JP2022511624A - 注射可能な長時間作用型ナルトレキソン微粒子組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ル(multicapsule)を教示している。ここに開示されているナルトレキソンをベースとする微粒子製剤はいずれも、放出特性を示す期間は最大で約4週間又は1ヵ月間である。したがって、当該技術分野において、4週間又は1ヵ月間よりも長く送達を行うための長時間作用型微粒子製剤を調製することが求められている。
their manufacture)、Saxena及びSaxena(国際公開第2017/033208号パンフレット、Implantable naltrexone tablets)、並びにO’Neil及びLiu(米国特許第7,914,804号明細書、Slow release pharmaceutical preparation and method of administering the same)は、いずれも、埋め込み型の長時間作用型ナルトレキソン送達システムを開示している。こうした埋め込み型製剤は、通常、埋め込み剤を留置するために外来外科手術を行う必要がある。このようなシステムは、ナルトレキソンの微粒子型製剤と比較して長時間の放出特性を示すことができる例もあるが、外科手術の必要性及び患者自身が抜去してしまう危険性がその利益を上回る場合もある。
20:315-328,1976)、オピオイドの致死的過量投与から保護するのに十分であるとして、1~2ng/mLの濃度が目標とされている(Hulse et al.,Reducing hospital presentations for opioid overdose in patients treated with sustained release naltrexone implants.Drug
Alcohol Depend.,79:351-357,2005及びComer et al.Depot naltrexone:Long-lasting antagonism of the effects of heroin in humans.Psychopharmacology,159:351-360,2002)。ビビトレックス(Vivitrex)(登録商標)のパイロット試験においては、2回目の注射を行う前の血漿中ナルトレキソンのトラフ濃度の平均値は1.23ng/mL(±0.83ng/mL)であり、これは残りの試験期間中比較的安定なままであり;ナルトレキソントラフ濃度平均値の平均(average mean)は1.33ng/mL(±1.74ng/mL)であった(Johnson et al.,A pilot evaluation of the safety and tolerability of repeat dose administration of long-acting injectable naltrexone(Vivitrex(登録商標))in patients with alcohol dependence.Alcohol Clin Exp Res.28:1356-1361,2004)。ラットモデルにおいては、約1~2ng/mLの血漿中ナルトレキソン濃度が「モルヒネ誘発鎮痛ホットプレート試験(morphine induced analgesia hot-plate test」において有効であることが示された(The preclinical development of Medisorb Naltrexone,a once a month long-acting injection for the treatment of alcohol dependence.Frontiers in Bioscience 10:643-655,2005)。したがって、先行技術において、ナルトレキソンを、初期バースト放出を最小限に抑えながら速やかに治療量に到達させ、最大濃度を最小限に抑え、それにより、治療用ナルトレキソンを1ヵ月間よりも長く、より安定な量で提供すると共に、注射可能な様式の剤形とすることが求められている。
過できなければならないこと等が課せられる。微粒子の物理化学的性質は、薬物の特性、ポリマーマトリックスの特性、放出調整物質の特性に加えて、微粒子を調製する処理工程により影響を受ける。
本開示は、ナルトレキソン及びポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)としても知られるポリ(乳酸-co-グリコール酸)等の生分解性ポリマーを含む、1ヵ月間を超えて放出制御(controlled-release)(又は持続放出)される注射可能なナルトレキソン微粒子製剤に関する。この微粒子(マイクロスフェア)は、皮下又は筋肉内に容易に注射することができる。より詳細には、本開示は、4週間よりも長く、好ましくは約8週間~約12週間、より好ましくは最大100日間に亘り独自のナルトレキソン放出特性を示す注射可能な微粒子の調製方法に関する。この微粒子は、水中油型エマルジョンの溶媒を抽出/蒸発させることにより調製される。分散している油相は、有機溶媒を使用して生成された溶液であり、主としてナルトレキソンと生分解性及び生体適合性を有するポリマーとを含む。
含む。一態様において、第1溶媒は水を含まなければならない。例えば、第1溶媒は水とすることができ、第1相は、水にPVAを添加することにより形成することができる。
す。溶媒抽出処理においては、1種以上の有機溶媒が混合物(エマルジョン)の油粒子から除去され、その結果としてポリマー及びナルトレキソンを含む微粒子が得られる。
は、50:50~100:0、好ましくは65:35~90:10、より好ましくは75:25~85:15とすることができる。生分解性ポリマーの分子量は、50,000ダルトン~150,000ダルトンとすることができる。
PLGA 75:25を処理に用いることの影響
連続相を、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)(モビオール(Mowiol)40-88、シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス(Sigma Aldrich,St.Louis,MO))40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でジクロロメタン(DCM)(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher
