KR20210065190A - 주사 가능한 장기-지속형 날트렉손 마이크로입자 조성물 - Google Patents

주사 가능한 장기-지속형 날트렉손 마이크로입자 조성물 Download PDF

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KR20210065190A
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Abstract

본 개시내용은 날트렉손 (naltrexone)에 의해 개선되는 질환의 치료를 위한 날트렉손 서방성 (sustained release) 마이크로입자 전달 시스템에 관한 것이다. 이러한 주사 가능한 마이크로입자 전달 시스템은 약학적으로 허용 가능한 비히클 내에서 투여된 생분해성 마이크로입자에 캡슐화된 날트렉손을 포함한다.

Description

주사 가능한 장기-지속형 날트렉손 마이크로입자 조성물
본 출원은 2018년 10월 15일에 출원된 미국 출원 제62/745,805호에 대해 35 U.S.C §119(e) 하에 우선권을 주장하고, 이 출원은 참조로서 본원에 포함된다.
본 개시내용은 날트렉손 (naltrexone)에 의해 개선된 질환의 치료를 위한 날트렉손 서방성 (sustained release) 마이크로입자 전달 시스템에 관한 것이다. 이러한 주사 가능한 마이크로입자 전달 시스템은 약학적으로 허용 가능한 비히클 내에서 투여된 생분해성 마이크로입자에 캡슐화된 날트렉손을 포함한다.
약물 남용은 사회 전반에 걸쳐 우세하게 남아있는 질환이다. 전형적으로, 1960년대 및 1970년대의 헤로인 유행 동안 있었던 도심 문제로 생각되는 오피오이드 남용의 문제는 도심에서 농촌으로 퍼져 전국에 널리 퍼지게 되었다. 약물 남용자의 수는 지난 수십년 이내에 급격하게 상승하였으며, 특히 오피오이드-기반 약물, 약학적 제제와 불법적 약물 (illicit street drug) 과 관련하여 급격히 증가하였다.
날트렉손을 매일 경구 투여하는 것이 효과적이긴 하지만, 이의 주요 문제점은 매우 낮은 순응도 또는 불순응도 (noncompliance)이다. 매달 투여의 요건은 치료 개시 60일 후 높은 감손율 (attrition rate)(25% 내지 36%)을 갖는 것으로 나타났다 [Garbutt et al., Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence; a randomized controlled trial. JAMA. 293(13): 1617-1625, 2005]; Hulse Improving clinical outcomes for naltrexone as a management of problem alcohol use. Br. J. Clin. Pharmacol. 76(5) 632-641, 2013]. 따라서, 더 장기간 지속되는 날트렉손 제제는 환자 순응도를 향상시키며, 재발을 줄이고, 시간 경과에 따라 더욱 안정한 환자 결과를 산출하는 것으로 예상된다.
다양한 서방출 (slow release) 날트렉손-로딩 마이크로입자가 특성화되었다. Ehrich (US 7,919,499, Naltrexone long acting formulation and methods of use) 및 Brittain et al. (US 7,279,579 B2, Polymorphic forms of naltrexone)는 약 310 mg 내지 약 480 mg의 날트렉손을 약 4주의 기간 동안 방출하는, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (poly(lactide-co-glycolide), PLGA) 중 날트렉손을 포함하는 날트렉손의 장기-지속형 제제를 교시한다. Tice et al. (US 6,306,425 B1, Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol) 은 4주 기간에 걸쳐 주당 초기 날트렉손 양의 약 10-40%를 방출하는 폴리(D,L-락타이드)(poly(D,L-lactide), PDLL) 매트릭스 중 주사 가능한 서방성 날트렉손 제제를 교시한다. Nuwayser (US 7,157,102 B1, Multi-layered microcapsules and method of preparing same)는 1개월 전달 동안 높은 날트렉손 로딩 (>40% w/w)을 갖는 다층 다중캡슐 (multicapsule)을 교시한다. 개시된 모든 날트렉손-기반 마이크로입자 제제는 약 4주 또는 1개월의 최대 방출 프로파일을 나타내었다. 그러므로, 4주 또는 1개월을 초과하여 전달하기 위한 장기-지속형 마이크로입자 제제를 제조할 필요성이 당업계에 존재한다.
4주 또는 1개월을 초과하여 서방출되는 날트렉손 임플란트-기반 장기-지속형 전달 시스템이 개발되었다. Kuo와 Kuzma (US 8,343,528, Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture), Saxena와 Saxena (WO/2017/033208, Implantable naltrexone tablets), 및 O'Neil과 Liu (US 7,914,804, Slow release pharmaceutical preparation and method of administering the same)는 모두 장기-지속형 날트렉손 임플란트-기반 전달 시스템을 개시하고 있다. 이들 임플란트-기반 제제는 일반적으로, 임플란트를 배치시키기 위해 외래 환자 수술 절차를 필요로 한다. 이들 시스템이 일부 경우에 날트렉손의 마이크로입자-기반 제제보다 더 긴 방출 프로파일을 보여줄 수 있지만, 필요한 수술적 절차 및 환자 자가-제거의 위험은 이점을 능가할 수 있다.
Vivitrol® (Alkermes, Inc.)은 현재, 약 7-10일의 오피오이드 해독 후 오피오이드 의존성 재발을 예방하기 위해 처방되고 있다. 권고 복용량은 4주 마다 또는 1개월에 1회 근육 내 전달되는 380 mg이다. 주사는 20 게이지(G) 바늘로 주사되는 희석제 (수성 비히클)에 현탁된 중합체 마이크로입자로 구성된다. 20 G 바늘은 둔부 (gluteal) 부위에서 근육 내 주사가 이루어지므로, 마이크로입자와 희석제의 양, 및 마지막으로 마이크로입자 크기와 크기 분포가 요구된다. 마이크로입자는 108.49 ㎛의 d50,부피(volume) 및 58.46 ㎛의 d50,집단(population)을 갖는 것으로 보고되었으며 (Andhariya et al., Accelerated in vitro release testing method of naltrexone loaded PLGA microspheres Int. J. Pharm. 520 (1-2) 79-85, 2017), 여기서, d50,부피(volume)는 50 부피%의 입자가 108.49 ㎛ 초과의 직경을 가지며 50 부피%의 입자가 108.49 ㎛ 미만의 입자를 갖는 것이다. 58.46의 d50,집단(population) 값은, 입자 개수의 50% 가 58.46 ㎛ 초과의 직경을 갖고 입자 개수의 50% 가 58.46 ㎛ 미만의 직경을 가짐을 나타낸다. 따라서, 투여 목적을 위해 환자에게 더 낮은 바늘 직경, 또는 더 높은 게이지 바늘을 제공하기 위해 더 작은 마이크로입자 크기를 갖는 날트렉손-로딩 마이크로입자를 제조하는 필요성이 당업계에 존재한다.
2.8 ng/mL의 혈청 날트렉손 수준은 2명의 환자에서 500 mg의 높은 순수 디아모르핀의 용량을 차단하기에 충분한 것으로 나타났으며 (C. Brewer. Serum naltrexone and 6-beta-naltrexol levels from naltrexone implants can block very large amounts of heroin: a report of two cases. Addict. Biol., 7:321-323, 2002), 2.4 ng/mL는 25 mg의 헤로인을 완전히 길항시켰고 (Verebey et al., Naltrexone: Disposition, metabolism, and effects after acute and chronic dosing. Clin. Pharmacol. Ther., 20:315-328, 1976), 1-2 ng/mL의 수준은 치명적 오피오이드 과다 복용으로부터 보호하기에 충분한 것으로 표적화되었다 (Hulse et al., Reducing hospital presentations for opioid overdose in patients treated with sustained release naltrexone implants. Drug Alcohol Depend., 79:351-357, 2005 및 Comer et al., Depot naltrexone: Long-lasting antagonism of the effects of heroin in humans. Psychopharmacology, 159:351-360, 2002). Vivitrex® 파일럿 연구에서, 두번쩨 주사 전에, 평균 최저 혈장 날트렉손 농도는 1.23 ng/ml(±0.83 ng/ml)였고, 이는 이러한 연구 기간 동안 비교적 일정하게 유지되었으며; 평균 최저 날트렉손 수준은 1.33 ng/ml(±1.74 ng/ml)였다 (Johnson et al., A pilot evaluation of the safety and tolerability of repeat dose administration of long-acting injectable naltrexone (Vivitrex®) in patients with alcohol dependence.　Alcohol Clin Exp Res. 28:1356-1361, 2004). 래트 모델에서, ~1-2 ng/mL의 혈장 날트렉손 농도는 "모르핀 유도 진통 (analgesia) 핫-플레이트 시험"에서 효과적인 것으로 나타났다 (The preclinical development of Medisorb Naltrexone, a once a month long-acting injection for the treatment of alcohol dependence. Frontiers in Bioscience 10: 643-655, 2005). 따라서, 최대농도를 최소화하면서 최소의 초기 버스트 방출 (burst release)로 신속한 치료수준을 제공함으로써, 1개월 초과하여 주사 가능한 형태로서 안정한 치료용 날트렉손 수준을 제공할 필요성이 당업계에 존재한다.
