CN103462901B - 一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法，在聚合物微球制备过程中，在二氯甲烷油相和/或水相中加入一种外泄桥梁溶剂，在微球固化过程中通过外泄桥梁溶剂带出二氯甲烷至水相中，最后通过干燥，就能将微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下。本方法高效可控，工艺稳定，安全合理，能有效控制微球制剂中二氯甲烷的残留问题，同时能保持微球完整形态、高的载药量和包封率，以及良好的释放效果。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法。
背景技术
微球是指将药物溶解或分散于适宜的高分子聚合物辅料，并通过微型包囊技术制得的微小球状实体。根据临床不同给药途径与用途制成各种不同的制剂。一般粒径在1～250um之间的称为微球，粒径0.1～1um之间的称为亚微球，而粒径在10～100nm之间的称为纳米球。它可以作为药物的载体而成为一种新型的给药系统，因其对特定器官和组织的靶向性、药物释放的缓释性、长效、高效、低毒性等特点，生物可降解长效缓释注射微球已成为近年来药物缓控释制剂研究的一大热点。
药物被制备成微球后，具有如下优点：可以控制药物的释放速度以达到长效缓释目的，提高药物的稳定性，增加药物的靶向性，降低毒副作用，提高疗效，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，减少给药次数，提高了病人用药的顺应性，可减少复方药物的配伍变化等。
由于微球具有以上优势，被科研工作者开发的产品也逐渐增多，例如已经上市的利培酮微球、纳曲酮微球、米诺环素微球、醋酸亮丙瑞林微球、醋酸奥曲肽微球等等，FDA以及SFDA等监管机构对微球产品的安全性也越来越严格，由于微球制剂一般都是注射给药，一旦注射进体内也就无法中断取出，因此需要对微球制剂产品的质量进行严格控制。然而，目前微球制剂产品的制备工艺过程中，大多需要使用到有机溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷等，由于二氯甲烷具有溶解能力强、沸点低，易挥发且在水中溶解度低的特点，是目前微球制剂中研究使用最多，工艺最稳定的有机溶剂。同时，二氯甲烷对人和环境都有一定危害，研究证实二氯甲烷有麻醉作用，在人体内积累到一定量后，会损害中枢神经和呼吸系统，为保障药物质量和用药的安全性，尤其针对注射用制剂，必须将二氯甲烷残留控制到ICH的最低标准600ppm以下的安全范围。
现有关于微球制剂中二氯甲烷残留控制的报道，一般都是通过高温搅拌溶剂挥发或后期的冻干方法来去除二氯甲烷，如发明专利CN200810240539.9，叶兵等通过提高乳化温度至40℃以上并延长搅拌时间来降低二氯甲烷的残留，虽然将有机溶剂残留降低下来，但是乳化温度过高，容易致使胸腺肽α1变性失活，生物活性降低，释放行为破坏，而且会导致严重的不完全释放现象，这同样不能保障微球制剂用药安全。
也有文献报道通过减压升温加热方式来去除微球制剂中二氯甲烷，如栾瀚森等(减压加热法去除纳曲酮微球中残留二氯甲烷，中国医药工业杂志，2005，Vol36(9)：545～547)根据二氯甲烷的沸点较低，但常温下高分子聚合物分子之间的作用力较大，且结构较紧密，包裹在微球内部的二氯甲烷不能很快扩散出来。当温度高于PLGA的玻璃化温度(50～55℃)时，聚合物分子之间的结合力减弱，二氯甲烷较易从内部扩散出来，因而残留量大大降低，所以通过减压加热法，经65℃100Pa加热48h处理后，微球二氯甲烷残留量可低于0.06％，但微球的形态、释放已经完全被破坏，突释很严重，这主要是由于聚合物PLGA的玻璃化温度一般在45～60℃之间，同时制备微球中由于药物、二氯甲烷等物质与聚合物混合存在，致使聚合物微球本身的玻璃化温度进一步降低，在微球的制备工艺或干燥工艺中，如果处理的温度接近或高于PLGA的玻璃化温度，将导致聚合物弹性增加，粒径增大，或导致微球粘连、破裂或变形，致使微球形态、突释以及释放行为发生改变，就不能保障微球制剂的用药安全。