Scientific,Fair Lawn,NJ))1.333g及びベンジルアルコール(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))623mg中に溶解さ
せたPLGA 75:25(レソマー(Resomer)RG 756S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(テコランド・コーポレーション、カリフォルニア州アーバイン(Tecoland Corporation,Irvine,CA))267mgから、又は20mLのシンチレーションバイアル内でジクロロメタン(DCM)(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))1.333g及びベンジルアルコール(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher
Scientific,Fair Lawn,NJ))623mg中に溶解させたPLGA 75:25(レソマー(Resomer)RG 756S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(テコランド・コーポレーション、カリフォルニア州アーバイン(Tecoland Corporation,Irvine,CA))294mgから構成されるものとした。連続相10mLを有機相の上に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000rpmで60秒間均質化した。次いで混合物を、PVA 1%(w/v)を含む水380mLである抽出相に移し、4℃で8時間撹拌した。次いで微粒子を25μmの篩で回収した。篩上に保持された生成物を22℃で15分間脱水し、約16時間真空乾燥させた。次いで微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで洗浄した微粒子を25μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
PLGA 75:25の分子量及び供給業者の影響
連続相を、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)(モビオール(Mowiol)40-88、シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス(Sigma Aldrich,St.Louis,MO))40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でジクロロメタン(DCM)(
フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher
Scientific,Fair Lawn,NJ))1.333g及びベンジルアルコール(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))623mg中に溶解させたPLGA 75:25を500mg及びナルトレキソン遊離塩基(テコランド・コーポレーション、カリフォルニア州アーバイン(Tecoland Corporation,Irvine,CA))267mgから構成されるものとした。連続相10mLを有機相の上に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000rpmで60秒間均質化した。次いで混合物を、脱イオン水380mLである抽出相に移し、4℃で8時間撹拌した。次いで微粒子を25μmの篩で回収した。篩上に保持された生成物を22℃で15分間脱水し、約16時間真空乾燥させた。次いで微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を25μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
ナルトレキソン微粒子の調製:製剤3
連続相を、ポリビニルアルコール(PVA)(モビオール(Mowiol)40-88、シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス(Sigma Aldrich、St.Louis、MO))40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した
。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でジクロロメタン(DCM)(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))2.0g及びベンジルアルコール(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher
Scientific,Fair Lawn,NJ))467mg中に溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S、エヴォニク・サイロ、ニュージャージー州パーシッパニー(Evonik Cyro,Parsippany,NJ))500mg及びナルトレキソン遊離塩基(テコランド・コーポレーション、カリフォルニア州アーバイン(Tecoland Corporation,Irvine,CA))294mgから構成されるものとした。連続相を更にDCMと混合し、DCM1.8%(w/v)を含む連続相10mLを有機相の上に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000RPMで60秒間均質化した。次いで混合物を、DCM0.5%w/vを含む水380mLである抽出相に移し、4℃で8時間撹拌した。微粒子を25μmの篩で回収した。篩上に保持された生成物を22℃で15分間脱水し、約16時間真空乾燥させた。次いで微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を25μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