저용량 날트렉손 (low dose naltrexone, LDN)(1일 1-5 mg 경구), 매우 저용량 날트렉손 (very low-dose naltrexone, VLDN)(1 mg-1 mg), 및 초저용량 날트렉손 (ultra low-dose naltrexone, ULDN)(1 mg 미만)이라고 하는 더 낮은 날트렉손 용량은 1일 50 mg 경구의 전형적으로 처방된 용량과 상이한 약동력학적 반응을 나타내었다 (Toljan and Vrooman, Low-dose naltrexone (LDN) - Review of therapeutic utilization, Med Sci. 6, 82, 2018). 매우 저용량 날트렉손 (LDN)은 신경교 조절제로서 작용하여, 섬유근육통 (fibromyalgia), 크론병 (Crohn's disease), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 복합-부위 통증 증후군 (complex-regional pain syndrome), 및 암과 같은 병태에 잠재적인 이점을 제공한다. 매우 저용량 날트렉손 (ULDN) 메커니즘은 오피오이드에 대한 바이모달 (bimodal) 세포 반응과 관련된 것으로 보이며, 여기서, 매우 저용량 날트렉손 (ULDN)은 오피오이드의 총량을 감소시키는 수술 후 진통제 (postoperative control of analgesia)의 제어에 사용되어 왔다. 따라서, 저용량의 날트렉손 수준 (예컨대 LDN, VLDN, ULDN 등)의 안정한 치료적 농도를 제공하기 위한 최신 기술이 필요하다.
바람직한 특성을 갖는 제형에 많은 제약이 부여되는데: 약물의 방출이 장기간에 걸쳐 발생해야 하며, 약물 로딩이 충분해야 하고, 중합체 매트릭스는 생분해성 및 생체적합성이어야 하며, 잔여 화학물질 및 용매는 최대 허용 가능한 수준 미만에 있어야 하고, 미소구체 (microspheres)는 충분히 작으며 환자 친화적 바늘을 통과할 수 있어야 한다. 마이크로입자의 물리화학적 특성은 약물의 특성, 중합체 매트릭스 특성, 방출 변형제 (release modifiers)의 특성, 뿐만 아니라 마이크로입자가 제조되는 공정 단계에 민감하다.
마이크로입자 형태로 캡슐화하는 방법에 대해 여러 가지 방법이 개시되었다. 이들 방법에서, 약물 또는 다른 활성 화합물은 일반적으로, 용매, 통상 유기 용매에서 교반기, 균질화기, 또는 다른 동적 혼합 요소를 사용하여 용해, 분산, 또는 유화되어, 매트릭스 물질을 포함하는 용액을 형성한다. 그 다음으로, 유기 용매는 추출 및/또는 추가 세척 단계 동안 약물-매트릭스 물질로부터 제거되고, 그 다음으로 마이크로입자 생성물이 수득된다. 마이크로입자 제조에 사용된 많은 매개변수는 수득되는 마이크로입자의 특성에 영향을 미친다.
1개월을 초과하여 날트렉손을 방출할 수 있는 마이크로입자를 제조하는 방법에 대해 필요성이 당업계에 존재한다. 이하에서 상세히 기재되는 본 개시내용의 설명은 1개월을 초과하여 날트렉손 방출을 제공하는 제제에 대한 필요성을 해결한다.
도 1은 마이크로입자를 제조하는 방법의 일 구현예를 예시하는 흐름도를 보여준다.
도 2는 실시예 1로부터의 제제의 시험관 내 (in vitro) 방출 프로파일 (도 2a) 및 생체 내 (in vivo) 약물동력학 프로파일 (도 2b)을 도시한다.
도 3은 실시예 5로부터의 37~40% (w/w) 범위의 약물 로딩을 갖는 제제로부터의 날트렉손 시험관 내 (in vitro) 방출을 도시한다.
도 4는 실시예 12에서 표 10의 제제 12-3 (도 4a), 12-4 (도 4b), 12-5 (도 4c), 및 12-7 (도 4d)의 생체 내 (in vivo) 약물동력학 프로파일을 도시한다.
본 개시내용은 1개월 초과 동안, 날트렉손 및 폴리(락틱-코-글리콜산)(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)으로도 알려진 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (poly(lactide-co-glycolide))와 같은 생분해성 중합체를 포함하는 주사 가능한, 제어-방출 (또는 지속-방츨) 날트렉손 마이크로입자 제제에 관한 것이다. 마이크로입자 (마이크로스피어)는 피하 또는 근육 내로 쉽게 주사될 수 있다. 특히, 본 개시 내용은 4주, 바람직하게는 약 8주 내지 약 12주, 더욱 바람직하게는 최대 100일 까지 날트렉손의 독특한 방출 프로파일을 갖는 주사 가능한 마이크로입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 마이크로입자는 수중유 에멀젼 (oil-in-water emulsion)의 용매 추출/증발에 의해 제조되며, 상기 분산된 유상(oli phase)은 주로 날트렉손 및 생분해성 (biodegradable), 생체적합성 (biocompatible) 중합체를 포함하는 유기 용매를 사용함으로써 형성된 용액이다.
본 개시의 다양한 양태가 보다 완전하게 이해되고 인식될 수 있도록, 특정 바람직하고 선택적인 구현예를 포함하여 본 개시의 구현예가 상세하게 설명된다. 본원에는 4주, 특히 약 8주 내지 약 12주(또는 100일) 동안 활성제의 제어방출을 제공하는 주사 가능한 날트렉손 마이크로입자 제제가 개시된다.
장기-지속형 제제는 분무 건조 (spray drying), 에멀젼-기반 기법 (emulsion-based techniques), 압출 (extrusion), 미세가공-기반 기법 (microfabrication-based techniques), 코아세르베이션 (coacervation), 및 제어방출 특성을 소유하는 약물-중합체 마이크로입자를 제조하기 위한 다른 공정을 통해 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 제어 방출 전달 시스템으로 사용하기 위한 마이크로입자를 형성하기 위한 방법이 제공된다. 주사 가능한 마이크로입자 제제를 제조하는 상기 방법은 (a) 폴리(비닐 알코올) (poly(vinyl alcohol), PVA) 및 제1 용매를 포함하는 제1 상 (phase), 및 생분해성 중합체, 날트렉손 및 제2 용매를 포함하는 제2 상을 혼합하여, 혼합물을 제조하는 단계; 및 (b) 물 또는 수용액으로 혼합물에 대해 추출 공정을 수행하여, 마이크로입자를 수득하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 추출 공정 후 상기 마이크로입자에 대하여 건조 공정을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 선택적으로, (b) 추출 공정을 수행한 후 (c) 에탄올성 수용액으로 상기 마이크로입자에 대하여 추가의 추출 공정을 수행하는 단계를 포함한다. 상기 방법이 추가의 추출 공정을 포함할 때, 마이크로입자에 대한 건조 과정은 추가의 추출 과정 전 및/또는 후에 수행된다. 예를 들어, 입자의 상기 건조는 상기 (b) 추출 공정을 수행한 후, 상기 (c) 추가의 추출 공정을 수행한 후, 또는 (b) 및 (c) 각각 이후에 수행된다.
본 발명의 구현예에 따른 방법은 도 1을 참조로 하여 상세히 설명된다. 본 개시내용에서, 용어 "제1" 또는 "제2"의 사용은 단지 본 개시내용을 더욱 편리하게 설명하기 위한 것일 뿐, 이들 용어는 이들 사이에 특정 순서 또는 중요도가 있음을 나타내거나 암시하는 것이 아니다. 게다가, 본 개시내용 전반에 걸친 단수형 표현은, 문맥상 명백한 차이가 없는 한, 복수형의 의미를 포함한다.
상기 제1 상과 상기 제2 상의 혼합은 임의의 순서로 수행된다. 일 양태에서, 이에 제한되지는 않지만, 상기 제1 상은 상기 제2 상의 상부에 첨가된 다음, 혼합되어 혼합물을 제조할 수 있다. 이 과정은 유화 (emulsification)일 수 있고, 상기 혼합물은 중합체의 수중유 에멀젼, 날트렉손, 및 하나 이상의 용매이다. 혼합물(에멀젼) 중 오일 입자는 본 개시내용의 후속 공정을 통해 마이크로입자가 된다. 상기 혼합은 원하는 크기 범위의 마이크로입자를 형성하기 위한 공정일 수 있으며, 이는 회전 속도 (rotation speed), 힘(power) 등과 같은 혼합 조건에 따라 달라질 수 있다.
