CN101049288A - 一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法。本发明公开的新方法采用O/W型－乳化－固化法，第一步：将含有纳曲酮和高分子材料乙交酯－丙交酯共聚物的分散相加入到第一部分连续相(占连续相总体积的1～80％)中，以形成O/W型乳剂；第二步：在成乳后一定时间加入第二部分连续相(占连续相总体积的20～99％)，以除去有机溶剂并使高分子材料固化形成微球。采用本发明公开的新方法制备微球时，与一步O/W型溶剂乳化挥发法相比(即将分散相加入到全部连续相中形成O/W型乳剂，挥发有机溶剂固化形成微球)，可以显著提高纳曲酮微球的包封率。
Description
技术领域
本发明涉及一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，属于制剂学领域。
背景技术
纳曲酮(Naltrexone，NTX)为氧基吗啡的环丙基衍生物，为阿片类受体拮抗剂，1963年由美国杜邦公司合成并研究开发。1984年作为防止阿片类毒品脱毒后复吸的辅助用药在美国上市，是目前美国FDA唯一批准和推荐用于阿片类戒毒后防止复吸的预防药物，其药效是纳洛酮的17倍，目前还可用于酒精成瘾的治疗。
纳曲酮的口服生物利用度约为20％。目前有片剂和注射剂两种剂型，常用的治疗方案是口服50mg/天，每日一次，纳曲酮的治疗需维持至少半年以上，但由于各方面的原因，服药的依从性差，治疗的脱失率高，所以研制用药次数较少的体内长效制剂如纳曲酮微球具有重大意义。
有关纳曲酮微球的制备方法报道不多，国外Dinarvand等[Preparation ofBiodegradable Microspheres and Matrix Devices Containing Naltrexone.Dinarvand R，Moghadam SH，Mohammadyari-Fard L，et al.AAPS PharmSciTech 2003；4(3)Article34]将PLA及纳曲酮溶于10mL二氯甲烷中，滴加至200mL含0.5％PVA的连续相中，室温条件下固化5h，得纳曲酮微球，包封率为70％左右；国内侯惠民等[一种纳曲酮长效注射微球组合物及制备方法和应用。侯惠民，何广安，栾瀚森等。ZL02145144.3]申请了纳曲酮长效注射微球的专利，该专利保护的微球含纳曲酮碱基1～40％、PLGA59.9～98.5％、PVA0.01～0.5％，系将纳曲酮碱基、PLGA溶解于有机溶剂获得分散相，将分散相在搅拌状态下滴加到PVA水溶液连续相中，使纳曲酮碱基、PLGA和PVA凝聚成微球，根据何广安等[纳曲酮微球的研制及体内外评价。何广安，栾瀚森，侯惠民等。中国医药工业杂志。2005，36(6)：342-345]报道的结果，按35％投料所制得纳曲酮微球的载药量为25.9％，即使微球收率达到100％，其包封率也不超过75％。总而言之；国内外文献报道的纳曲酮微球制备均采用一步O/W单乳法，且包封率均未达到药典规定的80％以上。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，通过改进现有纳曲酮微球的制备方法，从而提高纳曲酮微球的包封率。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明采用O/W型乳化-固化法，与普通的O/W单乳法最大的不同是分成了两步，即第一步：将生物可降解药用高分子材料的溶液加入到一定体积的第一部分连续相中，形成O/W型乳剂；第二步：成乳后一定时间再加入第二部分连续相，以除去有机溶剂并使高分子材料固化得到微球。
纳曲酮本身具有两亲性，即在脂性溶剂和水性溶剂中均有一定的溶解度，采用一步O/W型乳化法制备时，连续相体积大，增加了纳曲酮向连续相中的扩散，降低包封率。因此，发明人设想通过减小成乳时连续相的体积，从而减少纳曲酮向连续相中的扩散；连续相体积减小亦能减少随二氯甲烷向连续相溶解扩散而引起的药物扩散；调节连续相pH，使乳化时纳曲酮处于脂水分配系数最大的pH条件下，亦可降低纳曲酮向连续相中的扩散；确定补加剩余连续相的时间，以最大程度地降低补加剩余连续相后纳曲酮的扩散。上述技术措施将能够显著提高纳曲酮微球的包封率。
一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，采用O/W型乳化-固化法制备微球，包括如下步骤：
(1)将纳曲酮和分子量为5000-100000道尔敦的聚丙交酯-乙交酯(PLGA)加入到分散相溶剂中溶解获得分散相溶液，溶液总固体浓度为10-30％，将分散相溶液滴加到一定体积的第一部分连续相中，乳化时转速为300-1000rpm，形成O/W型乳剂，分散相溶液与第一部分连续相溶液的体积比为1∶1-1∶50；
