CN101612437B - 纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植给药系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了戒毒药物纳曲酮的微球-水凝胶骨架原位埋植给药系统，属于药物制剂领域。药物纳曲酮包埋在生物可降解材料聚乳酸/乙醇酸共聚物的微球中，微球分散在甲基纤维素的反向温敏水溶胶中，该水溶胶注射入皮下时在体温下凝固成水凝胶骨架，形成微球-水凝胶骨架的复合系统，控制纳曲酮的释放。本发明综合了载药控释微粒和温敏凝胶骨架原位埋植系统的优点，可以实现注射埋植，埋植后可实现长达60天的恒速释放，并可通过调整水凝胶中纳曲酮微球的含量调整释药速率，对于提高纳曲酮的临床应用效果，解决戒毒过程中的复吸问题具有重要意义。

Description

纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植给药系统

技术领域

本发明属于药物制剂领域，确切的说是一种微球-水凝胶骨架原位埋植给药系统。

背景技术

体内植入型药物释放系统为一类植入体内或皮下的控制释药制剂，适用于长期给药体系。早期的埋植给药系统主要由不可生物降解的材料构建，代表材料如硅橡胶等，采用手术或者特殊的注射装置将载体注入埋植部位，药物释放完成后，再将载体取出。这类埋植给药统由于材料的稳定性较好，药物的释放速率相对稳定，已经在临床获得了应用。但由于其材料的生物相容性差，埋植部位的异物感严重，植入和取出埋植剂程序复杂等问题，没有得到广泛应用。

采用环境响应水凝胶构建的原位成型埋植系统，通过系统在埋植前后的相态变化，可实现注射埋植、骨架可降解、载药量高等特点，成为体内植入式药物传输技术中最具有潜力的技术之一。目前研究和应用最广泛的反向温敏型水凝胶，其特点是：将药物分散在生物可降解的温敏材料的溶胶中，通过皮下注射方式植入体内，材料由环境温度过渡到人体温度时发生溶胶-凝胶相变；溶胶凝固后作为药库释放药物，并被逐渐降解。

虽然采用环境响应凝胶解决了手术埋植和生物相容性差的问题，但几乎所有的研究都指出这类制剂存在的释药动力学上的缺限：在注射植入初期高速释放(“突释”)和释药速率随骨架结构变化而大幅度的波动。为控制药物在凝胶骨架中的扩散，近几年来，一些研究者将微粒给药系统和凝胶骨架的给药系统结合，抑制药物的“突释”，控制药物释放。例如，国外有报道将载药脂质体分散在壳聚糖-甘油磷酸温敏凝胶中延长药物的释药时间，将微球分散在壳聚糖、Pluronic(R)PF-127和羧甲基纤维素等温敏凝胶中，抑制药物的“突释”。美国专利US20060188583-A1报道了将载药聚合物微粒分散在温敏凝胶中，制备用于治疗疼痛的定位注射剂等。

纳曲酮为一种阿片受体拮抗剂，能阻断海洛因等阿片类药物对受体的激动作用，不产生欣快感，是目前唯一公认有效的防复吸辅助治疗药物。在使用纳曲酮防复吸治疗过程中，一般都需要3～6个月的连续给药方案，已上市的盐酸纳曲酮片剂需坚持半年以上每日服用才能达到治疗目的，患者不易长期按时服药，一旦接触毒品，又重新成瘾。植入剂在一次给药之后，能在一段相当长的时间内维持药效，使患者被迫接受治疗。目前，国际上一些医药公司和研发机构已经开展了大量的纳曲酮埋植剂的研究工作。美国Valera医药公司

植入剂为代表的不可降解型的纳曲酮植入剂，释放纳曲酮的时间达到六个月以上。但由于植入剂的植入和取出过程需要使用手术，因此患者的依从性较低。美国Alkermes公司研制的

以PLGA为微球载体材料，开发出每月肌肉注射一次的生物可降解型微球注射埋植剂，已结束III期临床试验，但持续时间较短、易发生移位等问题仍是困扰该类制剂的主要因素。

本发明就是针对纳曲酮在临床应用中存在的上述问题，利用载药微粒和温敏水凝胶骨架开发一种纳曲酮的原位埋植给药系统，实现纳曲酮的长期恒速释放。发明人在中国发明专利CN 1698902A中公开了一种反向温敏型注射式埋植骨架，本发明是基于上述发明中的反向温敏型注射式埋植骨架实现的。

发明内容

本发明的目的是提供一种纳曲酮的原位埋植给药系统，实现纳曲酮的长期恒速释放。

本发明是通过如下技术方案实现的：系统由载有药物纳曲酮的微球和和反向温敏凝胶构成。药物纳曲酮包埋在生物可降解材料的微球中，微球分散在甲基纤维素的反向温敏水溶胶中，水溶胶在体温下凝固成水凝胶骨架，形成微球-水凝胶骨架的复合系统。