본 개시내용에서 상기 제1 상은 또한, 연속상으로 지칭될 수 있다. 상기 제1 상은 폴리(비닐 알코올) 및 제1 용매를 포함하며, 여기서, 상기 제1 용매는 물, 디클로로메탄 (dichloromethane, DCM), 벤질 알코올 (benzyl alcohol, BA), 및 에틸 아세테이트 (ethyl acetate, EA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다. 일 양태에서, 상기 제1 용매는 물을 포함해야 한다. 예를 들어, 상기 제1 용매는 물일 수 있고, 상기 제1 상은 물에 PVA를 첨가하여 형성될 수 있다.
또 다른 양태에서, 상기 제1 용매는 유기 용매를 추가로 포함할 수 있고, 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 벤질 알코올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다. 상기 제1 용매가 물 및 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 경우, 상기 유기 용매는, 상기 제1 상을 제조할 때 폴리(비닐 알코올) 및 물과 함께 혼합될 수 있다. 다른 양태에서, 상기 제1 용매가 물 및 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 경우, 상기 유기 용매는, 상기 제1 상을 제조할 때 폴리(비닐 알코올)과 물을 혼합한 직후에 폴리(비닐 알코올) 및 물을 포함하는 용액과 혼합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 제1 용매가 물 및 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 경우, 상기 유기 용매는, 상기 제1 상을 제2 상과 혼합하기 직전에 폴리(비닐 알코올) 및 물을 포함하는 용액과 혼합될 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 유기 용매는, 상기 제2 상과 혼합되기 직전에 폴리(비닐 알코올) 및 물을 포함하는 용액과 혼합될 수 있다.
일 양태에서, 상기 연속상 (제1 상)은 물에 약 0.1~5% (w/v)의 폴리(비닐 알코올)(PVA)을 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 연속상은 0 내지 1.8% (w/v)의 디클로로메탄(DCM) 및/또는 0 내지 3.3% (w/v)의 벤질 알코올을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용에서 상기 제2 상은 또한, 유기상으로 지칭될 수 있다. 상기 제2 상은 생분해성 중합체, 날트렉손 및 제2 용매를 포함하며, 여기서, 상기 제2 용매는 디클로로메탄, 벤질 알코올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다. 일 양태에서, 상기 제2 용매는 디클로로메탄 및 벤질 알코올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 양태에서, 마이크로입자의 제조를 위해, 상기 제2 상은 메틸렌 클로라이드로도 알려진 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매에 용해된, 약 1~40% (w/w)의 생분해성 중합체, 및 벤질 알코올과 같은 또 다른 유기 용매에 용해된, 1~50% (w/w)의 날트렉손을 포함한다. 상기 날트렉손은 유리염기 (free base), 염, 용매화물, 공결정 (cocrystal) 또는 이들의 조합의 형태로 상기 방법에 사용될 수 있다.
상기 생체적합성, 생분해성 중합체는 에스테르기 (ester groups)와 같은 기(groups)에 의해 연결된 단일중합체 (homopolymer), 공중합체 (copolymer), 또는 삼중합체 (terpolymer) 또는 단량체 단위 (monomeric units)일 수 있다. 상기 중합체는 약 하나 이상의 하이드록시카르복실산 잔기 (hydroxycarboxylic acid residues)의 단위로 구성될 수 있는 폴리에스테르일 수 있으며, 여기서 단위의 분포는 무작위 (random), 블록을 이루거나 (blocked), 쌍을 이루거나 (paired), 또는 순차적 (sequentially)일 수 있다. 상기 생분해성 중합체가 폴리에스테르일 때, 상기 폴리에스테르는 폴리락타이드 (polylactide), 폴리글리콜라이드 (polyglycolide), 및 PLGA를 포함한다. 일 양태에서, 상기 생분해성 중합체는 폴리락타이드, PLGA, 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 상기 적합한 생분해성 폴리에스테르는 50:50 내지 100:0, 바람직하게는 65:35 내지 90:10, 더욱 바람직하게는 75:25 내지 85:15의 락타이드:글리콜라이드(L:G)(몰(molar)) 비를 갖는다. 바람직하게는, 상기 적합한 생분해성 폴리에스테르는 60:40 내지 95:5 PLGA이다. 더욱 바람직하게는, 상기 적합한 생분해성 폴리에스테르는 70:30 내지 90:10 PLGA이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 생분해성 폴리에스테르는 75: 25 내지 85:15 PLGA이다. 가장 바람직하게는, 상기 생분해성 폴리에스테르는 85:15 PLGA이다. 일 양태에서, 상기 생분해성 중합체는 50,000 내지 150,000 달톤 (Daltons)의 평균 분자량을 갖는다.
상기 혼합물 (에멀젼)은 마이크로입자의 수득을 위해 적절한 용매 추출 공정을 거쳐, 궁극적으로는 용매 수준을 허용 가능한 수준까지 저하시킨다. 본 개시내용에서 용어 "추출하다 (extract)", "추출하는 (extracting)" 및 "추출 (extraction)"은 폴리(비닐 알코올), 상기 생분해성 중합체, 날트렉손, 및 하나 이상의 용매를 포함하는 혼합물 또는 에멀젼을 추출상과 접촉시키는 것을 의미한다. 용매 추출 공정 동안 혼합물 (에멀젼)의 오일 입자로부처 하나 이상의 유기 용매가 제거되고 결과적으로 중합체 및 날트렉손을 포함하는 마이크로입자가 수득된다.
상기 용매 추출 공정은 적어도 하나의 추출 공정을 포함한다. 상기 추출 공정 (제1)은 추출상으로 혼합물(에멀젼)에 대해 수행되어 마이크로입자를 수득하고, 여기서, 상기 추출상은 물 또는 수용액이다. 상기 수용액은 폴리(비닐 알코올), 디클로로메탄, 벤질 알코올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 추출상은 폴리비닐 알코올, 디클로로메탄, 벤질 알코올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 0 내지 3% (w/v) 를 갖는 물일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 추출상은 0~2% (w/v)의 폴리(비닐 알코올), 0~1.8% (w/v)의 디클로로메탄, 0~2% (w/v)의 벤질 알코올, 또는 0~3% (w/v)의 에틸 아세테이트를 갖는 물일 수 있다.
상기 용매 추출 공정이 2개의 추출 공정을 포함하는 경우, 추가의 추출 공정(제2)은 에탄올성 수용액 (이는 본 개시내용에서 에탄올성 추출상 또는 에탄올 용액으로도 지칭됨)으로 마이크로입자에 대해 수행될 수 있다. 상기 에탄올성 추출상은 약 1~50% (v/v) 에탄올의 수용액이다.
각각의 추출 공정의 온도는 약 4~30℃의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 제1(수성) 추출 공정은 약 4 내지 10℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 제2(에탄올성) 추출 공정은 약 20 내지 30℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 추출 시간은 약 2 내지 8시간의 범위일 수 있다.
일 양태에서, 용매 추출 공정을 수행한 후, 상기 마이크로입자의 건조가 선택적으로 수행된다. 상기 건조는 진공 하의 약 4 내지 30℃의 온도 범위에서 수행되거나 또는 동결건조와 같은 다른 건조 공정으로 수행될 수 있다. 상기 용매 추출 공정이 2개의 추출 공정을 포함하는 경우, 추가의 건조 공정이 선택적으로 2개의 추출 공정 사이에서 수행될 수 있다. 중간 건조 (intermediate drying)는 약 4 내지 30℃의 온도 범위에서 진공 하에 수행될 수 있다.
각각의 건조 공정 전에, 상기 방법은 혼합물(에멀젼), 용액, 현탁액 등으로부터 마이크로입자를 수집하기 위한 수집 과정을 포함한다. 상기 수집 과정은 다양한 공극 크기를 갖는 체 (sieve)로 수행된다. 체의 공극 크기는 10-200 ㎛의 범위이다.
상기 방법은 또한, 용매 추출 공정 후에 헹굼 (rinse) 공정을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 방법이 수집 과정을 포함하는 경우, 상기 헹굼 공정은 수집 후 건조 전에 수행될 수 있다. 본 개시내용에서 상기 헹굼 과정은 용매, 미반응 물질 등과 같은 잔류물을 제거하는 공정일 수 있다.
