CN1559384A - 一种注射式温敏型植入制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了属于药用材料制备技术范围的一种温度－pH敏感型注射式植入制剂。该植入制剂多聚糖、多羟基磷酸盐组成的一定pH的溶液并含有以聚羟基酸酯为骨架的药物微囊，经灭菌、冻干后制得的pH为6.8～7.4的温度－pH敏感型注射式植入制剂。该植入剂在常温下为均匀液体，具有流动性，并具有一定粘度。当温度升高至或者高于37℃，该液体在1～40min内形成凝胶，并可作为药物骨架持续释放药物长达2～3月。由于本植入剂全部采用生物可降解材料，植入剂可在具有在体内降解的能力，对人体无害，降解时间可以控制，同时可以避免目前包埋技术所必需的开刀手术植入以及用药完毕后的手术取出。

Description

一种注射式温敏型植入制剂

技术领域

本发明属于药用材料制备技术范围，特别涉及可以通过注射等方式植入体内、并在体内形成凝胶进行原位释药的一种注射式温敏型植入制剂。

背景技术

目前，给药技术领域正朝着更加有效、患者使用简便、毒副作用小的新剂型发展。特别对于一些需要长期用药的疾病，长期的口服或者注射给药因用药方法的不妥，使患者生理和心理都承受着巨大的痛苦和威胁。埋植给药系统是一类适合于长期用药的体系。近年来的发展，出现了品种繁多的赋形剂，并具有良好的释药性能。但是，一般的赋型剂本身不具有生物相容性和生物降解性。因而，会具有某些毒性和刺激性，同时在植入和取出赋型剂过程中，无可避免要使用手术。这是这类体系存在的最大的缺点。

可降解型植入剂是目前研究的热点，大多数研究采用合成高分子材料制备成微囊作为植入剂植入体内。也有采用合成型温敏型生物可降解材料如PLA-PEO-PLA共聚物等，这类共聚物在较高的温度下(45℃)为溶液状态，注射后在体温(37℃)下凝固，形成原位凝胶。但是这类制剂因其注射温度高和高聚物浓度高而可能影响其临床应用前景。某些多聚糖和多羟基磷酸盐的溶液本身具有良好的温度敏感性，可以在植入和取出注射后形成凝胶，并作为药物贮库释放药物。但是由于多聚糖和多羟基磷酸盐在形成凝胶过程的脱水作用，凝胶中会形成较多孔洞，对于水溶性较好、分子量较小的药物(如氟尿嘧啶)的控制释放的能力下降。

发明内容

本发明的目的是提供一种注射式温敏型植入制剂，其特征在于：该植入剂由温敏性凝胶和微囊结合组成，使小分子药物有效的保留在这些微囊结构中，从而有效控制了药物分子的释放。其制备分为下面两个步骤：

(1)以聚羟基酸酯为骨架的药物微囊的制备

将聚羟基酸酯完全溶解到有机溶液中，浓度为2～20wt％，将药物粉末过200目筛，分散于其中，浓度为1～15wt％。在40～60℃，0.2～4MPa压力下，喷雾干燥制得微囊，或者采用溶剂-非溶剂法制备微囊，室温下将非溶剂逐滴加入到聚羟基酸酯的有机溶液中，溶剂与非溶剂的重量比为1∶1～1∶6，最后将微囊于60℃下干燥至恒重后，过80目筛并收集粉末。

(2)温敏型水溶胶的制备

将除杂得到的多聚糖粉溶解于0.1M～1M盐酸或者醋酸的水溶液，制成0.5wt％～4wt％的溶液，充分搅拌，在冰浴条件下加入多羟基磷酸盐干粉或者50w％的水溶液，使其浓度为0.5～15wt％，搅拌30min，形成清亮溶液。再加入以聚羟基酸酯为骨架的药物微囊，该微囊与聚羟基酸酯的质量百分比浓度在0.5％～30％，搅拌分散均匀，调节pH至6.8～7.4，将得到的混悬溶液经过灭菌、冻干后得到制剂。

