囊材量、阻滞剂量越大，释药速度越慢。

二、囊材与囊心药物混悬液的制备

取粉碎至60微米以下的药物细粉，加1克滑石粉为附加剂，置乳钵中，加入适量配制成的囊材溶液，研匀后，加入剩余囊材溶液，使形成均匀分散的混悬液，混悬液中药物浓度为0.5～3%。

药物粒度的大小直接影响微囊大小，同时影响药物释放速率。因此粒度必须保证在60微米以下。

混悬液中加入滑石粉主要是有利于形成囊壁均匀的微囊。

三、喷雾干燥机

本发明采用的是改进的高速离心式喷雾干燥机。

现有市售的高速离心式喷雾干燥机采用的是直热式电加热装置，用有机溶媒不安全。本发明在原电加热装置尾部串接一种散片式蒸汽换热器改制成蒸汽加热系统。这种加热系统用于有机溶媒时，先用电加热装置予热，等温度上升至所需值时，关闭电热系统，干燥过程中用蒸汽加热系统维持温度，以防发生爆燃事故。

四、混悬液喷雾干燥制成微囊

本发明采用改进的高速离心干燥机，以利于将一定粘性的混悬液缓缓滴入，并雾化和干燥成微囊。喷雾干燥过程中的进口和出口温度应严格控制。温度过高影响成囊，由于溶媒快速挥发，使形成的微囊囊壁发生孔隙、缺陷等。温度过低，混悬液来不及干燥而沉积于器壁上。应在能形成微囊的前提下尽可能降低进出口温度，本发明进口温度控制在60～150℃，最好为80～120℃，出口温度为40～90℃，最好为50～70℃。

加料速度快慢也是关键。加料速度过快，来不及干燥，液滴粘于器壁上，不能形成微囊;加料速度太慢，出囊率低。试验证明用该喷雾干燥机时，进料速度以5～15毫升/分为宜，最好控制在10毫升/分。

喷头压力（甩盘的转速），本发明所用的甩盘由压缩空气推动，甩盘的转速由空气的压力控制。压力高，甩盘的转速大;反之转速小。甩盘转速高，离心力过大，使囊心和囊材溶液分离，不利于成囊;甩盘的转速太低，形成的液滴大，来不及干燥而粘于壁上或影响成囊性。试验证明，压力应控制在0.5～3公斤/厘米²内，最好控制在1～1.5公斤/厘米²。

五、微囊的后处理

收集喷雾干燥机中形成的微囊，过120目筛，置干燥装置中，80～100℃温度下加热20分钟，得到微囊成品。

实施例一、吡哌酸缓释微囊的制备

取丙烯酸树脂RL1003克置125毫升锥形瓶中，加适量无水乙醇，浸泡至溶胀后，加乙醇至100毫升，加3克硬脂酸粉（60微米），必要时在水浴上加热使丙烯酸树脂RL100完全溶解。取滑石粉1克、吡哌酸细粉0.5～3克，置乳钵中，加适量上述丙烯酸树脂RL100溶液，研磨均匀后，加入全部溶液使成均匀分散的混悬液。

上述混悬液于改进后的喷雾干燥机进行喷雾干燥。进口温度80～120℃。喷头压力1.0～1.5公斤/厘米²，于旋风分离器收集得微囊，过120目筛，置入100℃烘箱烘20分钟即得。

常规的药物微囊服用后药物快速释放，经胃肠吸收后发挥药效并代谢、排泄，其在人体内维持的作用时间短。本工艺制得的吡哌酸缓释微囊，进行体外溶出度试验表明具有延缓药物释放的作用。在所需时间内药物连续缓慢释放。其单位时间内释放的药量与处方、工艺有关，可根据需要制备具不同释药速率的微囊以延长药物在体内的作用时间。本实验例制备的四批样品中，样品一、二分别在4、7小时内连续释药，最终释药100%，样品三、四分别在8、12小时内连续释药，最终释药量分别为80%左右。