所述的生物可降解材料的微球为由聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)物制备的、粒径在10～100μm的微球。微球材料PLGA中乳酸和乙醇酸的物质的量之比为50∶50～75∶25，分子量为20k～80k。微球中药物纳曲酮和载体材料乳酸/乙醇酸共聚物的质量比为1∶1～1∶6。

所述甲基纤维素的反向温敏水溶胶为专利CN 1698902A实施例3中公开的水凝胶，由甲基纤维素(粘度400mPa·S)、聚乙二醇(分子量11000)、柠檬酸盐和海藻酸盐(低粘度)的水溶胶在体温下凝固形成，四者的质量比(其中柠檬酸盐和海藻酸盐分别以钠盐计)甲基纤维素∶聚乙二醇∶柠檬酸根∶海藻酸根＝1.5～2∶8～12∶1∶3.5。甲基纤维素的含量为每mL水溶胶中含有10～30mg甲基纤维素。用柠檬酸盐将溶胶pH调节为7.4，

在微球-水凝胶骨架的复合系统中，微球在凝胶骨架中的含量为：每1ml水溶胶中含有10～50mg的微球。微球采用机械搅拌分散的方式分散在水溶胶中。

本发明的优点和有益效果是：本发明的纳曲酮的原位埋植给药系统，综合了载药控释微粒和温敏凝胶骨架原位埋植系统的优点，具有以下优点和有益效果：

1)可以实现注射埋植，埋植后纳曲酮微粒均匀分散在水凝胶骨架中，纳曲酮的释放速率更稳定：本发明有效减小药物在埋植初期和埋植后期骨架降解后的高速释放，可在体外实现纳曲酮60天的恒速释放，

2)制剂的稳定性和安全性明显提高：凝胶中加入一定含量的微粒可以改善凝胶骨架的机械性能，减小凝胶由于受到外部挤压等机械作用而发生崩解等现象的发生几率，，使得制剂的稳定和安全性明显提高。

3)可以通过调整水凝胶中纳曲酮微球的含量，调整纳曲酮的释药速率。

本发明开发的纳曲酮的原位埋植给药系统上述释药特点，对于提高纳曲酮的临床应用效果，解决戒毒过程中的复吸问题具有重要意义。

附图说明

图1为纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统在体温下的粘度变化。

图2为纳曲酮微球-水凝胶骨架系统的扫描电镜照片(放大倍数100倍)。

图3为纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统的体外释药曲线及其与单纯微球和凝胶系统的对比。

图4为不同处方的纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统的体外释药曲线。

图5为微球的含量不同时纳曲酮微球-水凝胶骨架系统的体外释药曲线。

具体实施方式

本发明的具体实施方式如下：

首先，制备载有纳曲酮的PLGA微球。微球材料PLGA中乳酸和乙醇酸的物质的量之比为50∶50～75∶25，分子量为20k～80k。微球中药物纳曲酮和载体材料乳酸/乙醇酸共聚物的质量比为1∶1～1∶6。制备方法可采用O/W乳化溶剂蒸发法，溶剂可采用二氯甲烷，乳化助剂可采用PVA。可通过调整PLGA和PVA的浓度，可制备得到粒径在10～100μm的微球。微球可冻干保存。

接着制备甲基纤维素溶胶，其制备方法可参照中国发明专利CN 1698902A。该溶胶由甲基纤维素(粘度400mPa·S)、聚乙二醇(分子量11000)、柠檬酸盐和海藻酸盐(低粘度)构成，四者的质量比(其中柠檬酸盐和海藻酸盐以为钠盐计)甲基纤维素∶聚乙二醇∶柠檬酸根∶海藻酸根＝1.5～2∶8～12∶1∶3.5，甲基纤维素的含量为每mL水溶胶中含有10～30mg甲基纤维素。用柠檬酸盐将溶胶的pH调节为7.4。

然后，将载有纳曲酮的PLGA微球分散到甲基纤维素溶胶中。分散方法采用低速搅拌分散法，在1ml水溶胶中加入10～50mg的微球，搅拌至微球均匀分散且静置30min不出现沉淀。含有PLGA微球的溶胶注射在皮下时，即凝固为微球-凝胶骨架埋植释药系统。

本发明的具有实施方式可用下面的具体实施例进一步说明，但本发明保护的范围并不仅限于实施例。

实施例1

本实施例为纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统的凝固特征。

微球：PLGA中乳酸和乙醇酸的物质的量之比为75∶25，分子量为80k。微球中药物纳曲酮和载体材料乳酸/乙醇酸共聚物的质量比为1∶2。微球平均粒径为52±2μm，包封率为95％。