ナルトレキソン微粒子の調製:製剤4
連続相を、PVA40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でDCM2.0g及びベンジルアルコール623mg中に溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(テコランド・コーポレーション、カリフォルニア州アーバイン(Tecoland Corporation,Irvine,CA))294mgから構成されるものとした。連続相を更にDCMと混合し、DCM1.8%(w/v)を含む連続相10mLを有機相の上に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000RPMで60秒間均質化した。次いで混合物を、DCM0.66%(w/v)を含む水380mLである4℃の抽出相に移した。次いで微粒子を8時間撹拌した後、23μmの篩で回収した。篩上に保持された生成物を22℃で15分間脱水し、約16時間真空乾燥させた。次いで微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を125μmの篩を通過させ、23μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
ナルトレキソン微粒子の調製:乳化媒体中の溶媒の影響
連続相は、PVA40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でDCM4.0g及びベンジルアルコール1.908g中に溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG
858S)1.0g及びナルトレキソン遊離塩基(スペックジーエックス・エルエルシー(SpecGx,LLC))818mgから、又は20mLのシンチレーションバイアル内でDCM4.0g及びベンジルアルコール1.04g中に溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)1.0g及びナルトレキソン遊離塩基(スペックジーエックス・エルエルシー(SpecGx,LLC))818mgから構成されるものとした。連続相又は連続相にDCM若しくはベンジルアルコール(BA)を更に混合したもの(表3に記載)15mLを有機相の上に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000rpmで60秒間均質化した。次いで混合物を抽出相(表3に記載)760mLに移し、4℃で4時間撹拌した。次いで微粒子を25μmの篩で回収した。篩に保持された生成物を22℃で15分間脱水し、約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を25%(v/v)エタノール溶液400mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を125μmの篩を通過させ、23μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
ナルトレキソン微粒子の調製:油/水比の影響
連続相を、PVA40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有
機相は、20mLのシンチレーションバイアル内で酢酸エチル(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))3.15g及びベンジルアルコール1.17g中に溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)0.630g及びナルトレキソン遊離塩基(スペックジーエックス・エルエルシー(SpecGx,LLC))370mgから構成されるものとした。連続相を更に酢酸エチルと混合し、酢酸エチル6.525%(w/v)を含む連続相20mLを有機相と一緒に、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて4,000又は7,000RPMで30秒間乳化させた。次いで混合物を、酢酸エチル2.5%(w/v)を含む水250mLである抽出相に移し、4℃で2時間又は4時間撹拌した。次いで、10μmの篩で微粒子を回収し、4℃で約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を25%(v/v)エタノール溶液150mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄し、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を150μmの篩を通過させ、10μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
ゲル浸透クロマトグラフィーの4つの検出器(Quaternary Detector)によるPLGAの分子量測定
レソマー(Resomer)RG 858S及びラクテル(Lactel)B6006-2Pを試料として用いて、濃度が約2.5mg/mLとなるようにアセトンに溶解し、0.22μmのPTFEフィルターで濾過し、注入用のHPLCオートサンプラーバイアルに回収した。試料をGPC-4Dを用いて分析した。GPC-4Dシステムは、ダイナプロ・ナノスター(Dynapro Nanostar)DLSに光ケーブルを介して連結されたドーン・ヘレオス(Dawn Heleos)II(MALLS)、オプティラボ(Optilab)T-rEX(RI検出器)、及びビスコスター(Viscostar)III粘度計をアジレント1260インフィニティ(Agilent 1260 Infinity)II HPLCに接続したものから構成されるものとし、Astra7ソフトウェアで操作した。GPC分析を、ポリマー溶液50.0μLを注入することにより実施した。リニアグラジアントカラム(東ソー・バイオサイエンス(Tosoh Bioscience)LLC、TSKgel GMHHR-L、7.8mm×30cm)を用いて、アセトンの流速を0.6mL/分とし、運転時間を60分間として実施した。ポリマー試料の分子量を表5に示す。