일 구현예에서, 주사 가능한 마이크로입자 제제가 제공된다. 일 양태에서, 주사 가능한 마이크로입자 제제는 본 발명의 방법에 따라 제조된다.
본 개시내용의 상기 주사 가능한 마이크로입자 제제는 날트렉손 및 상기 생분해성 중합체를 포함하는 마이크로입자를 포함한다. 상기 마이크로입자는 날트렉손의 서방성 프로파일을 갖는다. 일 양태에서, 날트렉손의 상기 서방성은 4주 내지 최대 100일이다. 또 다른 양태에서, 날트렉손의 상기 서방성은 약 8주 내지 약 12주이다. 상기 마이크로입자는 약 20-40% (w/w)의 날트렉손을 포함한다. 상기 날트렉손은 유리 염기, 염, 용매화물, 공결정 또는 이들의 조합 형태로 일 수 있다.
상기 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 상기 생분해성 중합체의 락타이드: 글리콜라이드(L:G)(몰) 비는 50:50 내지 100:0일 수 있고, 바람직하게는 65:35 내지 90:10일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 75:25 내지 85:15일 수 있다. 상기 생분해성 중합체의 분자량은 50,000 달톤 내지 150,000 달톤일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 주사 가능한 날트렉손 마이크로입자는 하기 실시예에서 기재된 바와 같이, 적어도 50,000 달톤의 분자량을 갖는 85:15의 PLGA 내 날트렉손을 포함한다. 바람직하게는, 상기 PLGA의 분자량은 50,000 달톤 내지 150,000 달톤이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 상기 날트렉손은 제제의 총 중량을 기준으로, 적어도 약 20 중량%, 바람직하게는 적어도 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 35 중량%, 예컨대 약 40 중량% 양으로 장기-지속형 제제에 존재한다. 일 양태에서, 날트렉손은 약 20-40% (w/w)의 양으로 장기-지속형 제제에 존재한다.
상기 마이크로입자는 20 G보다 얇은 바늘을 사용하여 피하 및/또는 근육내 주사하기에 적합한 크기 분포 범위로 제조될 수 있다. 상기 입자 직경 (diameter), 모양 (shape), 형태 (morphology), 및 다공성 (porosity)은, 방출 특성을 제어하고 주사기 및 바늘을 통과할 수 있도록 조작할 수 있다. 날트렉손-로딩된 마이크로입자 (naltrexone loaded microparticles) 는 1 내지 200 ㎛ 범위의 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 입자 크기 분포는 약 10~125 ㎛의 범위를 가질 수 있다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 입자 크기 분포는 약 25~100 ㎛의 범위를 가질 수 있다. 일 양태에서, 상기 마이크로입자는 25 내지 125 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다.
일 구현예에서, 상기 생분해성 마이크로입자를 주입하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 허용 가능한 (생체적합성) 비히클에 생분해성 마이크로입자를 포함하는 유동성 조성물을 주입하는 단계를 포함한다. 상기 허용 가능한(생체적합성) 비히클은 수성-기반 비히클, 오일-기반 비히클 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 허용 가능한 비히클은 수성-기반 시스템이다. 이러한 수성-기반 시스템은 소듐 클로라이드 같은 등장화제 (tonicity agent), 소듐 카르복시메틸셀룰로스 같은 점도 증강제, 폴리소르베이트 같은 습윤제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 상기 수성-기반 시스템은 폴리소르베이트 20 같은 습윤제, 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히알루론산 등과 같은 점도 증강제로 구성될 수 있다. 또 다른 허용 가능한 비히클은, 물의 유입 속도 제한기(water uptake rate limiter) 및/또는 확산 장벽 (diffusion barrier)으로 작용할 수 있는 오일 기반 비히클일 수 있으며, 이에 따라 초기 방출을 제한하거나 정상 상태 속도 (steady state rate)를 저하시킴으로써 방출 속도를 변경할 수 있다. 상기 생체적합성 오일 비히클은 땅콩유 (peanut oil), 피마자유 (castor oil), 참기름 (sesame oil), 해바라기유 (sunflower oil,), 대두유 (soybean oil), 옥수수유 (corn oil,) 면실유 (cottonseed oil), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 상기 적합한 허용 가능한 비히클은 상기 수성-기반 비히클과 상기 오일-기반 비히클의 조합일 수 있다. 상기 마이크로입자는 피하로 또는 근육내로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 제어 방출 제제는 적어도 4주, 바람직하게는 적어도 6주, 더욱 바람직하게는 적어도 8주 이상의 기간 동안 대상체에게 치료적으로 유익한 양의 날트렉손을 제공한다.
하나의 바람직한 구현예에서, 비비트롤 (Vivitrol)에서 사용된 것과 동일한 용량을 사용하는 날트렉손(380 mg의 날트렉손)의 작용 기간은 4주, 바람직하게는 6주, 더욱 바람직하게는 8주, 더욱 더 바람직하게는 12주의 기간 동안 치료적으로 유익한 양의 날트렉손을 제공한다.
일 구현예에서, 날트렉손 또는 대사물에 의한 오피오이드 남용 또는 과용, 알코올 의존도, 또는 통증과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 날트렉손을 포함하는 마이크로입자, 상기 마이크로입자를 포함하는 마이크로입자 제제, 또는 상기 마이크로입자 또는 마이크로입자 제제를 포함하는 조성물의 유효량을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자 (대상체)에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 주사 가능한 마이크로입자 제제를 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 생체적합성 비히클을 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 생체적합성 비히클은 수성-기반 비히클, 오일-기반 비히클, 또는 둘 다 포함한다. 일 양태에서, 상기 조성물은 주사액(들)으로 제제화된다.
일 구현예에서, 오피오이드 남용 또는 과용, 알코올 의존도, 또는 통증과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 주사 가능한 마이크로입자 제제를 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 생체적합성 비히클을 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 생체적합성 비히클은 수성-기반 비히클, 오일-기반 비히클, 또는 둘 다 포함한다. 일 양태에서, 상기 조성물은 주사액(들)으로서 제제화된다.
다른 구현예에서, 오피오이드 남용 또는 과용, 알코올 의존도, 또는 통증과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 주사 가능한 마이크로입자 제제의 용도가 제공된다.
또 다른 구현예에서, 오피오이드 남용 또는 과용, 알코올 의존도, 또는 통증과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 주사 가능한 마이크로입자 제제의 용도가 제공된다.
상기 방출 프로파일은 다른 인자 중에서, 생분해성, 생체적합성 PLGA 중합체의 L:G 비, 분자량, 말단 기 (end group), 및 다분산성 (polydispersity of the biodegradable), 잔여 용매 함량 (residual solvent content), 제조 방법에 따라 달라질 수 있다. 둘째, 상기 방출 프로파일은 시험관내 실험과 생체내 실험 사이에서의 온도 차이, 방출 매질 대 간질액 차이 (release media versus interstitial fluid differences), 및/또는 투여에 사용되는 비히클과 같은 인자로 인해 시험관내 조건과 생체내 조건 사이에서 다를 수 있다.
4주, 특히 약 8주 내지 12주 (또는 100일)의 방출 능력 (releasing capabilities)을 갖는 마이크로입자를 제공함으로써, 대상체는 주입을 더 적게 받고 의사 진료실 방문을 덜 필요로 할 것이다. 본 개시내용의 마이크로입자는 생체 내 조건과 시험관 내 조건 둘 다에서 날트렉손의 예시적인 서방성을 보여준다. 더 나은 환자 순응도를 제공하기 위해, 마이크로입자의 크기 및/또는 날트렉손의 양을 변경할 수 있다.
하기 실시예는 설명을 위해 제공되며, 제한적으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
PLGA 75:25 처리의 효과
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 1.333 g의 디클로로메탄 (DCM)(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) 및 623 mg의 벤질 알코올 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)에 용해된 500 mg의 PLGA 75:25(Resomer RG756S) 및 267 mg의 날트렉손 유리 염기 (Tecoland Corporation, Irvine, CA)로 구성되거나, 또는 1.333 g의 디클로로메탄(DCM)(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) 및 623 mg의 벤질 알코올(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)에 용해된 500 mg의 PLGA 75:25(Resomer RG756S) 및 294 mg의 날트렉손 유리 염기(Tecoland Corporation, Irvine, CA)로 구성되었다. 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상의 상부에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터(S25N - 10G generator)(IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 균질화하였다. 다음으로, 상기 혼합물을, 물 중 1% (w/v) PVA 380 mL인 추출상 내로 이전시키고, 4℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 마이크로입자를 25 ㎛ 체로 수집하였다. 체에 보유된 생성물을 22℃에서 15분 동안 탈수시키고, 약 16시간 동안 진공 건조시켰다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 22℃에서 8시간 동안 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 세척하여, 유화제(PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 후에, 세척된 마이크로입자를 25 ㎛ 체 상에서 수집하고, 48시간 동안 진공 건조하였다.