凝胶骨架：甲基纤维素∶聚乙二醇∶柠檬酸根∶海藻酸根＝2∶8∶1∶3.5，甲基纤维素的含量为每mL水溶胶中含有20mg甲基纤维素。

凝胶骨架中微球的含量为：30mg/mL

纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统在体温下的粘度变化曲线如图1所示，曲线分为慢速与快速增加两段，两段切线的交点对应的时间可看作凝固迟滞时间，由图可见，该系统的凝固迟滞时间少于5min。在小鼠背部皮下注射的实验表明，该系统在小鼠皮下的凝固迟滞时间少于10min。凝固后的微球--水凝胶骨架系统的扫描电镜照片如图2。

实施例2

本实施例为纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统中微球含量对凝固特征的影响。微球和凝胶骨架同实施例3。凝胶骨架中微球的含量分别为：10mg/mL、30mg/mL和50mg/mL微球含量不同时纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统在体温下凝固时间列于表1。虽然随着微球含量增加，凝固时间增加，但是当微球含量达到50mg/mL时，凝固时间仍在10min内。

表1不同时纳曲酮微球-水凝胶骨架系统体温下的凝固时间

微球含量/mg·mL-1	10	30	50
				凝固时间/min	5	7	8

实施例3

本实施例为纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统的体外释药特征。

微球：PLGA中乳酸和乙醇酸的物质的量之比为75∶25，分子量为80k。微球中药物纳曲酮和载体材料乳酸/乙醇酸共聚物的质量比为1∶1。微球平均粒径为43±1μm，包封率为87％。

凝胶骨架：甲基纤维素∶聚乙二醇∶柠檬酸根∶海藻酸根＝2∶8∶1∶3.5，甲基纤维素的含量为每mL水溶胶中含有20mg甲基纤维素。

凝胶骨架中微球的含量为：30mg/mL。

释放条件：37℃水浴振荡仪，振荡速率100r/min；溶出介质为PBS缓冲液(pH＝7.4 0.15M)。

纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统在的体外释药曲线如图3所示，其中参照组为仅使用本实施例中的微球或骨架(载药量不变)为给药载体时的释放曲线，微球-水凝胶骨架原位埋植系统可实现纳曲酮60天的恒速，无“突释”，累计释药曲线的线性相关系数达0.99。

实施例4

本实施例为不同处方的纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统的体外释药特征的。

处方A

微球：PLGA中乳酸和乙醇酸的物质的量之比为75∶25，分子量为20k。微球中药物纳曲酮和载体材料乳酸/乙醇酸共聚物的质量比为1∶6。微球粒径为14±1μm，包封率为92％。

凝胶骨架处方和凝胶骨架中微球的含量同实施例3。

处方B

微球的处方同实施例3。

凝胶骨架：甲基纤维素∶聚乙二醇∶柠檬酸根∶海藻酸根＝1.5∶10∶1∶3.5，甲基纤维素的含量为每mL水溶胶中含有30mg甲基纤维素。

凝胶骨架中微球的含量为：30mg/mL

释放条件同实施例3.纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统的体外释药曲线如图4所示，两种处方可实现纳曲酮接近60天的恒速释放，基本没有“突释”，累计释药曲线的线性相关系数达0.98；处方A的释药速率略高于处方B。

实施例5

本实施例为凝胶骨架中微球的含量不同时纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植系统的体外释药特征。微球、凝胶骨架处方和释放条件同实施例3。凝胶骨架中微球的含量分别为20mg/mL、30mg/mL和50mg/mL，体外释药曲线如图5所示，可实现纳曲酮60天的恒速，累计释药曲线的线性相关系数达0.98。

Claims (1)

1.纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植给药系统，其特征在于：所述纳曲酮包埋在生物可降解材料的微球中，微球分散在含有甲基纤维素的反向温敏水溶胶中，水溶胶注射入皮下组织后，在体温下原位凝固成水凝胶骨架，形成纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植给药系统，其中：

1)所述生物可降解材料的微球为由聚乳酸或乙醇酸共聚物制备的、粒径在10～100μm的微球；

2)所述的聚乳酸或乙醇酸共聚物中乳酸和乙醇酸的物质的量之比为50∶50～75∶25，分子量为20k～80k；

3)药物纳曲酮和载体材料乳酸或乙醇酸共聚物的质量比为1∶1～1∶6；

4)所述含有甲基纤维素的反向温敏水溶胶由甲基纤维素、聚乙二醇、柠檬酸盐和海藻酸盐溶解在水中形成，四者的质量比甲基纤维素∶聚乙二醇∶柠檬酸根∶海藻酸根＝1.5～2∶8～12∶1∶3.5；甲基纤维素的含量为每ml水溶胶中含有10～30mg甲基纤维素，以柠檬酸盐调pH为7.4；

5)微球在凝胶骨架中的含量为：每1ml水溶胶中含有10～50mg的微球。

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