所述多聚糖为生物可降解材料包括明胶、黄原胶、壳聚糖或木聚糖。

所述多羟基磷酸盐包括甘油磷酸盐、戊糖磷酸盐、葡萄糖磷酸盐或果糖磷酸盐。

所述药物粉末包括抗肿瘤类药物氟尿嘧啶、避孕雷药物左旋炔诺酮或雌二醇、戒毒药物可乐宁或洛非西丁。

所述有机溶液为可以完全溶解聚羟基酸酯的溶剂，包括二氯甲烷或氯仿。

所述非溶剂为不溶解药物和聚羟基酸酯的溶剂，包括丙酮、环己烷或正己烷。

本发明的有益效果：本制剂为温度敏感型制剂。在常温或者低温状态下为溶液状态，并可制成冻干粉针剂。可以通过注射方式直接植入于病患部位或者皮下，在体内形成原位凝胶。本发明制备工艺简单，溶液在体温状态下凝固快，无须通过手术植入和取出。与单纯的多聚糖和多羟基磷酸盐体系相比，特别对小分子药物具有很好的控制释放的能力；所选用的材料均为生物相容性和生物降解性好的材料，对人体无害，降解时间可以控制，因而避免植入和取出制剂的手术过程，使用方便，具有良好的临床应用潜力(如肿瘤等)。

附图说明

图1为注射式温敏型植入制剂在体温状态下透光率变化曲线。

图2为注射式温敏型植入制剂在接近体温温度下的透光率变化曲线。

图3为水溶性药物和氟尿嘧啶两种植入剂的对比释放曲线。

具体实施方式

本发明为一种注射式温敏型植入制剂。该植入制剂由温敏性凝胶和微囊结合组成，使小分子药物有效的保留在这些微囊结构中，从而有效控制了药物分子的释放。其制备分为下面两个步骤：

(1)以聚羟基酸酯为骨架的药物微囊的制备

将聚羟基酸酯完全溶解到有机溶液中，浓度为2～20wt％，将药物粉末过200目筛，分散于其中，浓度为1～15wt％。在40～60℃，0.2～4MPa压力下，喷雾干燥制得微囊，或者采用溶剂-非溶剂法制备微囊，室温下将非溶剂逐滴加入到聚羟基酸酯的有机溶液中，溶剂与非溶剂的重量比为1∶1～1∶6，最后将微囊于60℃下干燥至恒重后，过80目筛并收集粉末。

(2)温敏型水溶胶的制备

将除杂得到的多聚糖粉溶解于0.1M～1M盐酸或者醋酸的水溶液，制成0.5wt％～4wt％的溶液，充分搅拌，在冰浴条件下加入多羟基磷酸盐干粉或者50wt％的水溶液，使其浓度为0.5～15wt％，，搅拌30min，形成清亮溶液。再加入以聚羟基酸酯为骨架的药物微囊，该微囊与聚羟基酸酯的质量百分比浓度在0.5％～30％，搅拌分散均匀，调节pH至6.8～7.4，将得到的混悬溶液经过灭菌、冻干后得到制剂。

上述多聚糖为生物可降解材料包括明胶、黄原胶、壳聚糖或木聚糖。

上述多羟基磷酸盐包括甘油磷酸盐、戊糖磷酸盐、葡萄糖磷酸盐或果糖磷酸盐。

上述药物粉末为小分子药物，包括抗肿瘤类药物氟尿嘧啶、避孕雷药物左旋炔诺酮或雌二醇、戒毒药物可乐宁或洛非西丁。

上述有机溶液为可以完全溶解聚羟基酸酯的溶剂，包括二氯甲烷或氯仿。

上述非溶剂为不溶解药物和聚羟基酸酯的溶剂，包括丙酮、环己烷或正己烷。

下面两个应用实施例仅供说明本发明的效果时参考

实施例1

取多聚糖(最佳浓度分别取1％、2％和3％，w/w)和多羟基磷酸盐(10％，w/w)配成溶液20ml，调节其溶液的pH至7.4，分装，每样品做3组平行实验。测定体外凝固特性，在正常体温下透光率随时间变化，描绘透光率变化曲线，如图1所示，可测定凝固时间。溶液在正常体温下，一般在10～40分钟内形成凝胶，将温度稍提高一些，如将多聚糖浓度为2％(w/w)，多羟基磷酸盐(10％，w/w)的溶液分别在40℃，45℃下做凝固实验，如图2所示，则凝固更快，充分体现了体系的温度敏感性。

实施例2

取载药量25mg/5ml植入剂进行体外对比释放实验：

配方1：

    氟尿嘧啶                                100mg

    多聚糖+多羟基磷酸盐溶液                 20ml

精密称量，搅拌溶解，调节pH至7.4，分装，做4组平行实验。

配方2：

    氟尿嘧啶                                100mg

    聚羟基酸酯                              100mg

    多聚糖+多羟基磷酸盐溶液                 20ml

配方3：

    氟尿嘧啶                                100mg

    聚羟基酸酯                              200mg

      多聚糖+多羟基磷酸盐溶液           20ml

精密称量配方2、3，以溶剂非溶剂法制备聚羟基酸酯微囊，溶剂采用氯仿，非溶剂采用正己烷。收集微囊，恒温50℃干燥至恒重。将药物微囊分散至多聚糖+多羟基磷酸盐溶液中。调节pH至7.4，分装，各处方分别做4组平行实验。