也有文献报道尝试添加保护剂，然后再真空条件下进行程序升温，利用保护剂防止微球粘连、破裂或变形。如初大丰等(用于治疗老年痴呆症的石杉碱甲长效缓释微球制剂研究，吉林大学博士论文，2007年)采用甘露醇作为保护剂，然后程序升温至60℃真空干燥，可以将二氯甲烷残留降至600ppm以下，但是其需要加入50％左右的甘露醇作为保护剂，会增大给药剂量，同时会导致微球膨胀，粒径增大20％以上，且对释放仍有影响。
因此，急需一种行之有效的方法以降低微球制剂中二氯甲烷的残留，同时保持微球完整形态、高的载药量和包封率，以及良好的释放效果，保障微球制剂的用药安全。
发明内容
本发明提供了一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法，能将二氯甲烷残留控制在600ppm以下，同时能保持微球完整形态、高的载药量和包封率，以及良好的释放效果。本方法高效可控，工艺稳定，安全合理，能有效控制二氯甲烷的残留问题。
本发明的方法如下：
将一种外泄桥梁溶剂加入到二氯甲烷油相和/或水相中，其中二氯甲烷油相溶有生物可降解聚合物和药物，接着将二氯甲烷油相与水相混合均匀，乳化搅拌，然后挥干有机溶剂，过滤、收集并洗涤微球，最后将所得微球干燥，得到二氯甲烷残留在600ppm以下的微球制剂。
其中，所述外泄桥梁溶剂是指能与二氯甲烷互溶，且在水中有一定溶解度，作为二氯甲烷和水的中间桥梁溶剂，它可将聚合物中的二氯甲烷带至外水相中，从而降低聚合物中二氯甲烷残留，所述外泄桥梁溶剂选自C2～C5醇，苯甲醇或它们的混合物，优选乙醇，丙二醇，甘油，叔丁醇，丁醇，戊醇，苯甲醇或它们混合物，更优选乙醇。其中，加入到二氯甲烷油相中的外泄桥梁溶剂与二氯甲烷油相的体积比为：1∶0.1～1∶100，优选1∶1～1∶10；加入到水相中的外泄桥梁溶剂与水相的体积比为：1∶1～1∶100，优选1∶5～1∶20。
所述药物是脂溶性药物，选自纳曲酮、利培酮、帕潘立酮、氟维司群、米诺环素、甲羟孕酮、甲基炔诺酮、石杉碱甲、罗替戈汀、卡氮芥、利福平、他莫西芬、阿苯达唑、地塞米松、吡喹酮或甲基强的松龙。
所述生物可降解聚合物选自聚乙醇酸，聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚(脂肪族羧酸)、草酸酯的共聚物、聚己内酯、聚二氧杂环戊烯酮、聚碳酸酯、聚乙缩醛、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸己内酯)或聚酐类，优选聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)或聚己内酯。
上述方法中，所述水相是一种含有一定浓度的乳化剂的水相，乳化剂包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、明胶、羟丙甲基纤维素(HPMC)和吐温类乳化剂，此外还可以加入一些缓冲盐或保护剂，比如pH缓冲体系或氧化镁、氢氧化铝等保护剂。
上述方法中，洗涤微球所用溶剂可选用本技术领域中常规的洗涤溶剂，包括蒸馏水，以及前述提到的外泄桥梁溶剂，优选前述提到的外泄桥梁溶剂，最优选洗涤溶剂为乙醇。干燥方法包括真空干燥和冷冻干燥等，并且干燥时的温度控制在45℃以下即可，无需更高的温度就能将二氯甲烷残留控制在600ppm以下。
按照上述方法即可将聚合物微球制剂中二氯甲烷的残留控制在符合ICH标准的600ppm以下，同时能保持微球完整形态、高的载药量和包封率，以及良好的释放效果，而且该方法操作简单，高效可控，工艺稳定，安全合理，可保障微球制剂的用药安全。
附图说明
图1表示实施例1和2所得微球的释放曲线对比
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。必须说明，以下实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