ナルトレキソン微粒子の調製:85:15の分子量及び抽出時間の影響
連続相を、PVA40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でDCM2.0g及びベンジルアルコール623mgに溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S(IV 1.3~1.7dL/g、ロット番号D161000568、エヴォニク・サイロ、ニュージャージー州パーシッパニー(Evonik Cyro,Parsippany,NJ))又はラクテル(Lactel)B6006-2P(IV 0.76~0.85dL/g、ロット番号A17-068、デュレクト、カリフォルニア州クパチーノ(Durect,Cupertino,CA))500mg及びナルトレキソン遊離塩基(スペックジーエックス・エルエルシー(SpecGx,LLC))267mgから構成されるものとした。連続相を更にDCMと混合し、DCM1.8%(w/v)を含む連続相10mLを有機相に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000RPMで60秒間乳化した。次いで混合物を、抽出相(ジクロロメタン0.5%(w/v)を含む水380mL)に移し、4℃で2、4、又は7時間撹拌した。次いで25μmの篩で微粒子を回収し、4℃で約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子からPVA及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を125μmの篩を通過させ、25μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
ナルトレキソン微粒子の調製:エタノール洗浄なしvs25%エタノール洗浄
連続相を、PVA40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でDCM2.0g及びベンジルアルコール623mgに溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(スペックジーエックス・エルエルシー(SpecGx,LLC))267mgから構成されるものとした。連続相を更にDCMと混合し、DCM1.8%(w/v)を含む連続相10mLを有機相に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるホモジナイザーIKA T25(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000RPMで60秒間乳化した。次いで、混合物を抽出相(0.5%(w/v)DCMを含む水380mL)に移し、4℃で2時間撹拌した。次いで微粒子を25μmの篩で回収し、4℃で約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することによって、微粒子からPVA及び残留溶媒を除去するか、又は125μmの篩を通過させて、48時間真空乾燥させた。次いで、洗浄した微粒子を125μmの篩を通過させ、25μmの篩で回収して、48時間真空乾燥させた。
ナルトレキソン微粒子の調製:洗浄エタノール濃度の影響
連続相を、PVA40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有
機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でDCM2.0g及びベンジルアルコール467mg中に溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(スペックジーエックス・エルエルシー(SpecGx,LLC))305mgから構成されるものとした。連続相を更にDCMと混合し、DCM1.8%(w/v)を含む連続相10mLを有機相に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるホモジナイザーIKA T25(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000RPMで60秒間乳化した。次いで、混合物を抽出相(DCM0.33%(w/v)を含む水380mL)に移し、4℃で8時間撹拌した。次いで微粒子を25μmの篩で回収し、4℃で約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を、6.25、12.5、25、又は50%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子からPVA及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を125μmの篩を通過させ、25μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
ナルトレキソン微粒子の調製:エタノール洗浄温度の影響
連続相を、PVA40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でDCM2.0g及びベンジルアルコール(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))467mgに溶解した、PLGA85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(スペックジーエックス・エルエルシー(SpecGx,LLC))294mgから構成されるものとした。この連続相を更にジクロロメタンと混合し、ジクロロメタン1.8%(w/v)を含む連続相10mLを有機相に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるホモジナイザーIKA T25(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000RPMで60秒間乳化した。次いで、混合物を抽出相(PVA 1%(w/v)を含む水380mL)に移し、4℃で8時間撹拌した。次いで、25μmの篩で微粒子を回収し、4℃で約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、4℃又は22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。