이들 2개의 제제를 38 mg/kg의 용량에서 Sprague-Dawley 래트를 대상으로 하여 약물동력학 연구에서 평가하였다.
상기 결과 약물 로딩 및 잔여 벤질 알코올 (BA) 함량을 표 1에 나타내었다. 상기 제제 둘 다 약 90%의 캡슐화 효율 (encapsulation efficiencies)을 제공하였으나, 약 4-5주만 방출되었고, 약물 로딩이 높을수록 동력학 (kinetics)이 빨라졌다. F.1-1에 관한 시험관 내-생체 내 상관관계 정도 (in vitro-in vivo correlation)는 도 2에 나와 있고, 시험관 내 시험은 F.1-2에 대해 관찰된 것보다 더 빠른 생체 내 반응을 예측한다.
실시예 1 제제 요약
제제 (F) 출발 날트렉손 중량 (mg) 약물 로딩
(% w/w)		 잔여 BA
(% w/w)		 EE (%)
F.1-1 267 31.2 1.31 89.7
F.1-2 294 33.5 1.51 90.6
약물 로딩(% w/w)은 마이크로입자에 포함된 날트렉손의 양을 나타내고, EE(%)는 마이크로입자의 제조 시 출발 날트렉손과 비교하여 잔여 날트렉손의 최종량을 나타낸다.
실시예 2
PLGA 75:25 분자량 및 공급자 (Supplier)의 효과
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA) (Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 1.333 g의 디클로로메탄 (DCM)(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) 및 623 mg의 벤질 알코올 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)에 용해된 500 mg의 PLGA 75:25 및 267 mg의 날트렉손 유리 염기 (Tecoland Corporation, Irvine, CA)로 구성되었다. 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상의 상부에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터(IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 균질화하였다. 다음으로, 상기 혼합물을, 380 mL의 탈이온수인 추출상 내로 이전시키고, 4℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하였다. 체에 보유된 생성물을 22℃에서 15분 동안 탈수시키고, 약 16시간 동안 진공 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 22℃에서 8시간 동안 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 세척하여, 유화제 (PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 후에, 세척된 마이크로입자를 25 ㎛ 체 상에서 수집하고, 48시간 동안 진공 건조하였다.
상기 결과 약물 로딩 및 잔여 벤질 알코올 (BA) 함량을 표 2에 나타내었다. Resomer RG 750 및 756은, 유사한 고유 점도 (inherent viscosity)로 인해 유사한 약물 로딩 및 방출 프로파일을 나타내었으며, RG 750은 더 광범위한 범위를 갖는다. 거의 유사한 고유 점도 값 (inherent viscosity specifications)을 갖는 Resomer RG 755 및 Lactel B6007-1 또한, 유사한 약물 로딩 및 방출 프로파일을 나타내었다. 시험한 다른 PLGA와 유사한 약물 로딩을 나타내지만, Lactel B6007-2는 훨씬 더 빠른 동역학을 갖는 방출 프로파일을 나타내었다. 제제 F.2-1 내지 F.2-5는 약 30-35일의 약물 방출 프로파일을 제공하였다.
75:25 PLGA로 제조된 제제의 제제 요약
제제 (F) PLGA 고유 점도
(dL/g)		 약물 로딩
(% w/w)		 잔여 BA
(% w/w)		 EE (%)
F.2-1 Resomer RG 750 0.8-1.2 29.2 2.86 83.8
F.2-2 Resomer RG 755 0.5-0.7 28.9 1.73 83.0
F.2-3 Resomer RG 756 0.71-1.0 29.6 2.73 85.0
F.2-4 Lactel B6007-1 0.55-0.75 29.3 1.95 84.2
F.2-5 Lactel B6007-2 0.8-1.2 29.6 1.70 85.0
실시예 3
날트렉손 마이크로입자의 제조: 제제 3
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 (DCM)(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) 및 467 mg의 벤질 알코올 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)에 용해된 500 mg의 PLGA 85:15 (Resomer RG 858S Evonik Cyro, Parsippany, NJ) 및 294 mg의 날트렉손 유리 염기 (Tecoland Corporation, Irvine, CA) 로 구성되었다. 상기 연속상을 DCM과 추가로 혼합하고, 1.8% (w/v) DCM을 갖는 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상의 상부에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 균질화하였다. 다음으로, 상기 혼합물을, 380 mL의, 0.5% w/v DCM을 갖는 물인 추출상 내로 이전시키고, 4℃에서 8시간 동안 교반하였다. 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하였다. 체에 보유된 생성물을 22℃에서 15분 동안 탈수시키고, 약 16시간 동안 진공 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 22℃에서 8시간 동안 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 세척하여, 유화제 (PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 다음으로, 세척된 마이크로입자를 25 ㎛ 체 상에서 수집하고, 48시간 동안 진공 건조하였다.
상기 결과 약물 로딩은 28.1% (75.9% EE)였고, 잔여 벤질 알코올 함량은 0.55%였다. 시험관내 약물 방출 프로파일은 대략 50일 동안 거의 0차 방출 동역학 (zero order release kinetics)을 나타내었다.
실시예 4
날트렉손 마이크로입자의 제조: 제제 4
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 및 623 mg의 벤질 알코올에 용해된 500 mg의 PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 294 mg의 날트렉손 유리 염기 (Tecoland Corporation, Irvine, CA)로 구성되었다. 상기 연속상을 DCM과 추가로 혼합하고, 1.8% (w/v) DCM을 갖는 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상의 상부에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 균질화하였다. 다음으로, 상기 혼합물을, 4℃에서 0.66% (w/v) DCM을 갖는 380 mL의 물인 추출상 내로 이전시켰다. 그 다음으로, 마이크로입자를 8시간 동안 교반되게 한 다음, 23 ㎛ 체로 수집하였다. 체에 보유된 생성물을 22℃에서 15분 동안 탈수시키고, 약 16시간 동안 진공 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 22℃에서 8시간 동안 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 세척하여, 유화제 (PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 다음으로, 세척된 마이크로입자를 125 ㎛ 체에 통과시키고 23 ㎛ 체 상에서 수집하여, 48시간 동안 진공 건조하였다.
상기 결과 약물 로딩은 21.7% (58.6% EE)였고, 잔여 벤질 알코올 함량은 0.83%였다. 추출상에서 더 많은 양 (0.66% (w/v)의 DCM 및 유기상에서 더 높은 출발 벤질 알코올 함량은 제제의 약물 로딩을 크게 저하시킨다. 시험관내 약물 방출 프로파일은 대략 60일 동안 거의 0차 방출 동역학을 나타내었다.
실시예 5
날트렉손 마이크로입자의 제조: 유화 매질 (Emulsification Media)에서 용매의 효과
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 4.0 g의 디클로로메탄 및 1.908 g의 벤질 알코올에 용해된 1.0 g의 PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 818 mg의 날트렉손 유리 염기 (SpecGx, LLC)로 구성되거나, 또는 4.0 g의 디클로로메탄 및 1.04 g의 벤질 알코올에 용해된 1.0 g의 PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 818 mg의 날트렉손 유리 염기 (SpecGx, LLC)로 구성되었다. 15 mL의 상기 연속상, 또는 DCM 또는 벤질 알코올 (BA)과 추가로 혼합된 연속상 (표 3에 기재됨)을 상기 유기상의 상부에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 균질화하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 760 mL의 추출상 (표 3에 기재됨)으로 이전시키고, 4℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하였다. 체에 보유된 생성물을 22℃에서 15분 동안 탈수시키고, 약 16시간 동안 진공 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 22℃에서 8시간 동안 400 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 세척하여, 유화제 (PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 후에, 세척된 마이크로입자를 125 ㎛ 체에 통과시키고, 23 ㎛ 체 상에서 수집하여, 48시간 동안 진공 건조하였다.
상기 결과 약물 로딩 및 잔여 벤질 알코올 함량을 표 3에서 확인할 수 있다. 출발 벤질 알코올양이 많을수록 잔여 벤질 알코올의 증가를 나타냈다. 80% 내지 90%의 캡슐화 효율 (Encapsulation efficiencies)을 수득할 수 있다. 이 실시예에서 추출상에 포함된 디클로로메탄은 날트렉손의 손실을 초래하지만, 가장 낮은 잔여 벤질 알코올 함량을 나타낸다. 약물 방출 곡선은 1% PVA 중 3.3% BA (벤질 알코올)과 1% PVA 단독 간의 방출의 차이를 보여주지 않았다. 1% PVA 중 1.8% DCM은 잠재적으로 더 낮은 약물 로드로 인해 초기에 약간 더 낮은 방출을 보여주었다.