(2)形成O/W型乳剂后0-120分钟，再加入到第二部分连续相进行固化，固化转速为100-1000rpm，固化时间为3-24小时，除去有机溶剂，得到微球。
其中，分散相溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙醇、或乙酸乙酯中一种或几种；
连续相为水或含表面活性剂的水溶液，表面活性剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；
第一部分连续相体积为连续相总体积的1-80％，第二部分连续相体积为连续相总体积的99-20％。
所述聚丙交酯-乙交酯的分子量为10000-50000道尔敦。
所述分散相溶剂优选二氯甲烷。
所述含表面活性剂的水溶液中的表面活性剂为聚乙烯醇，pH为4.0-12.0(优选pH为9.0。)，质量百分比浓度为0.1-10％。
所述步骤(1)中分散相溶液与第一部分连续相溶液的体积比为1∶2-1∶20；优选方案中将采用1∶6.25。
所述第一部分连续相体积为连续相总体积的5-50％，第二部分连续相体积为连续相总体积的95-50％。
所述步骤(2)形成O/W型乳剂后10-60分钟，再加入第二部分连续相。
所述步骤(2)中第二部分连续相的加入方式为一次或分多次加入，但一次加入即可实现提高包封率的目的。成乳后第一次补加剩余连续相(第二部分连续相)的体积为总连续相体积的1～90％。
本发明的优点是：采用本发明公开的新方法制备微球时，与一步O/W型溶剂乳化挥发法相比(即将分散相加入到全部连续相中形成O/W型乳剂，挥发有机溶剂固化形成微球)，可以显著提高纳曲酮微球的包封率。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明，不以任何方式限制本发明，凡依照本发明公开内容所进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
附图说明
图1为实施例1制得微球的电镜照片。
图2为实施例1制得微球的体外释放曲线。
图3为实施例1制得微球的体内释放曲线。
具体实施方式
实施例1
精密称取一定量聚丙交酯-乙交酯(poly(d，l-lactic-co-glycolic acid)，PLGA，聚合比例75∶25，分子量15000)和一定量纳曲酮游离碱，使理论载药量分别为10％、30％和50％(见表1)，加入1.6ml二氯甲烷，常温下涡旋溶解获得分散相，使溶液总固体浓度为25％。在50ml烧杯中加入10ml含0.2％聚乙烯醇的连续相(pH 9.0)中，置于磁力搅拌仪上，设定转速600rpm，将分散相滴加至连续相中，形成O/W型乳剂，30min后转移至含90ml连续相的烧杯中，以300rpm的转速搅拌5h，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥即得。所得微球外观光滑圆整，测得包封率结果见表1。
表1载药量对包封率的影响
| 聚丙交酯-乙交酯(mg) | 纳曲酮游离碱(mg) | 包封率(％) |
| 360 | 40 | 88.82 |
| 280 | 120 | 87.38 |
| 200 | 200 | 72.57 |
实施例2
精密称取280mg聚丙交酯-乙交酯(聚合比例75∶25，分子量15000)和120mg纳曲酮游离碱，理论载药量为30％，加入1.6ml二氯甲烷，常温下涡旋溶解获得分散相，使溶液总固体浓度为25％。在50ml烧杯中加入不同体积(见表2)含0.2％聚乙烯醇的连续相(pH 9.0)中，置于磁力搅拌仪上，设定转速600rpm，将分散相滴加至连续相中，形成O/W型乳剂，30min后转移至装有剩余连续相(使连续相总体积为100mL)的烧杯中，以300rpm的转速搅拌5h，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥即得。所得微球外观光滑圆整，测得包封率结果见表2。
表2第一连续相体积对包封率的影响
| 聚丙交酯-乙交酯(mg) | 纳曲酮游离碱(mg) | 第一连续相体积(mL) | 包封率(％) |
| 280 | 120 | 5 | 73.47 |
| 280 | 120 | 10 | 87.38 |
| 280 | 120 | 20 | 71.92 |
实施例3
精密称取280mg聚丙交酯-乙交酯(聚合比例75∶25，分子量15000)和120mg纳曲酮游离碱，理论载药量为30％，加入1.6ml二氯甲烷，常温下涡旋溶解获得分散相，使溶液总固体浓度为25％。在50ml烧杯中加入10ml含0.2％聚乙烯醇的不同pH连续相(见表3)中，置于磁力搅拌仪上，设定转速600rpm，将分散相滴加至连续相中，形成O/W型乳剂，30min后转移至含90ml连续相的烧杯中，以300rpm的转速搅拌5h，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥即得。所得微球外观光滑圆整，测得包封率结果见表3。