次いで、洗浄した微粒子を125μmの篩を通過させ、25μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。結果として得られた薬物内包率、残留ベンジルアルコール含有量、及びカプセル化効率を表9に示す。
製剤のin vivo反応
ナルトレキソン(遊離塩基)内包率が約20%~約40%である7種の製剤を、Sprague-Dawleyラットを用いた薬物動態試験にて評価した。7種の製剤の中で、F.12-1、F.12-2、F.12-4、及びF.12-6は、それぞれF.3-5、F.4-1、F.8-6、及びF.5-4と同じ方法で調製し、F.12-3、F.12-5、及びF.12-7は、以下に記載する通りに調製した。
連続相を、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)(モビオール(Mowiol)40-88、シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス(Sigma Aldrich,St.Louis,MO))40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、ジクロロメタン(DCM)(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))2.0g及びベンジルアルコール(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))467mg中に溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(テコランド・コーポレーション、カリフォルニア州アーバイン(Tecoland Corporation,Irvine,CA))294mgから構成されるものとした。連続相10mLを有機相の上に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000rpmで60秒間均質化した。次いで、混合物を、PVA 1%(w/v)を含む水380mLである抽出相に移し、4℃で8時間撹拌した。次いで微粒子を25μmの篩で回収した。篩上に保持された生成物を22℃で15分間脱水し、約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで
、洗浄した微粒子を25μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
連続相を、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)(モビオール(Mowiol)40-88、シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス(Sigma Aldrich,St.Louis,MO))40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でジクロロメタン(DCM)(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher
Scientific,Fair Lawn,NJ))2.0g及びベンジルアルコール(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))623mgに溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(テコランド・コーポレーション、カリフォルニア州アーバイン(Tecoland Corporation,Irvine,CA))409mgから構成されるものとした。連続相を更にジクロロメタンと混合し、DCM1.8%(w/v)を含む連続相10mLを有機相の上に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA
T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000RPMで60秒間均質化した。次いで、混合物を、DCM0.5%(w/v)を含む水380mLである抽出相に移し、4℃で4時間撹拌した。次いで微粒子を25μmの篩で回収した。篩上に保持された生成物を22℃で15分間脱水し、約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を25μmの篩上で回収し、48時間真空乾燥させた。
連続相を、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)(モビオール(Mowiol)40-88、シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス(Sigma Aldrich,St.Louis,MO))40gを秤量し、脱イオン水4Lと混合することにより調製した。有機相は、20mLのシンチレーションバイアル内でジクロロメタン(DCM)(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher
Scientific,Fair Lawn,NJ))2.0g及びベンジルアルコール(フィッシャー・サイエンティフィック、ニュージャージー州フェアローン(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ))623mg中に溶解させたPLGA 85:15(レソマー(Resomer)RG 858S)500mg及びナルトレキソン遊離塩基(テコランド・コーポレーション、カリフォルニア州アーバイン(Tecoland Corporation,Irvine,CA))267mgから構成されるものとした。連続相を更にジクロロメタンと混合し、DCM1.8%(w/v)を含む連続相10mLを有機相の上に加え、S25N-10Gジェネレータを備えるIKA T25ホモジナイザー(アイケーエー・ワークス・インコーポレーテッド、ノースカロライナ州ウィルミントン(IKA Works,Inc.,Wilmington,NC))を用いて7,000RPMで60秒間均質化した。次いで、混合物を、DCM0.5%(w/v)を含む水380mLである抽出相に移し、4℃で7時間撹拌した。次いで微粒子を25μmの篩で回収した。篩上に保持された生成物を22℃で15分間脱水し、約16時間真空乾燥させた。次いで、微粒子を25%(v/v)エタノール溶液200mL中に懸濁させ、22℃で8時間洗浄することにより、微粒子から乳化剤(PVA)及び残留溶媒を除去した。次いで、洗浄した微粒子を25μmの篩で回収し、48時間真空乾燥させた。