연속상 및 추출상 조성이 약물 로딩, 잔여 벤질 알코올 (BA), 및 캡슐화 효율 (EE)에 미치는 효과.
제제 (F) 연속상 (w/v) / 추출상 (w/v) 출발 BA (g) 약물 로딩
(% w/w)		 잔여 BA
(% w/w)		 EE (%)
F.5-1 1.8% DCM in 1% PVA in water /
0.5% DCM in water 		1.908 37.0 1.44 82.2
F.5-2 3.3% BA in 1% PVA in water / H2O 1.908 39.5 2.43 87.8
F.5-3 1% PVA in water / H2O 1.908 39.8 2.26 88.5
F.5-4 1.8% DCM in 1% PVA in water /
0.5% DCM in water 		1.04 37.8 0.96 84.0
F.5-5 3.3% BA in 1% PVA in water / H2O 1.04 39.4 1.92 87.6
F.5-6 1% PVA in water / H2O 1.04 39.8 1.02 88.5
실시예 6
날트렉손 마이크로입자의 제조: 오일/물 비 (Ratio)의 효과
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 3.15 g의 에틸 아세테이트(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) 및 1.17 g의 벤질 알코올에 용해된 0.630 g의 PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 370 mg의 날트렉손 유리 염기 (SpecGx, LLC)로 구성되었다. 상기 연속상을 에틸 아세테이트와 추가로 혼합하고, 6.525% (w/v) 에틸 아세테이트를 갖는 20 mL의 상기 연속상을, S25N-10G 제너레이터(IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 4,000 또는 7,000 RPM에서 30초 동안 유기상으로 유화시켰다. 다음으로, 상기 혼합물을, 0.66% (w/v) DCM을 갖는 380 mL의 물인 추출상 내로 이전시키고, 4℃에서 2시간 또는 4시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 10 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하고, 4℃에서 진공 하에 약 16시간 동안 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 150 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 22℃에서 8시간 동안 현탁시키고 세척하여, 유화제 (PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 후에, 세척된 마이크로입자를 150 ㎛ 체에 통과시키고, 10 ㎛ 체 상에서 수집하여, 48시간 동안 진공 건조하였다.
상기 결과 약물 로딩 및 잔여 벤질 알코올 함량을 표 4에서 확인할 수 있다. 캡슐화 효율 (encapsulation efficiencies)은 디클로로메탄과 유사한 조건 하에 제조된 제제보다 더 낮은 것으로 보인다. 3개의 제제의 시험관내 방출 프로파일에서 최소의 차이가 관찰되었고, 모든 제제는 대략 55일을 초과하여 방출된다.
O/W 비, 균질화 속도, 및 용매 추출 시간이 약물 로딩, 잔여 벤질 알코올 (BA), 및 캡슐화 효율 (EE)에 미치는 효과
제제 (F) O/W 비 (v/v) 균질화 속도 (RPM) 용매 추출시간 (hr) 약물 로딩
(% w/w)		 잔여 BA
(% w/w)		 EE (%)
F.6-1 1/2.82 4,000 4 27.5 0.72 74.3
F.6-2 1/4.35 4,000 2 25.0 0.43 67.6
F.6-3 1/4.35 7,000 4 23.2 0.17 62.7
실시예 7.
겔-투과 크로마토그래피 쿼터너리 검출기 (Gel-Permeation Chromatography Quaternary Detector)를 이용한 PLGA 분자량의 결정
Resomer RG 858S 및 Lactel B6006-2P의 샘플을 아세톤에 대략 2.5 mg/mL의 농도로 용해시키고, 0.22 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과하며, 주사용 HPLC 오토-샘플러 바이알 내로 수집하였다. GPC-4D를 사용하여 샘플을 분석하였다. GPC-4D 시스템은 광학 케이블을 통해 Dynapro Nanostar DLS에 결합된 Dawn Heleos II(MALLS)에 연결된 Agilent 1260 Infinity II HPLC, Optilab T-rEX(RI 검출기) 및 Astra 7 소프트웨어에 의해 작동되는 Viscostar III 점도계로 구성되었다. 50.0 ㎕의 중합체 용액을 주입하여 GPC 분석을 수행하였다. 선형 구배 컬럼 (linear gradient column)(Tosoh Bioscience LLC, TSKgel GMHHR-L, 7.8 mm x 30 cm)을 사용하여 0.6 ml/분의 아세톤 흐름에서 60분 진행 시간으로 분리하였다. 상기 중합체 샘플의 분자량을 표 5에 나타내었다.
Mn (수 평균 분자량), Mw (중량 평균 분자량), Mz (Z 평균 분자량), Mavg (평균 분자량), 및 다분산성 (polydispersity)
부형제 (E) 중합체 로트 번호
(Lot Number)		 Mn (kDa) Mw (kDa) Mz (kDa) Mavg (kDa) 다분산성 (Mw/Mn)
E.7-1 Resomer RG 858S D161000568 120.15 141.07 171.75 121.95 1.17
E.7-2 Lactel B6006-2P A17-028 66.01 78.19 94.40 65.41 1.19
실시예 8.
날트렉손 마이크로입자의 제조: 85:15 분자량 및 추출 시간의 효과
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 및 623 mg의 벤질 알코올에 용해된 500 mg of PLGA 85:15 (Resomer RG 858S (IV 1.3 - 1.7 dL/g, Lot Number D161000568, Evonik Cyro, Parsippany, NJ) 또는 Lactel B6006-2P (IV 0.76 - 0.85 dL/g, Lot Number A17-068, Durect, Cupertino, CA)) 및 267 mg의 날트렉손 유리 염기 (SpecGx, LLC)로 구성되었다. 상기 연속상을 DCM과 추가로 혼합하고, 1.8% (w/v) DCM을 포함하는 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 유화시켰다. 다음으로, 상기 혼합물을 추출상 (380 mL의, 수중 0.5% (w/v) 디클로로메탄)으로 이전시키고, 4℃에서 2, 4 또는 7시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하고, 4℃에서 진공 하에 약 16시간 동안 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁하고, 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 22℃에서 8시간 동안 세척하여, PVA 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 후에, 세척된 마이크로입자를 125 ㎛ 체에 통과시키며, 25 ㎛ 체 상에서 수집하고, 48시간 동안 진공 건조하였다.
상기 결과 약물 로딩 및 잔여 벤질 알코올 함량, 및 캡슐화 효율을 표 6에서 확인할 수 있다. 2개 유형의 PLGA와 이의 각각의 약물 로딩 사이에는 추출시간이 미치는 효과가 작은 것으로 나타났다. 잔여 벤질 알코올은 Resomer 배치 (batches)와 비교하여 Lactel 배치에 대해 약간 더 높은 것으로 보였다. 추출 시간은 방출 속도에 영향을 미치지 않는 것으로 보이지만, 두 중합체의 방출 프로파일은 차이는 명백하였다. 상기 Resomer 배치는 상기 Lactel 배치와 비교하여 지연기 (lag phase)가 더 짧은 것으로 보이고, 결과적으로 Lactel 배치와 비교하여 시험관 내에서 60일 동안 더 정상-상태 방출 (steady-state release) 된다.
PLGA 및 추출 시간이 약물 로딩, 잔여 벤질 알코올 (BA), 및 캡슐화 효율 (EE)에 미치는 효과
제제 (F) PLGA 추출 시간
(hr)		 약물 로딩
(% w/w)		 잔여 BA
(% w/w)		 EE (%)
F.8-1 Resomer RG 858S 2 28.0 0.88 80.5
F.8-2 4 27.7 0.88 79.6
F.8-3 7 28.6 0.89 82.2
F.8-4 Lactel B6006-2 2 27.5 1.16 79.0
F.8-5 4 28.1 1.06 80.7
F.8-6 7 28.5 1.12 81.9
실시예 9.
날트렉손 마이크로입자의 제조: 에탄올 무세척 대비 25% 에탄올 세척의 효과
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 및 623 mg의 벤질 알코올에 용해된 500 mg of PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 267 mg의 날트렉손 유리 염기 (SpecGx, LLC)로 구성되었다. 상기 연속상을 DCM과 추가로 혼합하고, 1.8% (w/v) DCM을 포함하는 10 mL의 연속상을 상기 유기상에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 유화시켰다. 다음으로, 혼합물을 추출상 (380 mL의, 수중 0.5% (w/v) DCM)으로 이전시키고, 4℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하고, 4℃에서 진공 하에 약 16시간 동안 건조하였다. 그 후에, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액으로 22℃에서 8시간 동안 세척하여, PVA 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하거나, 125 ㎛ 체에 통과시키고 48시간 동안 진공 건조하였다. 그 다음으로, 상기 세척된 마이크로입자를 125 ㎛ 체에 통과시키고, 25 ㎛ 체 상에서 수집하여, 48시간 동안 진공 건조하였다.