表3连续相pH对包封率的影响
| 聚丙交酯-乙交酯(mg) | 纳曲酮游离碱(mg) | 连续相pH | 包封率(％) |
| 280 | 120 | 4 | 74.14 |
| 280 | 120 | 9 | 87.38 |
| 280 | 120 | 12 | 79.21 |
实施例4
精密称取280mg聚丙交酯-乙交酯(聚合比例75∶25，分子量15000)和120mg纳曲酮游离碱，理论载药量为30％，加入1.6ml二氯甲烷，常温下涡旋溶解获得分散相，使溶液总固体浓度为25％。在50ml烧杯中加入10ml含0.2％聚乙烯醇的连续相(pH9.0)中，置于磁力搅拌仪上，设定不同转速(见表4)，将分散相滴加至连续相中，形成O/W型乳剂，30min后转移至含90ml连续相的烧杯中，以300rpm的转速搅拌5h，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥即得。所得微球外观光滑圆整，测得包封率结果见表4。
表4乳化转速对包封率的影响
| 聚丙交酯-乙交酯(mg) | 纳曲酮游离碱(mg) | 转速(rpm) | 包封率(％) |
| 280 | 120 | 600 | 87.38 |
| 280 | 120 | 800 | 84.52 |
| 280 | 120 | 1000 | 82.52 |
实施例5
精密称取280mg聚丙交酯-乙交酯(聚合比例75∶25，分子量15000)和120mg纳曲酮游离碱，理论载药量为30％，加入1.6ml二氯甲烷，常温下涡旋溶解获得分散相，使溶液总固体浓度为25％。在50ml烧杯中加入10ml含0.2％聚乙烯醇的连续相(pH9.0)中，置于磁力搅拌仪上，设定转速600rpm，将分散相滴加至连续相中，形成O/W型乳剂，在不同时间(见表5)转移至含90ml连续相的烧杯中，以300rpm的转速搅拌5h，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥即得。所得微球外观光滑圆整，测得包封率结果见表5。
表5成乳后第二连续相加入时间对包封率的影响
| 聚丙交酯-乙交酯(mg) | 纳曲酮游离碱(mg) | 初乳后保持时间(min) | 包封率(％) |
| 280 | 120 | 0 | 44.27 |
| 280 | 120 | 15 | 72.97 |
| 280 | 120 | 30 | 87.38 |
| 280 | 120 | 60 | 63.96 |
实施例6
精密称取280mg聚丙交酯-乙交酯(聚合比例75∶25，分子量15000)和120mg纳曲酮游离碱，理论载药量为30％，加入1.6ml二氯甲烷，常温下涡旋溶解获得分散相，使溶液总固体浓度为25％。在50ml烧杯中加入10ml含0.2％聚乙烯醇的连续相(pH9.0)中，置于磁力搅拌仪上，设定转速600rpm，将分散相滴加至连续相中，形成O/W型乳剂，30min后转移至含不同体积(见表6)连续相的烧杯中，以300rpm的转速搅拌5h，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥即得。所得微球外观光滑圆整，测得包封率结果见表6。
表6第二连续相体积对包封率的影响
| 聚丙交酯-乙交酯(mg) | 纳曲酮游离碱(mg) | 第二连续相体积(mL) | 包封率(％) |
| 280 | 120 | 10 | 61.64 |
| 280 | 120 | 30 | 66.05 |
| 280 | 120 | 90 | 87.38 |
实施例7
精密称取360mg聚丙交酯-乙交酯(聚合比例75∶25，分子量10000)和40mg纳曲酮游离碱，理论载药量为10％，加入3.0ml二氯甲烷和1.0ml乙醇，常温下涡旋溶解获得分散相，使溶液总固体浓度为10％。在50ml烧杯中加入8ml含0.1％羟丙基甲基纤维素的连续相(pH4.0)中，置于磁力搅拌仪上，设定转速300rpm，将分散相滴加至连续相中，形成O/W型乳剂，120min后转移至800ml连续相的烧杯中，以100rpm的转速搅拌3h，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥即得。所得微球外观光滑圆整，测得包封率为72.34％。
实施例8