具体实施方式：
本发明聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的测定方法是参考气相色谱法(中国药典2010版附录VE)；二氯甲烷等有机溶剂采用毛细管柱顶空进样系统程序升温法，FID检测器检测。如不能采用顶空进样方法进行测定的溶剂，如苯甲醇等有机溶剂就采用直接进样法测定。
此外，关于系统适应性、顶空条件的选择、检测器的选择、内标的选择等可参考中国药物附录中“残留溶剂测定方法”。另可根据需要进行专属性、定量限、检测限、线性、准确度、耐药性等方法学进行验证。
以下实验分别考察未加外泄桥梁溶剂和加入外泄桥梁溶剂，以及所加外泄桥梁溶剂的种类对微球中二氯甲烷残留溶剂的影响。
实施例1
处方：
利培酮3g
PLGA75255A3g
二氯甲烷15ml
制备工艺：在常温下将3gPLGA75255A和3g利培酮加至15ml二氯甲烷中，待完全溶解后，加入到3L含1％PVA的水相中用高剪切乳化分散机进行乳化搅拌4min(转速900rpm)，接着以100rpm慢速搅拌4h，挥干二氯甲烷，过滤、收集并用10％乙醇洗涤微球，于45℃冻干。冻干后按微球制剂质量评价测定外观形态、含量、包封率、释放等。
实施例2
处方：
制备工艺：在常温下将3gPLGA75255A和3g利培酮溶于15ml二氯甲烷，并加入3ml苯甲醇，充分混合后加入到3L含1％PVA的水相中用高剪切乳化分散机进行乳化搅拌4min(转速900rpm)，接着以100rpm慢速搅拌4h，挥干二氯甲烷，过滤、收集并用10％乙醇洗涤微球，于45℃冻干(冻干条件同实例1)。冻干后按微球制剂质量评价测定外观形态、含量、包封率、释放等。
实施例3
处方：
制备工艺：在常温下将3gPLGA75255A溶于15ml二氯甲烷，2g利培酮溶于9ml苯甲醇，完全溶解后混合均匀，加入到3L含1％PVA和5％苯甲醇的水相中用高剪切乳化分散机进行乳化搅拌4min(转速900rpm)，接着以100rpm慢速搅拌4h，挥干二氯甲烷，过滤、收集并用5％苯甲醇洗涤微球，于30℃冻干。冻干后按微球制剂质量评价测定外观形态、含量、包封率、释放等。
实施例4
处方：
制备工艺：在常温下将3gPLGA75255A和2g利培酮溶于15ml二氯甲烷，加入15ml乙醇，完全混合均匀，然后加入到3L含1％PVA和10％乙醇的水相中用高剪切乳化分散机进行乳化搅拌4min(转速900rpm)，接着以100rpm慢速搅拌4h，挥干二氯甲烷，过滤、收集并用10％乙醇洗涤微球，于40℃冻干。冻干后按微球制剂质量评价测定外观形态、含量、包封率、释放等。
实施例5
处方：
制备工艺：在常温下将3gPLGA75255A和3g米诺环素溶于15ml二氯甲烷，加入5ml叔丁醇，完全混合均匀，加入到3L含1％PVA和5％叔丁醇的水相中用高剪切乳化分散机进行乳化搅拌4min(转速900rpm)，接着以100rpm慢速搅拌4h，挥干二氯甲烷，过滤、收集并用10％叔丁醇洗涤微球，于40℃冻干。冻干后按微球制剂质量评价测定外观形态、含量、包封率、释放等。
实施例6
处方：
氟维司群2g
PLGA75255A3g
二氯甲烷17.15ml
制备工艺：在常温下将3gPLGA75255A和2g氟维司群溶于17.15ml二氯甲烷，完全混合均匀，然后加入到3L含1％PVA和10％乙醇的水相中用高剪切乳化分散机进行乳化搅拌4min(转速900rpm)，接着以100rpm慢速搅拌4h，挥干二氯甲烷，过滤、收集并用20％乙醇洗涤微球，于真空干燥箱中室温干燥。干燥后按微球制剂质量评价测定外观形态、含量、包封率、释放等。
实施例1-6中最终产品的二氯甲烷残留以及载药量、包封率的结果见表1。
表1实施例1-6的结果参数(n＝3)
| 实例 | 载药量 | 包封率 | DCM残留 | 是否符合ICH标准 |
| 实施例1 | 47.4％ | 94.8％ | 2.40％ | × |