实施例二  氟哌酸缓释微囊的制备

取乙基纤维素3克，置125毫升锥形瓶中，加适量无水乙醇，浸泡溶胀后，加乙醇至100毫升，加2～3克硬脂酸细粉（＜60微米）。必要时在水浴上加热使乙基纤维素完全溶解。取滑石粉1克，氟哌酸细粉1～3克，置乳钵中，加适量上述乙基纤维素溶液。研磨均匀后，加入全部溶液使成均匀分散的混悬液。

上述混悬液于改进后的离心式喷雾干燥机喷雾干燥，进口温度80～120℃，喷头压力1.0～1.5公斤/厘米²最佳，于旋风分离器收集得微囊，过120目筛，置入100℃烘箱烘20分钟即得。

制得的氟哌酸微囊的体外溶出度试验表明微囊在9小时内连续释药，最终释药量近100%。

实施例三  消炎痛缓释微囊的制备

取乙基纤维素3克，置125毫升锥形瓶中，加适量无水乙醇，浸泡至溶胀后，加乙醇至100毫升，加2～3克硬脂酸细粉（＜60微米）。必要时在水浴上加热使乙基纤维素完全溶解。取滑石粉1克，消炎痛细粉1克，置乳钵中，加适量上述乙基纤维素溶液，研磨均匀后，加入全部溶液使成均匀分散的混悬液。

上述混悬液于改进后的离心式喷雾干燥机喷雾干燥。进口温度80～120℃喷头压力1.0～1.5公斤/厘米²。于旋风分离器收集得微囊，过120目筛，置入100℃烘箱烘20分钟。

制得的消炎痛缓释微囊在人工肠液中的溶出速度表明，该微囊12小时内连续释药，最终释药量为84.53%。

实施例四  呋喃妥因缓释微囊造制备

取乙基纤维素3克，置125毫升锥形瓶中，加适量无水乙醇，浸浸泡至溶胀后，加乙醇至100毫升，必要时在水浴上加热使乙基纤维素完全溶解。取滑石粉1克，呋喃妥因细粉2克，置乳钵中，加适量上述乙基纤维素溶液，研磨均匀后，加入全部溶液使成均匀分散的混悬液。

上述混悬液于改进的QZ-5型离心式喷雾干燥机喷雾干燥。进口温度80～120℃，喷头转速1.0～1.5公斤/厘米²，于旋风分离器收集微囊，过120目筛。置入100℃烘箱烘20分钟。

制得的呋喃妥因长效微囊，在人工肠液中的溶出速度表明，将呋喃妥因制成这种微囊12内连续慢释药，最终释药量为77.75%。

Claims (5)

1、一种制备缓释药物微囊的喷雾干燥工艺，其特征是首先以乙基纤维素或丙烯酸树脂RL100为囊材，用无水乙醇作溶剂配制成囊材浓度为1～5%的囊材溶液，然后将药物粉碎至粒径为60微米以下，混悬于囊材溶液，制成药物浓度为0.5～3%的均匀分散的混悬液，最后采用改进的高速离心式喷雾干燥机，使其进口温度控制在150～60℃，出口温度控制在90～40℃，加料速度控制在5～15毫升/分，喷头压力控控在0.5～3公斤/厘米²，将药物细粉包封成可通过120目筛的囊粒，再置入干燥装置进行干燥，制得微囊成品。

2、根据权利要求1所述的工艺，其特征是配制的囊材溶液的最佳囊材浓度为3%。

3、根据权利要求1所述的工艺，其特征是囊材溶液中可加入硬脂酸细粉作为阻滞剂，硬脂酸浓度为1～3%。

4、根据权利要求1所述的工艺，其特征是所述改进的高速离心式喷雾干燥机的电加热装置尾部串接有散片式蒸汽换热器。

5、根据权利要求1或4所述的工艺，其特征是干燥机的最佳进口温度控制在80～120℃，最佳出口温度控制在50～70℃，最佳加料速度控制在10毫升/分，最佳喷头压力控制在1～1.5公斤/厘米²。