精密称取225mg聚丙交酯-乙交酯(聚合比例75∶25，分子量50000)和225mg纳曲酮游离碱，理论载药量为50％，加入1.5ml三氯甲烷，常温下涡旋溶解获得分散相，使溶液总固体浓度为30％。在50ml烧杯中加入30ml含10％聚乙二醇的连续相(pH9.0)中，置于磁力搅拌仪上，设定转速300rpm，将分散相滴加至连续相中，形成O/W型乳剂，30min后转移至30ml连续相的烧杯中，以200rpm的转速搅拌24h，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥即得。所得微球外观光滑圆整，测得包封率56.79％。
实施例9
取实施例1所制得的微球电镜照相，并进行体外释放试验和体内释放试验。
电镜照相时，取微球少许，用导电胶粘贴到样品铜座上，在超高分辨场发射扫描电镜下观察微球的外观形态及表面特征，并照相，结果见说明书附图1。
体外释放试验时，精密称取纳曲酮微球20mg置于50mL三角瓶中，加入预先加热至37℃的20mL释放介质(pH7.4磷酸盐缓冲液，0.05M，含0.02％吐温80)，加塞后轻摇混匀，置于预先温度调节为37℃的恒温振荡器中，即刻以125rpm的频率振动(水平振幅约4cm)。在释放第1、2、4、7、10、14、21、28以及30d，取出三角瓶，吸取三角瓶中均匀的释放混悬液1mL，3000g离心10min，取上清液，HPLC法测定上清液中纳曲酮浓度，绘制体外释放曲线，结果说明书附图2。
体内释放试验时，采用不同性别SPF级的SD大鼠(180～200g)。精密称取一定量微球，加入适量的注射用溶媒(含5％的D-甘露醇、1％的羧甲基纤维素钠及0.1％的吐温80)，配制成每毫升含100mg微球的药液，混悬后，用1mL注射器(12号针头)于大鼠的后腿外侧皮下注射0.4mL的微球混悬液，分别于不同时间点取出动物体内的残留微球，HPLC法测定残留微球中的纳曲酮量，根据给药量计算残留百分数，并绘制体内释放曲线，结果说明书附图3。
Claims (8)
1.一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，其特征在于采用O/W型乳化-固化法制备微球，包括如下步骤：
(1)将纳曲酮和分子量为5000-100000道尔敦的聚丙交酯-乙交酯(PLGA)加入到分散相溶剂中溶解获得分散相溶液，溶液总固体浓度为10-30％，将分散相溶液滴加到一定体积的第一部分连续相中，乳化转速为300-1000rpm，形成O/W型乳剂，分散相溶液与第一部分连续相溶液的体积比为1∶1-1∶50；
(2)形成O/W型乳剂后0-120分钟，再加入到第二部分连续相进行固化，固化转速为100-1000rpm，固化时间为3-24小时，除去有机溶剂，得到微球。
其中，分散相溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙醇、或乙酸乙酯中一种或几种；
连续相为水或含表面活性剂的水溶液，表面活性剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；
第一部分连续相体积为连续相总体积的1-80％，第二部分连续相体积为连续相总体积的99-20％。
2.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，其特征在于：所述聚丙交酯-乙交酯的分子量为10000～50000道尔敦。
3.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，其特征在于：所述分散相溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，其特征在于：所述含表面活性剂的水溶液中的表面活性剂为聚乙烯醇，表面活性剂水溶液的pH为4.0-12.0，质量百分比浓度为0.1-10％。
5.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，其特征在于：所述步骤(1)中分散相溶液与第一部分连续相溶液的体积比为1∶2-1∶20；优选1∶6.25。
6.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，其特征在于：所述第一部分连续相体积为连续相总体积的5-50％，第二部分连续相体积为连续相总体积的95-50％。
7.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，其特征在于：所述步骤(2)形成O/W型乳剂后10-60分钟，再加入第二部分连续相。
8.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备新方法，其特征在于：所述步骤(2)中第二部分连续相的加入方式为一次或分多次加入。
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