상기 결과 약물 로딩 및 잔여 벤질 알코올 함량, 및 캡슐화 효율을 표 7에서 확인할 수 있다. 상기 에탄올 세척으로 인해 잔여 벤질 알코올 함량이 낮고 약물 로드가 높은 마이크로입자가 생성되었다 - 이는 벤질 알코올 추출로 인한 것으로 보인다. 방출의 초기 10일은 세척된 입자와 비세척된 입자에서 유사하지만, 10일 후 속도는 비세척된 입자은 세척된 입자 대비 속도가 더 빠르다.
PLGA 및 추출 시간이 약물 로딩, 잔여 벤질 알코올 (BA), 및 캡슐화 효율 (EE)에 미치는 효과
제제 (F) 공정 약물 로딩 (% w/w) 잔여 BA (% w/w) EE (%)
F.9-1 에탄올 세척 없음 27.9 1.71 80.2
F.9-2 25% 에탄올 세척 28.3 0.86 81.3
실시예 10.
날트렉손 마이크로입자의 제조: 에탄올 세척 농도의 효과
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 및 467 mg의 벤질 알코올에 용해된 500 mg of PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 305 mg의 날트렉손 유리 염기 (SpecGx, LLC)로 구성되었다. 상기 연속상을 DCM과 추가로 혼합하고, 1.8% (w/v) DCM을 갖는 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 유화시켰다. 다음으로, 상기 혼합물을 추출상 (380 mL의, 수중 0.33% (w/v) DCM)으로 이전시키고, 4℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하고, 4℃에서 진공 하에 약 16시간 동안 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 200 mL의 6.25, 12.5, 25 또는 50% (v/v) 에탄올 용액에서 22℃에서 8시간 동안 세척하여, PVA 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 후에, 세척된 마이크로입자를 125 ㎛ 체에 통과시키고, 25 ㎛ 체 상에서 수집하여, 48시간 동안 진공 건조하였다.
상기 결과 약물 로딩 및 잔여 벤질 알코올 함량, 및 캡슐화 효율을 표 8에서 확인할 수 있다. 6.25, 12.5, 및 25% (v/v)에 대한 약물 로딩은 어떠한 유의한 차이 또는 경향을 나타내지 않았다. 이 조건에서 잔여 벤질 알코올 함량은 에탄올 세척 농도의 증가에 따라 감소하였다. 50% (v/v)에서 유의한 양의 날트렉손이 세척 동안 소실되고, 날트렉손 방출은 6.25, 12.5, 및 25% 조건 대비 훨씬 더 빠르다.
에탄올 세척 농도 약물 로딩, 잔여 벤질 알코올 (BA), 및 캡슐화 효율 (EE)에 미치는 효과
제제 (F) 에탄올 세척 농도 (% v/v) 약물 로딩 (% w/w) 잔여 BA (% w/w) EE (%)
F.10-1 6.25 29.5 0.77 77.8
F.10-2 12.5 29.2 0.67 77.0
F.10-3 25 29.4 0.41 77.5
F.10-4 50 23.9 0.00 63.1
실시예 11.
날트렉손 마이크로입자의 제조: 에탄올 세척 온도의 효과
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 및 467 mg의 벤질 알코올 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)에 용해된 500 mg of PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 294 mg의 날트렉손 유리 염기 (SpecGx, LLC)로 구성되었다. 상기 연속상을 디클로로메탄과 추가로 혼합하고, 1.8% (w/v) 디클로로메탄을 갖는 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 유화시켰다. 다음으로, 상기 혼합물을 추출상 (380 mL의, 수중 1% (w/v) PVA)으로 이전시키고, 4℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하고, 4℃에서 진공 하에 약 16시간 동안 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 4℃ 또는 22℃에서 8시간 동안 세척하여, 유화제 (PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 다음으로, 세척된 마이크로입자를 125 ㎛ 체에 통과시키고, 25 ㎛ 체 상에서 수집하여, 48시간 동안 진공 건조하였다. 상기 결과 약물 로딩 및 잔여 벤질 알코올 함량, 및 캡슐화 효율을 표 9에서 확인할 수 있다.
22℃에서 에탄올 세척을 하면, 잔여 벤질 알코올 함량이 낮아지고, 및 약물 로드가 높은 마이크로입자가 생성되었다 - 이는 벤질 알코올 추출로 인한 것으로 보인다. 22℃에서 세척된 마이크로입자로부터 날트렉손이 방출되어 10일까지 방출 속도가 빨라졌다. 4℃에서 마이크로입자로부터 날트렉손의 방출은 초기 10일 후에 더 빠른 방출 속도를 나타내었고 시험관 내에서 대략 35일 지속된 반면, 22℃에서 세척된 입자는 대략 50일 동안 날트렉손 방출을 제공하였다.
에탄올 세척 농도 약물 로딩, 잔여 벤질 알코올 (BA), 및 캡슐화 효율 (EE)에 미치는 효과.
제제 (F) 에탄올 세척 온도
(℃)		 약물 로딩 (% w/w) 잔여 BA (% w/w) EE (%)
F.11-1 4 32.1 1.61 86.6
F.11-2 22 32.9 0.76 88.9
실시예 12.
제제의 생체 내 (In vivo) 반응
Sprague-Dawley 래트를 이용한 약물동력학 연구에서, ~20% 내지 ~40%의 날트렉손 (유리 염기) 로딩을 갖는 7개의 제제를 평가하였다. 7개의 제제 중, F.12-1, F.12-2, F.12-4, 및 F.12-6은 각각, F.3-5, F.4-1, F.8-6, 및 F.5-4와 동일한 방식으로 제조하였고, F.12-3, F.12-5, 및 F.12-7은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
F.12-3
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) 및 467 mg의 벤질 알코올 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ에 용해된 500 mg of PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 294 mg의 날트렉손 유리 염기 (Tecoland Corporation, Irvine, CA)로 구성되었다. 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상의 상부에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 균질화시켰다. 다음으로, 상기 혼합물을 380 mL의, 수중 1% (w/v) PVA인 추출상으로 이전시키고, 4℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하였다. 체에 보유된 생성물을 22℃에서 15분 동안 탈수시키고 약 16시간 동안 진공 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 22℃에서 8시간 동안 세척하여, 유화제 (PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 다음으로, 세척된 마이크로입자를 25 ㎛ 체 상에서 수집하고, 48시간 동안 진공 건조하였다.
F.12-5
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) 및 623 mg의 벤질 알코올 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)에 용해된 500 mg of PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 409 mg의 날트렉손 유리 염기 (Tecoland Corporation, Irvine, CA)로 구성되었다. 상기 연속상을 디클로로메탄과 추가로 혼합하고, 1.8% (w/v) 디클로로메탄을 갖는 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상의 상부에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 균질화시켰다. 다음으로, 상기 혼합물을 380 mL의, 수중 0.5% (w/v) DCM인 추출상으로 이전시키고, 4℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하였다. 체에 보유된 생성물을 22℃에서 15분 동안 탈수시키고 약 16시간 동안 진공 건조하였다. 그 후에, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 22℃에서 8시간 동안 세척하여, 유화제 (PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 다음으로, 상기 세척된 마이크로입자를 25 ㎛ 체 상에서 수집하고, 48시간 동안 진공 건조하였다.
F.12-7
연속상은 40 g의 폴리(비닐 알코올)(PVA)(Mowiol 40-88, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)을 칭량하고 4 L의 탈이온수와 혼합하여 제조되었다. 유기상은 20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2.0 g의 디클로로메탄 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) 및 623 mg의 벤질 알코올 (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)에 용해된 500 mg of PLGA 85:15 (Resomer RG 858S) 및 267 mg의 날트렉손 유리 염기 (Tecoland Corporation, Irvine, CA)로 구성되었다. 상기 연속상을 디클로로메탄과 추가로 혼합하고, 1.8% (w/v) 디클로로메탄을 갖는 10 mL의 상기 연속상을 상기 유기상의 상부에 첨가하고, S25N-10G 제너레이터 (IKA Works, Inc. Wilmington, NC)가 구비된 IKA T25 균질화기로 7,000 RPM에서 60초 동안 균질화시켰다. 다음으로, 상기 혼합물을 380 mL의, 수중 0.5% (w/v) DCM인 추출상으로 이전시키고, 4℃에서 7시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 25 ㎛ 체로 마이크로입자를 수집하였다. 체에 보유된 생성물을 22℃에서 15분 동안 탈수시키고 약 16시간 동안 진공 건조하였다. 그 다음으로, 상기 마이크로입자를 현탁시키고, 200 mL의 25% (v/v) 에탄올 용액에서 22℃에서 8시간 동안 세척하여, 유화제(PVA) 및 임의의 잔여 용매를 마이크로입자로부터 제거하였다. 그 다음으로, 상기 세척된 마이크로입자를 25 ㎛ 체 상에서 수집하고, 48시간 동안 진공 건조하였다.