| 实施例2 | 46.5％ | 93.0％ | 0.019％ | √ |
| 实施例3 | 37.5％ | 93.8％ | 0.015％ | √ |
| 实施例4 | 36.6％ | 91.5％ | 0.009％ | √ |
| 实施例5 | 44.6％ | 89.2％ | 0.023％ | √ |
| 实施例6 | 35.8％ | 89.5％ | 0.033％ | √ |
注：ICH标准中DCM残留限度为0.06％，其中DCM表示二氯甲烷，n表示每组实验重复次数。
实施例1和2所得微球的释放曲线对比见说明书附图1。
根据上述实施例的结果可知，加入外泄桥梁溶剂后，不影响微球的性质，对微球载药量、包封率、释放均无影响。通过加入外泄桥梁溶剂，最后只需普通的冻干(冻干温度：45℃以下)或真空干燥，勿需程序升温以及加入冻干保护剂的高温冻干，就能将二氯甲烷的残留量控制在600ppm以下，且不影响微球性质。
Claims (10)
1.一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于，所述方法包括：在常温下将溶有生物可降解聚合物和药物的二氯甲烷油相与水相混合均匀，然后乳化搅拌，接着挥干有机溶剂，过滤、收集并洗涤微球，最后将所得微球干燥，在所述二氯甲烷油相和/或水相中还加入了一种选自C2～C5醇，苯甲醇或它们的混合物的外泄桥梁溶剂；所述药物是脂溶性药物，所述干燥是在45℃以下进行的。
2.根据权利要求1所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：所述外泄桥梁溶剂选自乙醇，丙二醇，甘油，叔丁醇，丁醇，戊醇，苯甲醇或它们混合物。
3.根据权利要求2所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：所述外泄桥梁溶剂选自乙醇。
4.根据权利要求1所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：加入到二氯甲烷油相中的外泄桥梁溶剂与二氯甲烷油相的体积比为1:0.1～1:100。
5.根据权利要求4所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：加入到二氯甲烷油相中的外泄桥梁溶剂与二氯甲烷油相的体积比为1:1～1:10。
6.根据权利要求1所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：加入到水相中的外泄桥梁溶剂与水相的体积比为1:1～1:100。
7.根据权利要求6所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：加入到水相中的外泄桥梁溶剂与水相的体积比为1:5～1:20。
8.根据权利要求1中所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：所述生物可降解聚合物选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚脂肪族羧酸、草酸酯的共聚物、聚己内酯、聚二氧杂环戊烯酮、聚碳酸酯、聚乙缩醛、聚乳酸-己内酯、聚原酸酯、聚乙醇酸己内酯或聚酐类。
9.根据权利要求8所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：所述生物可降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚己内酯。
10.根据权利要求1中所述的一种将聚合物微球制剂中二氯甲烷残留控制在600ppm以下的方法，其特征在于：所述脂溶性药物选自纳曲酮、利培酮、帕潘立酮、氟维司群、米诺环素、甲羟孕酮、甲基炔诺酮、石杉碱甲、罗替戈汀、卡氮芥、利福平、他莫西芬、阿苯达唑、地塞米松、吡喹酮或甲基强的松龙。
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