体外释放：氟尿嘧啶在该生物降解型植入剂的体外药物释放对比研究结果如图3所示。配方2、3可有效延长药物释放时间长达2～3月(释放条件：水浴振荡仪，溶出介质：PBS缓冲溶液(pH＝7.4，0.2M)；温度：37℃：转速：80rPm)。图3中(○)表示氟尿嘧啶从简单的多聚糖+多羟基磷酸盐体系中的释放曲线(82小时释放完全)， (●)分别表示氟尿嘧啶从多聚糖+多羟基磷酸盐+聚羟基酸酯-氟尿嘧啶微囊(1∶1)、多聚糖+多羟基磷酸盐+聚羟基酸酯-氟尿嘧啶微囊(2∶1)体系中的释放曲线。

上述基于温度敏感型材料制备的植入制剂为常温下为水溶液状态、可以通过注射等方式植入体内、并在体内形成凝胶进行原位释药的植入新剂型及制备方法以多聚糖诸如明胶、黄原胶、壳聚糖、木聚糖等生物可降解材料，与多羟基磷酸盐冰浴共溶后，加入聚羟基酸酯为骨架的药物微囊后制备的。其特点在于在常温(室温)下为液体，注射后于人体生理环境下(37℃左右)可在一定时间段内形成凝胶，并作为各类药物(从小分子量到大分子量)贮库，缓慢释放药物。同时所选用的材料均为生物相容性和生物降解性好的材料，对人体无害，降解时间可以控制，因而避免植入和取出制剂的手术过程。使用方便。

Claims (6)

1.一种注射式温敏型植入制剂，其特征在于：该植入剂由温敏性凝胶和微囊结合组成，使小分子药物有效的保留在这些微囊结构中，从而有效控制了药物分子的释放，其制备分为下面两个步骤：

(1)以聚羟基酸酯为骨架的药物微囊的制备

将药物粉末过200目筛，将聚羟基酸酯完全溶解到有机溶液中，浓度为2～20wt％，在40～60℃，0.2～4MPa压力下，喷雾干燥制得微囊，或者采用溶剂—非溶剂法制备微囊，室温下将非溶剂逐滴加入到聚羟基酸酯的有机溶液中，溶剂与非溶剂的重量比为1∶1～1∶6，最后将微囊于60℃下干燥至恒重后，过80目筛并收集粉末。

(2)温敏型水溶胶的制备

将除杂得到的多聚糖粉溶解于0.1M～1M盐酸或者醋酸的水溶液，制成0.5wt％～4wt％的溶液，充分搅拌，在冰浴条件下加入多羟基磷酸盐干粉或者50wt％的水溶液，使其浓度为0.5～15wt％，，搅拌30min，再加入以聚羟基酸酯为骨架的药物微囊，该微囊与聚羟基酸酯的质量百分比浓度在0.5％～30％，搅拌分散均匀，调节pH至6.8～7.4，将得到的混悬溶胶经过灭菌、冻干后得到制剂。

2.根据权利要求1所述注射式温敏型植入制剂，其特征在于：所述多聚糖为生物可降解材料包括明胶、黄原胶、壳聚糖或木聚糖，或加入生物降解合成高分子或者蛋白质以增加控释能力。

3.根据权利要求1所述注射式温敏型植入制剂，其特征在于：所述多羟基磷酸盐包括甘油磷酸盐、戊糖磷酸盐、葡萄糖磷酸盐或果糖磷酸盐。

4.根据权利要求1所述注射式温敏型植入制剂，其特征在于：所述药物包括抗肿瘤药物氟尿嘧啶、避孕药物左旋炔诺酮或雌二醇、戒毒药物可乐宁或洛非西丁。

5.根据权利要求1所述注射式温敏型植入制剂，其特征在于：所述溶剂非溶剂法中的有机溶液为可以完全溶解聚羟基酸酯的溶剂包括二氯甲烷或氯仿。

6.根据权利要求1所述注射式温敏型植入制剂，其特征在于：所述非溶剂为不溶解药物和聚羟基酸酯的溶剂包括丙酮、环己烷或正己烷。