약물 로딩, 용매 시스템, 및 용매 농도가 날트록센 방출에 미치는 영향을 평가하였다. 가장 낮은 약물 로딩 샘플 (F.12-2)은, 제제의 정상 상태 방출 (steady state release) 대비 가장 큰 버스트 방출 (burst release)로 보이는 결과를 나타내었다. 약물 로드가 대략 28%에서 38%까지 증가함에 따라, 약 2일 내지 20일까지 더 높은 농도가 관찰되었으나, 제제에서, 대략 1.5 내지 4 ng/mL인, 20일 후와 유사한 정상 상태 혈장 농도가 대략 60일까지 관찰되었다. 0.5 ng/mL의 날트렉손 농도는 약 100일 동안 유지되었다.
생체 내 특성화 제제 요약
제제 (F) DCM 또는 EA 중 PLGA 농도
(% w/w)		 BA 중 Naltrexone 농도 (% w/w) 유기상 용매 시스템 용량 수준 (mg/kg) 약물 로딩 (% w/w) EE (%)
F.12-1 20.0 38.6 DCM/BA 76 28.1 80.7
F.12-2 20.0 32.1 DCM/BA 76 21.7 58.6
F.12-3 20.0 38.6 DCM/BA 50 34.2 92.4
F.12-4 15.0 24.0 EA/BA 50 28.5 77.0
F.12-5 20.0 39.6 DCM/BA 50 36.1 80.2
F.12-6 20.0 44.0 DCM/BA 50 37.8 84.0
F.12-7 20.0 30.0 DCM/BA 50 27.8 79.9
약물 로딩 (% w/w)은 마이크로입자 중량에 기초한다.
시험 절차 (TEST PROCEDURES)
시험 제제로부터의 날트렉손의 시험관 내 방출 (In vitro　Release of Naltrexone from Test Formulations)
0.05% Tween 20 (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 및 0.0625% (w/v) 소듐 아스코르베이트 (Sigma Aldrich, St. Louis, MO)를 갖는 pH 7.4 포스페이트 완충 식염수인 20 mL의 매질 및 대략 5 mg의 시험 대상을 마개가 달린 50 mL Erlenmeyer 플라스크에 넣고, 100 RPM에서 37℃ 수조에 넣었다. 샘플을 다양한 시점에서 채취하고, 새로운 방출 매질로 대체하였다. 완충액 중 날트렉손 함량을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 측정하였다.
날트렉손의 정량화를 위한 역상 HPLC (Reversed Phase HPLC for the Quantitation of Naltrexone)
HPLC의 조건은 하기와 같다: 이동상: 65:35 메탄올 : 포타슘 포스페이트 완충액, pH 6.6; 유속: 1.0 ml/분; 오토샘플러 온도: 실온; 컬럼 온도: 30℃; 검출: 210 nm(UV); 총 진행 시간: 7분; 주입 부피: 10 μL; 컬럼: Zorbax SB-C18 150X4.6 mm, 5 ㎛; 날트렉손의 대략적인 체류 시간: 4.8분.
생체 내 약물동력학 연구 (In vivo　Pharmacokinetic Studies)
모든 래트 전임상 연구는 Sprague-Dawley 래트에서 수행하였다. 0.9% 소듐 클로라이드, 0.02% Tween 20, 및 0.5% 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (sodium carboxymethylcellulose)로 이루어진, 1 mL의 수성-기반 비히클 내에서 50 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 날트렉손을 투여하여, 시험 제제당 3마리 내지 5마리의 래트의 목뒷덜미에서 또는 견갑골 영역에서 피하 주사하였다.
연구 과정에서, 명백한 독성 및 주사부위의 발적 상태(redness), 부기, 출혈, 분비물, 및 멍을 포함하여 임의의 기존의 시험 부위의 이상 여부를 관찰하였다. 추가로, 체중은 투여 시 및 연구 종료 시에 측정하고 기록하였다.
선택된 시점에서, 래트를 마취시키고, 꼬리 또는 하악하정맥 (submandibular vein)을 통해 채혈하였다 (대략 250 μL). 혈액을 표지된 포타슘 에틸렌디아민테트라아세트산 (potassium ethylenediaminetetraacetic acid) 튜브에서 수집하였다. 상기 혈액을 4℃, 4,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장 분획을 표지된 1 mL 플라스틱 튜브로 이전시키고, 분석 전에 -80℃에 보관하였다.

Claims (21)

  1. 날트렉손(naltrexone) 및 생분해성 중합체를 포함하는 마이크로입자 (microparticle)를 포함하는 주사 가능한 마이크로입자 제제로서, 여기서, 날트렉손의 서방성 (sustained release)은 4주 내지 최대 100일인, 마이크로입자 제제.
  2. 제1항에 있어서, 날트렉손의 서방성은 약 8주 내지 약 12주인, 마이크로입자 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 날트렉손은 유리 염기 (free base), 염, 용매화물, 공결정 (cocrystal) 또는 이들의 조합 형태인, 마이크로입자 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 날트렉손은 상기 마이크로입자의 약 20-40%(w/w)인, 마이크로입자 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 폴리락타이드 (polylactide), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (poly(lactide-co-glycolide)), 또는 이들의 조합을 포함하는, 마이크로입자 제제.
  6. 제5항에 있어서, 생분해성 중합체의 락타이드(lactide):글리콜라이드(glycolide) 비는 50:50 내지 100:0인, 마이크로입자 제제.
  7. 제5항에 있어서, 생분해성 중합체의 락타이드:글리콜라이드 비는 65:35 내지 90:10인, 마이크로입자 제제.
  8. 제5항에 있어서, 생분해성 중합체의 락타이드:글리콜라이드 비는 75:25 내지 85:15인, 마이크로입자 제제.
  9. 제5항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 50,000 내지 150,000 달톤의 수 평균 분자량 (number average molecular weight)을 갖는, 마이크로입자 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자가 수성-기반 (aqueous based) 비히클, 오일-기반 (oil-based) 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는, 생체적합성 비히클 내에서 투여된, 마이크로입자 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 수성-기반 비히클은 소듐 클로라이드 (sodium chloride) 와 같은 등장화제, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (sodium carboxymethylcellulose)와 같은 점도 증강제, 폴리소르베이트 (polysorbate)와 같은 습윤제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 마이크로입자 제제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 오일-기반 비히클은 땅콩유, 참기름, 면실유, 또는 이들의 조합을 포함하는, 마이크로입자 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자는 25 내지 125 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는, 마이크로입자 제제.
  14. 유효량의 제1항에 따른 주사 가능한 마이크로입자 제제를 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 남용 또는 과용, 알코올 의존도, 또는 통증과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제1항에 따른 주사 가능한 마이크로입자 제제의 제조방법으로서, 상기 방법은,
    (a) 폴리비닐 알코올 및 제1 용매를 포함하는 제1 상(phase), 및 생분해성 중합체, 날트렉손 및 제2 용매를 포함하는 제2 상을 혼합하여, 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 물 또는 수용액으로 상기 혼합물에 대해 추출 과정을 수행하여, 마이크로입자를 수득하는 단계를 포함하는, 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제1 용매는 물, 디클로로메탄 벤질 알코올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 제2 용매는 디클로로메탄, 벤질 알코올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 수용액은 폴리비닐 알코올, 디클로로메탄, 벤질 알코올, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는, 제조방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 또는 이들의 조합을 포함하고, 여기서, 생분해성 중합체의 락타이드:글리콜라이드 비는 50:50 내지 100:0인, 제조방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 방법은 (b) 추출 과정을 수행한 후 (c) 에탄올성 수용액으로 마이크로입자에 대해 추가의 추출 과정을 수행하는 단계를 추가로 포함하는, 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 방법은 마이크로입자를 건조하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 상기 건조는 (b) 추출 과정을 수행한 후, (c) 추가의 추출 과정을 수행한 후, 또는 (b) 및 (c) 과정 각각 이후에 수행되는, 제조방법.
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