in vitroにおける試験製剤からのナルトレキソンの放出
トゥイーン(Tween)20(シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス(Sigma Aldrich,St.Louis,MO))0.05%及びアスコルビン酸ナトリウム(シグマ・アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス(Sigma Aldrich,St.Louis,MO))0.0625%(w/v)を含むpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水20mLを媒体とし、被験物質約5mgと共に50mLの共栓三角フラスコに装入し、37℃、100RPMの湯浴に入れた。様々な時点で試料を採取し、新たな放出媒体に交換した。緩衝液中のナルトレキソン含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。
HPLCは次に示す条件で行った:移動相:メタノール/リン酸カリウム緩衝液(65:35)、pH6.6;流速:1.0mL/分;オートサンプラー温度:室温;カラム温度:30℃;検出:210nm(UV);総分析時間:7分;注入量:10μL;カラム:ゾルバックス(Zorbax)SB-C18 150×4.6mm、5μm;ナルトレキソンのおおよその保持時間:4.8分。
ラット前臨床試験は全てSprague-Dawleyラットを用いて実施した。試験製剤1種につき3~5匹のラットの首筋(scruff behind the neck)又は肩甲骨付近に、塩化ナトリウム0.9%、トゥイーン(Tween)20を0.02%、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム0.5%から構成される水性溶媒1mL中で、ナルトレキソンの投与量が50mg/kg~100mg/kgの範囲となるように皮下注射した。
Claims (21)
- ナルトレキソンと生分解性ポリマーとを含む微粒子を含む注射可能な微粒子製剤であって、ナルトレキソンが4週間よりも長く、最大100日間持続放出される、微粒子製剤。
- ナルトレキソンは約8週間から約12週間持続放出される、請求項1に記載の微粒子製剤。
- 前記ナルトレキソンが、遊離塩基、塩、溶媒和物、共結晶、又はこれらの組合せの形態である、請求項1に記載の微粒子製剤。
- 前記ナルトレキソンが、前記微粒子の約20~40%(w/w)である、請求項1に記載の微粒子製剤。
- 前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、又はこれらの組合せを含む、請求項1に記載の微粒子製剤。
- 前記生分解性ポリマーの、乳酸:グリコール酸比が50:50~100:0である、請求項5に記載の微粒子製剤。
- 前記生分解性ポリマーの、乳酸:グリコール酸比が65:35~90:10である、請求項5に記載の微粒子製剤。
- 前記生分解性ポリマーの、乳酸:グリコール酸比が75:25~85:15である、請求項5に記載の微粒子製剤。
- 前記生分解性ポリマーの数平均分子量が50,000~150,000ダルトンである、請求項5に記載の微粒子製剤。
- 前記微粒子が、水性担体、油性担体、又はこれらの組合せを含む生体適合性担体中で投与される、請求項1に記載の微粒子製剤。
- 前記水性担体が、塩化ナトリウム等の等張化剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の粘度向上剤、ポリソルベート等の湿潤剤、又はこれらの組合せを含む、請求項10に記載の微粒子製剤。
- 前記油性担体が、落花生油、ゴマ油、綿実油、又はこれらの組合せを含む、請求項10に記載の微粒子製剤。
- 前記微粒子の粒子径が、25~125μmの範囲にある、請求項1に記載の微粒子製剤。
- オピオイド乱用若しくは過剰摂取、アルコール依存、又は疼痛に関連する疾患を治療又は予防するための方法であって、請求項1に記載の注射可能な微粒子製剤を、そのような治療又は予防を必要とする対象に有効量投与することを含む、方法。
- 請求項1に記載の注射可能な微粒子製剤を調製するための方法であって:
(a)ポリビニルアルコール及び第1溶媒を含む第1相と、生分解性ポリマー、ナルトレキソン、及び第2溶媒を含む第2相とを混合することにより、混合物を調製することと;(b)前記混合物に水又は水溶液を用いて抽出処理を実施することにより、微粒子を得る
ことと;
を含む、方法。 - 前記第1溶媒が、水、ジクロロメタンベンジルアルコール、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記第2溶媒が、ジクロロメタン、ベンジルアルコール、及び酢酸エチルから選択される少なくとも1種を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記水溶液が、ポリビニルアルコール、ジクロロメタン、ベンジルアルコール、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、又はこれらの組合せを含み、前記生分解性ポリマーの乳酸:グリコール酸比が50:50~100:0である、請求項15に記載の方法。
- (b)前記抽出処理、を実施した後に、(c)前記微粒子にエタノール性水溶液を用いて更なる抽出処理を実施すること、を更に含む、請求項15に記載の方法。
- 前記微粒子を乾燥させることを更に含み、前記乾燥は、(b)前記抽出処理を実施した後、(c)前記更なる抽出処理を実施した後、又は(b)及び(c)のそれぞれの後に実施される、請求項20に記載の方法。
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